024章.非甾体类抗炎镇痛药
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参见附件(142kb)。
第24章 非甾体类抗炎镇痛药
非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。
第1节 概 述
炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林(1899)、保泰松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。
长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase，PGs)的作用，并于1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成-环氧化酶(cyclooxygenase，COX)而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成实现其抗炎作用。PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。
一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药
花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激)时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶(COX)和脂氧酶(lipoxygenase LOX)两条途径氧化成不同的代谢产物。
(一) 脂肪酸环氧(化)酶途径
环氧化酶(COX)存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA经COX催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2、PGH2不稳定，在不同细胞分别代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶作用转变为PGD2，或经9-酮异构酶作用转变为PGE2，后者经9-酮还原酶作用转变为PGF2α。PGH2还可经前列腺素合成酶作用转变为PGI2即前列环素(prostacyclin)，PGI2迅速自发水解为6-keto-PGF1α。PGH2在血小板中经血栓素合成酶作用生成为血栓素A2(TXA2)。
NSAIDs通过抑制COX影响AA代谢，减少了PGs合成，这是其抗炎、镇痛解热作用的主要机制。由于其同时抑制了正常生理需要的PGs，导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质，PGs在炎症过程中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。因此，抑制PGs生成及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。PGs的正常分泌对于维持细胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。若PGs分泌减少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞表面磷脂颗粒减少及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。在肾脏，如肾单位PG减少可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。由于上述副效应的存在，而影响到 NSAIDs的临床应用。由此可见，欲达到治疗目的的 NSAIDs药理作用，不应是抑制PG的产生而应是阻断PG的致炎作用。多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用，并已获一定效果。1990年Needleman实验研究人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下，合成一种不同于以往的新的COX，即把原来的COX命名为COX-1，新的COX命名为COX-2。
1、COX-1和COX-2的结构与功能 Vane .J.R关于炎症与PGs关系理论的提出，有力地推动了 NSAIDs的发展进程，也促进了对COX的深入研究。1976年首次分离出具有催化活性的COX，现已清楚COX-1是一种结构同型酶，膜结合分子量为71KD的糖蛋白，并经X-射线衍射测出其三维结构。COX结构由三个彼此独立的折叠单位构成，N端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。COX在细胞膜内分布为单向性，其空间结构呈一长通道，一端插入细胞膜，另一端为活性部位。由于COX活性位点是一狭长的疏水通道，某些NSAIDs如(苯氟布洛芬)可能是通过将AA从通道上端排出而抑制COX活性的。
COX-1广泛分布于PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高2～4倍。
COX-2是通过酶诱导方式表达的，故在静息细胞中很少甚至不出现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达8～10倍之多，促使炎症部位PGE2、PGI2、PGE1的合成增加，增强了炎症反应和组织损伤。
研究发现，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位与AA或NSAIDs结合， COX-2的活性部位较COX-1广，因此可接受更多的物质作为底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只对20碳四烯酸呈特异性，两种酶对AA代谢有类似的Km(酶结合常数)和Vmax(酶的最大反应速度)值。
2、NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性 COX-1和COX-2有相似的生物化学特点，但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差异，NSAIDs对COX-1和COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制，而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线性关系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡，其原因是对COX-2抑制作用较弱，而对COX-1抑制作用较强。故而探寻COX-2选择性抑制剂已成为近年来NSAIDs研究的热点和前沿。
NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用的大小，可用反映它们活性的IC50比值(IC50COX-2/IC50COX-1)表示，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。IC50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低，两者比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应较少。表24-1列举了部分NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1比值 ......
第24章 非甾体类抗炎镇痛药
非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。
第1节 概 述
炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林(1899)、保泰松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。
长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase，PGs)的作用，并于1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成-环氧化酶(cyclooxygenase，COX)而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成实现其抗炎作用。PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。
一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药
花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激)时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶(COX)和脂氧酶(lipoxygenase LOX)两条途径氧化成不同的代谢产物。
(一) 脂肪酸环氧(化)酶途径
环氧化酶(COX)存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA经COX催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2、PGH2不稳定，在不同细胞分别代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶作用转变为PGD2，或经9-酮异构酶作用转变为PGE2，后者经9-酮还原酶作用转变为PGF2α。PGH2还可经前列腺素合成酶作用转变为PGI2即前列环素(prostacyclin)，PGI2迅速自发水解为6-keto-PGF1α。PGH2在血小板中经血栓素合成酶作用生成为血栓素A2(TXA2)。
NSAIDs通过抑制COX影响AA代谢，减少了PGs合成，这是其抗炎、镇痛解热作用的主要机制。由于其同时抑制了正常生理需要的PGs，导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质，PGs在炎症过程中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。因此，抑制PGs生成及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。PGs的正常分泌对于维持细胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。若PGs分泌减少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞表面磷脂颗粒减少及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。在肾脏，如肾单位PG减少可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。由于上述副效应的存在，而影响到 NSAIDs的临床应用。由此可见，欲达到治疗目的的 NSAIDs药理作用，不应是抑制PG的产生而应是阻断PG的致炎作用。多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用，并已获一定效果。1990年Needleman实验研究人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下，合成一种不同于以往的新的COX，即把原来的COX命名为COX-1，新的COX命名为COX-2。
1、COX-1和COX-2的结构与功能 Vane .J.R关于炎症与PGs关系理论的提出，有力地推动了 NSAIDs的发展进程，也促进了对COX的深入研究。1976年首次分离出具有催化活性的COX，现已清楚COX-1是一种结构同型酶，膜结合分子量为71KD的糖蛋白，并经X-射线衍射测出其三维结构。COX结构由三个彼此独立的折叠单位构成，N端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。COX在细胞膜内分布为单向性，其空间结构呈一长通道，一端插入细胞膜，另一端为活性部位。由于COX活性位点是一狭长的疏水通道，某些NSAIDs如(苯氟布洛芬)可能是通过将AA从通道上端排出而抑制COX活性的。
COX-1广泛分布于PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高2～4倍。
COX-2是通过酶诱导方式表达的，故在静息细胞中很少甚至不出现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达8～10倍之多，促使炎症部位PGE2、PGI2、PGE1的合成增加，增强了炎症反应和组织损伤。
研究发现，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位与AA或NSAIDs结合， COX-2的活性部位较COX-1广，因此可接受更多的物质作为底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只对20碳四烯酸呈特异性，两种酶对AA代谢有类似的Km(酶结合常数)和Vmax(酶的最大反应速度)值。
2、NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性 COX-1和COX-2有相似的生物化学特点，但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差异，NSAIDs对COX-1和COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制，而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线性关系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡，其原因是对COX-2抑制作用较弱，而对COX-1抑制作用较强。故而探寻COX-2选择性抑制剂已成为近年来NSAIDs研究的热点和前沿。
NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用的大小，可用反映它们活性的IC50比值(IC50COX-2/IC50COX-1)表示，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。IC50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低，两者比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应较少。表24-1列举了部分NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1比值 ......
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