黑视素研究助力眼科发展——专家表示相关研究为治疗盲人异常生物节律提供了新思路
近年来，在眼科学界，对视力与生物节律的研究比较多，尤其是在无光感情况下，正常生物节律维持的机制方面的研究成为了吸引眼科医生的一个热点。10月22日，在今年全国博士生学术论坛(眼科学)上，首都医科大学北京眼科学院院长、北京同仁医院副院长王宁利教授介绍说，随着分子生物学的发展，对盲人生物节律正常与否的机制的研究越来越多，其中，黑视素的相关研究进展给这个领域带来了曙光，更给眼科发展带来了新的启示。
■部分无光感者能维持正常生物节律
王宁利介绍说，哺乳动物下丘脑的视交叉上核是内源性昼夜节律的一个主要的起搏器。视交叉上核自身节律性具有内在的遗传基础，同时它又会受到外界光信号、温度以及某些化学物质等因素的影响。传统的观点认为，只有视杆细胞和视锥细胞是哺乳动物的视网膜上的光感受器。光线通过他们转化为光感，从视网膜传入下丘脑的视交叉上核，从而形成了正常的生物节律(24小时)。盲人不仅存在视功能的丧失，通常还会出现自身生物节律与外界24小时日周期节律的不一致，从而导致周期性夜间失眠，白天瞌睡等症状。但是，在临床研究中，研究人员已经注意到，并非所有的盲人都会出现异常的生物节律———有光感的盲人，其生物节律几乎都能保持正常；完全无光感的盲人，绝大多数都会出现异常的生物节律，但其中也有一部分虽然已没有光感，却能够维持正常的生物节律；而一旦双眼眼球都不存在后，尽管他们试图保持与外界光照周期同步的社会活动，但却都不能维持正常的生物节律。对于前两种情况很好理解：有光感的盲人，外界光线通过视锥细胞和视杆细胞的感受，通过RHT，最后到达松果体，从而使内在节律与外界的光照周期同步，从而维持正常的生物节律；对于双眼眼球都不存在者，其生物节律呈现“自由运行”状态，这就说明眼睛是生物节律的光导引作用所必需的。
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■mcRGC起替补作用
而对于有眼球的无光感者，为什么会有一小部分能维持正常的生物节律呢？王宁利教授表示，黑视素也许能够解释这些现象。
他表示说，黑视素是一种存在于视网膜内层的视蛋白样蛋白，包含黑视素的神经节细胞(mcRGC)能直接感受光的刺激，这些mcRGC的神经纤维可投射到视交叉上核。除此之外，McRGC还参与了非图形的视觉光反应，投射到了膝间小叶、小视前核腹外侧区、橄榄顶盖前核等部位参与生物节律和瞳孔对光反射的调节。国外学者已经通过一系列研究揭示，mcRGCs感光系统及传统视杆视锥系统是眼睛的光感知系统，在昼夜节律和瞳孔对光反射的调节中均起重要作用。在正常情况下，mcRGCs感光系统的作用被视锥视杆的感光作用所掩盖，一旦视锥视杆的感光作用消失时，mcRGCs感光系统的光感受作用就突显出来，这就可以解释为什么有些视网膜色素变性(RP)患者完全没有了光感，但却能够维持正常的生物节律。今年的《科学》与《自然》杂志已经刊登了有关的研究论文，阐明了黑视素是利用顺视黄醛，偶联Gaq/GallG蛋白来进行传导，但是也可以激活阳离子通道TRPC3；还有人将黑视素的基因异源表达在小鼠周围神经细胞，发现这些细胞均有感光性，通过分析该细胞的信号传导通路，进一步明确黑视素为功能性感光色素。从后者得到灵感，王宁利教授提出了一个治疗生物节律异常的新思路，即在黑视素和视黄醛存在的情况下，可以培养一个具有感光色素的细胞来进行代替疗法。
, 百拇医药
王宁利介绍，首都医科大学北京同仁医院眼科中心的科研人员近期进行了一系列有关黑视素的实验：利用急慢性高眼压的小鼠模型，观察高眼压对mcRGCs的影响，并观测其对生物节律的影响；观察不同的原因致盲人的生物节律的变化，并结合动物实验探讨不同的视网膜损伤疾病对生物钟的影响。但是，他强调，以上关于mcRGCs的研究主要是基于动物的一些实验研究，对人体试验而言，仅有学者报道了在正常人以及部分盲人视网膜内层的一小部分含PACAP的神经节细胞内存在着黑视素的阳性表达，这些mcRGC的轴突组成了RHT。而这些mcRGC是否与人的生物节律相关，是否无光感的盲人的正常生物节律的维持也是由这类mcRGCs来实现的，这些都尚未有报道。正常生物节律的无光感盲人其神经节细胞层是否有黑视素的阳性表达，而异常生物节律的无光感盲人是否不具有黑视素的阳性表达，若不是，则是否有另外的感光色素参与生物节律的调节，这些都有待今后继续研究。
■眼球摘除前应检查残余视功能
对于临床上的具体病人，王宁利教授指出，并非所有盲人的生物节律都是异常的，有一部分盲人，虽然完全没有光感，但仍然能够保持正常的生物节律。因此医生在为盲人行双眼球摘除前，应仔细检查其残余视功能，包括进行光诱导的褪黑素抑制试验，尽量避免因眼球摘除所致的生物节律的异常。而对于已存在异常生物节律的盲人，医生可以选择褪黑素来纠正其异常的生物节律，每天0.5毫克的褪黑素就可以达到对生物节律的导引。以前的研究提示，用褪黑素治疗生物节律大于24小时的患者时，应该在褪黑素位相反应曲线的早期给药，才能达到生物节律的导引作用，如果在褪黑素位相反应曲线的后期给药，此时即使治疗持续整个生物节律的各个时相，也不能达到对异常生物节律的导引作用。而现在的观点认为，在治疗生物节律大于24小时的盲人时，小剂量的褪黑素对自由节律的导引作用并非一定要求在褪黑素反应曲线的早期给药。因此，在进行小剂量的褪黑素治疗之前，对生物节律位相的确定并不重要。
本报记者 刘云涛, 百拇医药
■部分无光感者能维持正常生物节律
王宁利介绍说，哺乳动物下丘脑的视交叉上核是内源性昼夜节律的一个主要的起搏器。视交叉上核自身节律性具有内在的遗传基础，同时它又会受到外界光信号、温度以及某些化学物质等因素的影响。传统的观点认为，只有视杆细胞和视锥细胞是哺乳动物的视网膜上的光感受器。光线通过他们转化为光感，从视网膜传入下丘脑的视交叉上核，从而形成了正常的生物节律(24小时)。盲人不仅存在视功能的丧失，通常还会出现自身生物节律与外界24小时日周期节律的不一致，从而导致周期性夜间失眠，白天瞌睡等症状。但是，在临床研究中，研究人员已经注意到，并非所有的盲人都会出现异常的生物节律———有光感的盲人，其生物节律几乎都能保持正常；完全无光感的盲人，绝大多数都会出现异常的生物节律，但其中也有一部分虽然已没有光感，却能够维持正常的生物节律；而一旦双眼眼球都不存在后，尽管他们试图保持与外界光照周期同步的社会活动，但却都不能维持正常的生物节律。对于前两种情况很好理解：有光感的盲人，外界光线通过视锥细胞和视杆细胞的感受，通过RHT，最后到达松果体，从而使内在节律与外界的光照周期同步，从而维持正常的生物节律；对于双眼眼球都不存在者，其生物节律呈现“自由运行”状态，这就说明眼睛是生物节律的光导引作用所必需的。
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■mcRGC起替补作用
而对于有眼球的无光感者，为什么会有一小部分能维持正常的生物节律呢？王宁利教授表示，黑视素也许能够解释这些现象。
他表示说，黑视素是一种存在于视网膜内层的视蛋白样蛋白，包含黑视素的神经节细胞(mcRGC)能直接感受光的刺激，这些mcRGC的神经纤维可投射到视交叉上核。除此之外，McRGC还参与了非图形的视觉光反应，投射到了膝间小叶、小视前核腹外侧区、橄榄顶盖前核等部位参与生物节律和瞳孔对光反射的调节。国外学者已经通过一系列研究揭示，mcRGCs感光系统及传统视杆视锥系统是眼睛的光感知系统，在昼夜节律和瞳孔对光反射的调节中均起重要作用。在正常情况下，mcRGCs感光系统的作用被视锥视杆的感光作用所掩盖，一旦视锥视杆的感光作用消失时，mcRGCs感光系统的光感受作用就突显出来，这就可以解释为什么有些视网膜色素变性(RP)患者完全没有了光感，但却能够维持正常的生物节律。今年的《科学》与《自然》杂志已经刊登了有关的研究论文，阐明了黑视素是利用顺视黄醛，偶联Gaq/GallG蛋白来进行传导，但是也可以激活阳离子通道TRPC3；还有人将黑视素的基因异源表达在小鼠周围神经细胞，发现这些细胞均有感光性，通过分析该细胞的信号传导通路，进一步明确黑视素为功能性感光色素。从后者得到灵感，王宁利教授提出了一个治疗生物节律异常的新思路，即在黑视素和视黄醛存在的情况下，可以培养一个具有感光色素的细胞来进行代替疗法。
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王宁利介绍，首都医科大学北京同仁医院眼科中心的科研人员近期进行了一系列有关黑视素的实验：利用急慢性高眼压的小鼠模型，观察高眼压对mcRGCs的影响，并观测其对生物节律的影响；观察不同的原因致盲人的生物节律的变化，并结合动物实验探讨不同的视网膜损伤疾病对生物钟的影响。但是，他强调，以上关于mcRGCs的研究主要是基于动物的一些实验研究，对人体试验而言，仅有学者报道了在正常人以及部分盲人视网膜内层的一小部分含PACAP的神经节细胞内存在着黑视素的阳性表达，这些mcRGC的轴突组成了RHT。而这些mcRGC是否与人的生物节律相关，是否无光感的盲人的正常生物节律的维持也是由这类mcRGCs来实现的，这些都尚未有报道。正常生物节律的无光感盲人其神经节细胞层是否有黑视素的阳性表达，而异常生物节律的无光感盲人是否不具有黑视素的阳性表达，若不是，则是否有另外的感光色素参与生物节律的调节，这些都有待今后继续研究。
■眼球摘除前应检查残余视功能
对于临床上的具体病人，王宁利教授指出，并非所有盲人的生物节律都是异常的，有一部分盲人，虽然完全没有光感，但仍然能够保持正常的生物节律。因此医生在为盲人行双眼球摘除前，应仔细检查其残余视功能，包括进行光诱导的褪黑素抑制试验，尽量避免因眼球摘除所致的生物节律的异常。而对于已存在异常生物节律的盲人，医生可以选择褪黑素来纠正其异常的生物节律，每天0.5毫克的褪黑素就可以达到对生物节律的导引。以前的研究提示，用褪黑素治疗生物节律大于24小时的患者时，应该在褪黑素位相反应曲线的早期给药，才能达到生物节律的导引作用，如果在褪黑素位相反应曲线的后期给药，此时即使治疗持续整个生物节律的各个时相，也不能达到对异常生物节律的导引作用。而现在的观点认为，在治疗生物节律大于24小时的盲人时，小剂量的褪黑素对自由节律的导引作用并非一定要求在褪黑素反应曲线的早期给药。因此，在进行小剂量的褪黑素治疗之前，对生物节律位相的确定并不重要。
本报记者 刘云涛, 百拇医药