Toll样受体及其在病毒性肝炎发病机制中的作用
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赵甫涛, 姬新颖, 潘 蕾, 贾战生
赵甫涛,姬新颖,潘蕾,贾战生,通讯作者:,摘要,0,引言,1TLRs家族的成员、结构特点和分布表达,图1,2TLRs配体的特异性,3TLRs介导的信号
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赵甫涛, 姬新颖, 潘蕾, 贾战生, 第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心 陕西省西安市 710038
国家自然科学基金资助项目, No.30570086
通讯作者: 贾战生, 710038, 陕西省西安市, 第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心. jiazsh@fmmu.edu.cn
电话: 029-83377853 传真: 029-83537377
收稿日期: 2005-09-28 接受日期: 2005-09-30
摘要
先天性免疫系统发挥防御作用的关键是对病原体的识别, 这一识别主要由Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)完成. TLRs通过识别病原微生物及其特殊结构, 介导宿主相关细胞因子的分泌和天然免疫应答的产生. 病毒基因组具有一些哺乳动物基因组所没有的特性物质, 比如高CpG含量和dsRNA等. 这些基因组核酸起着同病毒感染相关的分子信号的作用. 近年研究显示, TLRs在病毒性肝炎的发病机制中通过诱导TNF、IFN等的生成和调节Th1和Th2反应平衡而产生免疫刺激并发挥抗病毒作用. 因此, 对TLRs的认识和深入研究将为新型肝炎疫苗和免疫调节剂的研制提供新的重要理论依据, 并为病毒性肝炎的预防和治疗提供新的思路和手段.
赵甫涛, 姬新颖, 潘蕾, 贾战生. Toll样受体及其在病毒性肝炎发病机制中的作用. 世界华人消化杂志 2005;13(20):2459-2463
0 引言
Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是近年来发现的在宿主抗病原微生物的免疫应答中起重要作用的细胞表面受体分子. 它们不仅在天然免疫应答中识别病原微生物的病原相关分子模式、激活先天性免疫应答, 还引起细胞因子的释放, 上调共刺激分子的表达, 为获得性免疫的启动提供必要的活化信号. 宿主通过这些受体感知病原微生物并直接做出防御反应, 不同的TLRs执行特定的抗肝炎病毒生物学效应[1,2].
1 TLRs家族的成员、结构特点和分布表达
Toll蛋白最早是1996年Lemaitreet al[3]在研究果蝇胚胎发育过程中发现的, 称为dToll, 随后发现它在介导成年果蝇天然免疫反应过程中起重要作用. 1997年, Medzhitov et al[4]首次在人体分离出果蝇Toll的同系物, 先称为人类Toll蛋白, 后命名为TLR4. 迄今, 已在哺乳动物中发现了11种TLR, 称为TLRs家族, 并分别命名为TLR1-11[5-9].
TLRs结构与dToll受体存在同源性, 由胞外区、跨膜段和胞内区组成, 属Ⅰ型跨膜蛋白受体. 其胞外区有550-980个氨基酸, 存在18-31个氨基酸的富含亮氨酸的重复序列(leucine-rich repeats, LRRs). LRRs中亮氨酸间隔分布于几个固定位点, 如此结构的LRRs利于促进蛋白质间的相互黏附, 可用来识别病原体或其产物. LRRs结构区的C端侧翼为富半胱氨酸区域, 与跨膜段连接. LRRs也参与控制配体对TLRs胞内负责信号传导结构区的激活. TLRs胞内区包括Toll同源结构域(Toll homology domain, TH domain)和分子羧基端长短不同的短尾肽(一般有0-22个氨基酸). TH domain有至少128个氨基酸, 结构较保守, 该序列与IL-1受体的胞内区有高度同源性, 又被称为Toll/IL-1受体(Toll/IL-1 receptor, TIR)同源区, 它是TLRs和IL-1R向下游进行信号传导的核心元件. 在TIR中有23个氨基酸位置是固定的(图1), 所形成的三个区域分别为其编码蛋白的标志区域和信号介导区域[10,11].
TLRs广泛分布于各种组织中, 且有细胞分布特异性. TLR1, 6, 9广泛分布于各类免疫细胞, TLR2, 4, 5分布于除T、B、NK外的免疫细胞, TLR3只特异分布于树突状细胞(DC)[12], TLR7, 8分布于外周血白细胞. TLR1, 2, 4, 5, 6均表达于细胞表面[13-16], TLR7, 8均来源于X性染色体, 结构高度保守, TLR3, 7, 8, 9存在于酸性胞内体(如endosome)[17-22].
图1 TIR结构示意图 ......
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