022章.镇静安定药
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参见附件(84kb)。
第22章 镇 静 安 定 药
第1节 概 述
镇静药(sedatives)和安定药(tranquillizers)都属于中枢神经系统抑制药(central nervous system depressants)。按照本来的定义，镇静药是使大脑皮质轻度抑制，从而产生镇静的药物；安定药是使病人解除焦虑、紧张而无镇静作用的药物。实际上这两类药物往往难以区分，因此本书将其都归为镇静安定药加以介绍。
镇静药中过去最常用的是巴比妥类药。这类药抑制中枢神经系统的程度随剂量不同而异：小剂量产生镇静，即为镇静药；中剂量有催眠作用，称为催眠药(hypnotics)；大剂量则产生全身麻醉，成为静脉麻醉药。由于巴比妥类药的副作用较多，容易产生依赖性，加之许多效能好和副作用少的新药问世，这类药已逐渐被其它药物所取代，在临床上已很少作为镇静药应用。
镇静安定药按其效力强弱分为两大类：弱安定药(minor tranquillizers)和强安定药(major tranquillizers)。
弱安定药主要用于消除焦虑症状，现在改称为抗焦虑药(antianxiety drugs)。临床麻醉中最常用的为苯二氮卓类药(benzodiazepines)。
强安定药又称神经松弛药(neuroleptics)，临床上主要用于治疗精神分裂症，以消除病人的幻觉、妄想和狂躁等，因此近年来多主张改称为抗精神病药(antipsychotic drugs)。临床麻醉中最常用的为吩噻嗪类(phenothiazines)和丁酰苯类(butyrophenones)两类药。
镇静安定药在临床麻醉中有下列用途：①作为麻醉前用药；②作为局部麻醉或部位麻醉的辅助用药；③作为全麻诱导和静脉复合麻醉的组成部分。关于这类药物应用的具体方法可参阅第34章和第36章。
第2节 苯二氮卓类及其拮抗药
苯二氮卓类是近年来发展迅速的一类药物。自1955年首次合成氯氮卓(chlordiazepoxide，商品名利眠宁，Librium)后，相继合成了一系列药物。这些药物的化学结构很相似(图22-1)，作用也基本相同，只是有效力大小的差别。
这类药都是1,4-苯二氮卓的衍生物，其构效关系尚未完全阐明，初步看来有以下几点：①A环上R7被Cl或NO2取代，其药理活性增强；②B环上R1为甲基时，其药理活性增强；③C环上R2'被Cl或F取代，其药理活性增强；④B环上1,2融合成咪唑环，可加速其生物转化。
苯二氮卓类药主要作用于脑干网状结构和大脑边缘系统(包括杏仁核、海马等)。脑内有两类神经元可影响情绪反应，并互相制约；去甲肾上腺素能神经元增加焦虑反应，而5-羟色胺能神经元则抑制之。苯二氮卓类药可增加脑内5-羟色胺水平，并增强另一种抑制性递质--γ-氨基丁酸(GABA)的作用。GABA则可抑制去甲肾上腺素能神经元的作用。
1977年丹麦学者Squires和Braestrup以及瑞士学者Moehler和Okada几乎同时发现动物脑内存在苯二氮卓受体(BZ受体)，以后在人体也证明其存在。BZ受体分布于整个中枢神经系统，而且在其它组织(如肾、肝、肺)等中也存在。在中枢神经系统中分布最密的是额叶和枕叶皮质、海马和小脑皮质，其次是纹状体、苍白球、下丘脑等；延髓、脊髓等部位也有少量存在。BZ受体位于神经元突触的膜上，与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分。在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白(GABA-modulin)，它能阻止GABA与其受体结合；而苯二氮卓类与BZ受体结合时就阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体的结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化，由此产生苯二氮卓类的一系列作用。边缘系统的受体与苯二氮卓类的结合可能是产生抗焦虑作用的主要机制；大脑皮质的受体与其抗惊厥作用有关，而脊髓的受体则与其肌松作用有关。研究还表明，苯二氮卓类的作用还与BZ受体被占领的量有关；20% BZ受体被占领产生抗焦虑效应，30%～50%被占领产生镇静效应，>60%被占领产生催眠效应。
这类药物由于毒性小，临床用途多，已逐渐替代巴比妥类药，成为当前临床应用最广的镇静安定药。临床上这类药物主要用于下列情况：①消除焦虑，治疗失眠；②控制抽搐；③治疗酒精和巴比妥类药所致的戒断综合征；④临床麻醉中作为麻醉前用药、辅助用药和复合全麻的组成部分。
一、 地 西 泮
[理化性质] 地西泮(diazepam)又名安定或苯甲二氮卓，合成于1959年，商品名Valium。化学名7-氯-1,3二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮。其化学结构见图22-1。
本品为微白色结晶粉末，基本上不溶于水。临床上所用的制剂为溶于有机溶剂(主要为丙二醇、乙醇、苯甲酸等)的粘稠溶液，其pH为6.4～6.9。此制剂与水和生理盐水相混可生成白色雾状物，在稀释的溶液中不久即消散，一般不影响其药效。但最好不与其它药物相混。
[药理作用]
㈠ 对中枢神经系统的作用
地西泮具有抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用。对小鼠的镇静和肌松作用约为氯氮的4～10倍；对猫的镇静和脑电活动的抑制作用约为氯氮的5倍，抗惊厥作用为后者的10倍。其抗焦虑作用是通过对边缘系统的海马和杏仁核的选择性抑制作用产生的，肌松作用则是通过抑制脑干网状结构内和脊髓内的多突触通路产生的。所产生的遗忘是顺行性遗忘，即对用药后一段时间(30分钟至数小时)内经历的事情失去记忆。
对人体的作用依其剂量大小和用药途径而异。小剂量口服只产生抗焦虑作用，不影响意识；大剂量静脉注射则产生嗜睡，甚至意识消失。与哌替啶等药物合用时，有显著的遗忘作用。地西泮本身无全麻作用，但可增强其它全麻药的效力。静脉注射地西泮0.2mg/kg可使氟烷的MAC从0.73%降至0.48%，但再加大地西泮剂量并不能使MAC进一步下降。
㈡ 对呼吸的作用
临床剂量的地西泮对呼吸没有多大影响。但剂量较大，尤其经静脉注射时，对呼吸有一定的抑制作用，使PaCO2轻度增加，甚至可产生一过性无呼吸。对慢性阻塞性肺疾病病人，此种呼吸抑制作用尤为显著。
㈢ 对心血管系统的作用
静脉注射临床剂量的地西泮(0.2mg/kg)对心血管系统的影响轻微，血压可稍下降，心排血量无明显变化。偶可引起一过性心动过缓和低血压，可能与溶剂中的丙二醇有关。静脉注射地西泮可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流，可能与其局部作用有关。
[体内过程] 口服后吸收完全而迅速，30～60分钟血药浓度达峰值。肌内注射后吸收缓慢，且不完全，其血药浓度峰值不及静脉注射后的20%，仅为口服后的60%。临床效应以静脉注射后最强，口服后次之，肌内注射后最差。因此给药途径尽可能采用口服或静脉注射。如果用肌内注射途径，必须注射到深部肌肉，防止注射过浅到脂肪组织而影响吸收；注射于三角肌部位较其它部位更易吸收。
由于脂溶性高，吸收后迅速透过血-脑脊液屏障而进入中枢神经系统 ......
第22章 镇 静 安 定 药
第1节 概 述
镇静药(sedatives)和安定药(tranquillizers)都属于中枢神经系统抑制药(central nervous system depressants)。按照本来的定义，镇静药是使大脑皮质轻度抑制，从而产生镇静的药物；安定药是使病人解除焦虑、紧张而无镇静作用的药物。实际上这两类药物往往难以区分，因此本书将其都归为镇静安定药加以介绍。
镇静药中过去最常用的是巴比妥类药。这类药抑制中枢神经系统的程度随剂量不同而异：小剂量产生镇静，即为镇静药；中剂量有催眠作用，称为催眠药(hypnotics)；大剂量则产生全身麻醉，成为静脉麻醉药。由于巴比妥类药的副作用较多，容易产生依赖性，加之许多效能好和副作用少的新药问世，这类药已逐渐被其它药物所取代，在临床上已很少作为镇静药应用。
镇静安定药按其效力强弱分为两大类：弱安定药(minor tranquillizers)和强安定药(major tranquillizers)。
弱安定药主要用于消除焦虑症状，现在改称为抗焦虑药(antianxiety drugs)。临床麻醉中最常用的为苯二氮卓类药(benzodiazepines)。
强安定药又称神经松弛药(neuroleptics)，临床上主要用于治疗精神分裂症，以消除病人的幻觉、妄想和狂躁等，因此近年来多主张改称为抗精神病药(antipsychotic drugs)。临床麻醉中最常用的为吩噻嗪类(phenothiazines)和丁酰苯类(butyrophenones)两类药。
镇静安定药在临床麻醉中有下列用途：①作为麻醉前用药；②作为局部麻醉或部位麻醉的辅助用药；③作为全麻诱导和静脉复合麻醉的组成部分。关于这类药物应用的具体方法可参阅第34章和第36章。
第2节 苯二氮卓类及其拮抗药
苯二氮卓类是近年来发展迅速的一类药物。自1955年首次合成氯氮卓(chlordiazepoxide，商品名利眠宁，Librium)后，相继合成了一系列药物。这些药物的化学结构很相似(图22-1)，作用也基本相同，只是有效力大小的差别。
这类药都是1,4-苯二氮卓的衍生物，其构效关系尚未完全阐明，初步看来有以下几点：①A环上R7被Cl或NO2取代，其药理活性增强；②B环上R1为甲基时，其药理活性增强；③C环上R2'被Cl或F取代，其药理活性增强；④B环上1,2融合成咪唑环，可加速其生物转化。
苯二氮卓类药主要作用于脑干网状结构和大脑边缘系统(包括杏仁核、海马等)。脑内有两类神经元可影响情绪反应，并互相制约；去甲肾上腺素能神经元增加焦虑反应，而5-羟色胺能神经元则抑制之。苯二氮卓类药可增加脑内5-羟色胺水平，并增强另一种抑制性递质--γ-氨基丁酸(GABA)的作用。GABA则可抑制去甲肾上腺素能神经元的作用。
1977年丹麦学者Squires和Braestrup以及瑞士学者Moehler和Okada几乎同时发现动物脑内存在苯二氮卓受体(BZ受体)，以后在人体也证明其存在。BZ受体分布于整个中枢神经系统，而且在其它组织(如肾、肝、肺)等中也存在。在中枢神经系统中分布最密的是额叶和枕叶皮质、海马和小脑皮质，其次是纹状体、苍白球、下丘脑等；延髓、脊髓等部位也有少量存在。BZ受体位于神经元突触的膜上，与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分。在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白(GABA-modulin)，它能阻止GABA与其受体结合；而苯二氮卓类与BZ受体结合时就阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体的结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化，由此产生苯二氮卓类的一系列作用。边缘系统的受体与苯二氮卓类的结合可能是产生抗焦虑作用的主要机制；大脑皮质的受体与其抗惊厥作用有关，而脊髓的受体则与其肌松作用有关。研究还表明，苯二氮卓类的作用还与BZ受体被占领的量有关；20% BZ受体被占领产生抗焦虑效应，30%～50%被占领产生镇静效应，>60%被占领产生催眠效应。
这类药物由于毒性小，临床用途多，已逐渐替代巴比妥类药，成为当前临床应用最广的镇静安定药。临床上这类药物主要用于下列情况：①消除焦虑，治疗失眠；②控制抽搐；③治疗酒精和巴比妥类药所致的戒断综合征；④临床麻醉中作为麻醉前用药、辅助用药和复合全麻的组成部分。
一、 地 西 泮
[理化性质] 地西泮(diazepam)又名安定或苯甲二氮卓，合成于1959年，商品名Valium。化学名7-氯-1,3二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮。其化学结构见图22-1。
本品为微白色结晶粉末，基本上不溶于水。临床上所用的制剂为溶于有机溶剂(主要为丙二醇、乙醇、苯甲酸等)的粘稠溶液，其pH为6.4～6.9。此制剂与水和生理盐水相混可生成白色雾状物，在稀释的溶液中不久即消散，一般不影响其药效。但最好不与其它药物相混。
[药理作用]
㈠ 对中枢神经系统的作用
地西泮具有抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用。对小鼠的镇静和肌松作用约为氯氮的4～10倍；对猫的镇静和脑电活动的抑制作用约为氯氮的5倍，抗惊厥作用为后者的10倍。其抗焦虑作用是通过对边缘系统的海马和杏仁核的选择性抑制作用产生的，肌松作用则是通过抑制脑干网状结构内和脊髓内的多突触通路产生的。所产生的遗忘是顺行性遗忘，即对用药后一段时间(30分钟至数小时)内经历的事情失去记忆。
对人体的作用依其剂量大小和用药途径而异。小剂量口服只产生抗焦虑作用，不影响意识；大剂量静脉注射则产生嗜睡，甚至意识消失。与哌替啶等药物合用时，有显著的遗忘作用。地西泮本身无全麻作用，但可增强其它全麻药的效力。静脉注射地西泮0.2mg/kg可使氟烷的MAC从0.73%降至0.48%，但再加大地西泮剂量并不能使MAC进一步下降。
㈡ 对呼吸的作用
临床剂量的地西泮对呼吸没有多大影响。但剂量较大，尤其经静脉注射时，对呼吸有一定的抑制作用，使PaCO2轻度增加，甚至可产生一过性无呼吸。对慢性阻塞性肺疾病病人，此种呼吸抑制作用尤为显著。
㈢ 对心血管系统的作用
静脉注射临床剂量的地西泮(0.2mg/kg)对心血管系统的影响轻微，血压可稍下降，心排血量无明显变化。偶可引起一过性心动过缓和低血压，可能与溶剂中的丙二醇有关。静脉注射地西泮可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流，可能与其局部作用有关。
[体内过程] 口服后吸收完全而迅速，30～60分钟血药浓度达峰值。肌内注射后吸收缓慢，且不完全，其血药浓度峰值不及静脉注射后的20%，仅为口服后的60%。临床效应以静脉注射后最强，口服后次之，肌内注射后最差。因此给药途径尽可能采用口服或静脉注射。如果用肌内注射途径，必须注射到深部肌肉，防止注射过浅到脂肪组织而影响吸收；注射于三角肌部位较其它部位更易吸收。
由于脂溶性高，吸收后迅速透过血-脑脊液屏障而进入中枢神经系统 ......
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