据有关资料统计，每年全球死于心血管疾病的人数高达1400万，它是发达国家造成死亡的最主要的疾病。吸烟、高血压、肥胖、糖尿病、遗传及高胆固醇是导致人类心血管疾病的主要危险因素，但临床研究发现:有一些患者虽然没有以上危险因素，但仍发生了严重的心血管疾病。研究结果显示，高血清同型半胱氨酸是另一种独立于前述因素之外的危险因素。大量的事实表明，血清轻微到中度同型半胱氨酸浓度≥12μmol/L，但≤100μmol/L是动脉粥样硬化所致心血管疾病最广泛、最强的独立致病因素 [1] 。血清同型半胱氨酸水平即使轻微升高，也将会使心血管疾病的发病率增加2～3倍。尽管经历了十余年的研究，但是目前人们对同型半胱氨酸的细胞毒性在分子水平作用机制认识仍非常有限。同型半胱氨酸所致动脉粥样硬化等心血管疾病中的病理作用有几个假说:(1)诱导内质网应激(endoplas-mic reticulum stress，ER stress);(2)诱导细胞信号途径改变;(3)诱导炎性因子的激活;(4)诱导活性氧自由基的产生。本文就同型半胱氨酸所致心血管疾病中的分子生物学机理研究的最新进展作一个综述。

    1 诱导活性氧自由基和内质网应激

    众所周知，血管内皮细胞功能紊乱、生长抑制和凋亡是动脉粥样硬化发展关键的一步。血管内皮细胞由于不表达胱硫醚β合成酶(代谢同型半胱氨酸的关键酶)基因，使之对同型半胱氨酸的代谢有限，容易造成腺苷同型半胱氨酸累积。体外实验表明同型半胱氨酸可以诱导人脐血管内皮细胞活性氧自由基增加、DNA合成减少，使细胞生长停滞和凋亡 [1] 。活性氧自由基增加的原因之一是同型半胱氨酸本身可以自氧化，产生超氧阴离子，最终导致过氧化氢在细胞中的累积。另一方面，同型半胱氨酸导致内皮细胞中多种抗氧化酶(如谷胱甘肽氧化还原酶、NKEF-B、PAG和超氧化物歧化酶)的表达抑制 [2] 。有研究表明，在高同型半胱氨酸血症的小鼠中导入谷胱甘肽氧化还原酶基因，可以使血管内皮细胞功能紊乱得以恢复 [3] 。同时，同型半胱氨酸还诱导细胞内质网应激，增加与非折叠蛋白反应(unfolded protein response)有关的基因表达 [4] 。这些基因包括CHOP、GRP78/Bip、GADD45、CREB-2/ATF4、SREBP-1、YY1和Herp等 [4，5] 。其中，CHOP的表达增加了10～18倍，CREB-2/ATF4的表达增加了5～10倍。CHOP又称为细胞生长停滞和DNA损伤诱导蛋白153，属于转录因子C/EBP家族成员，它的表达诱导可见于DNA损伤、紫外线照射和细胞生长停滞 [5] ......