2型糖尿病——“脂肪溢出”学说
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2型糖尿病(T2DM)的“脂肪溢出”病因学说是本届EASD年会的亮点。大会邀请美国哈佛大学Nuffield临床医学系的Frayn教授、加拿大蒙特利尔大学糖尿病研究中心的Prentki教授、奥地利维也纳医学院学者Roden和美国耶鲁大学医学院内科、细胞和分子生理学系Shulman教授就“脂肪溢出学说”在脂肪、胰岛、肝脏和骨骼肌的研究现状进行了精彩的专题演讲,本文就此进行综述。
脂肪组织
脂肪组织能分泌游离脂肪酸(FFA)、脂联素、肿瘤坏死因子(TNF)α、IL-6等细胞因子以实现与其他组织的对话,从而对内分泌、代谢和炎症信号进行整合,调控机体的能量稳态。人体摄入的外源性脂肪以甘油三酯(TG)的形式存储在脂肪组织中,避免因脂肪溢出造成肝脏、肌肉和胰岛等器官的损害。肥胖和T2DM患者脂肪组织储存TG能力下降,脂解作用增强,摄入过多外源性脂肪可引起血浆FFA/TG浓度升高,导致肌肉、肝脏、胰岛等组织沉积了过多的脂肪,从而引起胰岛素抵抗(IR)和胰岛素分泌功能受损,导致T2DM的发生。
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脂肪萎缩的小鼠和患者临床表现为严重的IR及肝脏、骨骼肌的脂肪沉积,通过脂肪移植和瘦素治疗,IR得到显著改善,肝脏、骨骼肌中的脂肪沉积也显著减少。
近来发现,IR与机体代谢适应能力减低相关。在消瘦健康个体,骨骼肌具有很强的代谢适应能力,空腹时骨骼肌具有很强的脂肪酸摄入能力,并以脂肪氧化为主要能源,在胰岛素刺激下能迅速转而抑制脂质氧化和促进葡萄糖转运、氧化和储存。而肥胖和T2DM患者在胰岛素刺激下仍表现为高水平的脂质氧化,提示肥胖和T2DM患者代谢适应能力下降。
正常健康志愿者混合餐后胰岛素迅速释放从而抑制了非酯化脂肪酸(NEFA)的释放。T2DM患者混合餐后,抑制皮下脂肪组织释放NEFA的作用较正常健康人低,并随胰岛素敏感性的降低,抑制作用也进一步降低,提示肥胖患者脂肪组织代谢适应能力下降。对胰岛素敏感性不同的消瘦正常组、消瘦pro12alaPPARγ携带组、代谢综合征对照组、代谢综合征组、肥胖pro12alaPPARγ携带组、T2DM罗格列酮治疗组和T2DM安慰剂治疗组的研究结果显示,随着各组胰岛素敏感性均降低,代谢适应能力也逐渐降低;随着空腹皮下脂肪组织释放NEFA水平的增加,代谢适应能力也逐渐提高。因此,脂肪组织具有的这种代谢适应能力可保护脂肪溢出引起的外周组织受损。
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胰腺胰岛
葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)机制是,β细胞摄入葡萄糖后,ATP/ADP的比值升高,关闭了ATP敏感的K+-ATP通道,使细胞膜去极化,电压依赖的Ca2+通道开放,Ca2+内流,细胞内Ca2+浓度升高,刺激胰岛素分泌囊泡通过胞吐作用释放胰岛素。除上述机制外,Prentki等提出胰岛细胞还可通过葡萄糖衍生的丙二酸单酰CoA通路生成丙二酸单酰CoA,通过抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT-1)而抑制脂肪酸的β氧化,使细胞浆中长链脂酰CoA升高,进而通过FFA/TG循环,产生多种脂质复合物如二脂酰甘油(DAG)、磷脂酸等直接或间接作用于β细胞来影响GSIS。
Prentki等制备了激素敏感脂肪酶剔除(HSL-KO)小鼠模型,在体和离体研究均发现,HSL-KO雄性小鼠GSIS减退,且随年龄增加而加重;雌性HSL-KO小鼠胰岛未发现GSIS功能缺陷;饱食雄性HSL KO小鼠胰岛GSIS有中度减低;外源性硬脂酸恢复了HSL-KO雄性小鼠胰岛GSIS;胰岛还表达非HSL TG脂肪酶,且葡萄糖对其表达具有调节作用。
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对INS382/12细胞的研究发现,葡萄糖、FFA均可促进β细胞脂质的酯化和脂肪分解,并加快FFA/TG循环。葡萄糖、α-酮异巳酸、谷氨酰胺加亮氨酸刺激胰岛脂质分解作用与其刺激β细胞分泌胰岛素的功能密切相关。葡萄糖、氨基酸和FFA均可增加β细胞脂质的降解,清空β细胞内TG而抑制GSIS。脂酰CoA合成酶抑制剂Triascin C和脂解抑制剂奥利司他抑制了葡萄糖和FFA引起的β细胞的脂解和胰岛素分泌。在体和离体实验均发现HSL-KO雄性小鼠GSIS的减低与其脂质分解受抑制有关,提示在胰腺β细胞内存在TG/FFA循环,且提供能源的物质均可加快此循环;TG/FFA循环在介导营养物刺激的胰岛素分泌的信号传递进程中起重要作用;HSL以外的脂肪酶在控制β细胞的脂质分解中亦起重要作用。
IR引起β细胞代偿性分泌胰岛素的机制仍不明确,是否FFA/TG循环也参与其中?Prentki等发现Zucker肥胖(ZF)大鼠GSIS功能显著增强,未见其胰岛有明显的TG沉积。随着FFA氧化、酯化和脂质分解通路的增加,ZF大鼠胰岛脂质分布和循环亦发生改变,提示ZF大鼠胰岛的葡萄糖刺激脂质分解能力显著增强,FFA/TG循环速度明显加快;上述脂质代谢变化对β细胞代偿性胰岛素分泌所需的脂质信号通路的激活、无价值循环产生的过多能量的扩散,以及避免β细胞的脂肪变性和糖脂毒性的危害很重要。
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肝 脏
肝脏是调节血糖的重要器官,T2DM患者肝脏内源性葡萄糖生成(EGP)增多。混合进餐后T2DM患者肝糖原合成明显减低,EGP明显增加,且肝葡萄糖含量与TG含量呈负相关。高脂血症可使肝糖异生增强,肝糖输出增加。肝脏中TG含量与整体和肝脏局部胰岛素敏感性均呈负相关。目前,FFA和TG溢出沉积于肝脏的可能机制有:①脂肪细胞萎缩引起脂肪细胞储存TG能力下降;②外源性脂质摄入过多超过脂肪组织的处理能力;③IR和非酒精性脂肪肝引起脂肪组织储存的脂肪分解。
Samuel等采用短期高脂饮食诱导脂肪肝大鼠模型,结果发现3天的高脂饮食可导致大鼠肝脏中TG和脂酰CoA含量增加了近3倍,而内脏脂肪和骨骼肌脂肪无明显变化;高脂组大鼠胰岛素对EGP的抑制作用明显减低,伴有肝脏胰岛素刺激IRS1和IRS2酪氨酸磷酸化的减低和PKC-ε、JNK1活性的增加,使用2,4-二硝基苯酚增加能量消耗后,逆转了肝脏脂肪沉积、肝脏IR和PKC-ε、JNK1的活化及胰岛素信号转导的缺陷。上述结果支持脂肪肝引起肝脏IR是激活PKC-ε、JNK1,进而减低IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化,引起肝脏IR的原因。
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骨骼肌
肥胖和T2DM患者均伴有FFA浓度的升高。T2DM患者的直系亲属空腹FFA水平与全身胰岛素敏感性呈负相关。骨骼肌细胞内TG含量与全身胰岛素敏感性呈负相关,提示脂肪溢出引起的高FFA血症和骨骼肌细胞中脂肪的积聚可引起骨骼肌IR,其作用机制尚不清楚。
最近Shulman等的研究结果显示,对14名健康志愿者进行5 h高胰岛素正葡萄糖钳夹试验,同时输注乳化脂肪或甘油将血浆FFA浓度维持在高或低水平,持续5 h血浆FFA水平升高后,胰岛素刺激肌糖原的合成和整体葡萄糖的氧化下降50%,且骨骼肌中葡萄糖-6-磷酸酶(G6P)水平下降早于肌糖原水平下降,提示血浆FFA浓度升高首先通过抑制葡萄糖的转运或磷酸化引起IR,进而减低骨骼肌糖原的合成和葡萄糖的氧化。因此研究者认为,骨骼肌中脂肪酸衍生物的出现在肥胖和T2DM患者骨骼肌IR的发生中起重要作用。进一步研究结果发现,血浆FFA浓度的升高引起了骨骼肌细胞内葡萄糖浓度的下降,提示脂肪酸引起IR的限速步骤为葡萄糖转运。输注甘油组的骨骼肌胰岛素刺激的PI3K活性增加了4倍。
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另一研究显示,输注乳化脂肪致大鼠骨骼肌胰岛素刺激的IRS1酪氨酸磷酸化水平降低,长链脂酰CoA含量和蛋白激酶C(PKC) ?兹、?着的活性增加。而DAG为PKC ?兹已知的激活剂,由此推断骨骼肌中脂肪酸代谢物可能通过激活PKC ?兹、?着引起骨骼肌的IR。为验证这一假设,Shulman等制备了PKC ?兹 KO小鼠模型,野生型小鼠5 h乳化脂肪输注引起骨骼肌胰岛素刺激的葡萄糖摄取、IRS1酪氨酸的磷酸化和IRS1相关的PI3K活性减低,而PKC ?兹 KO小鼠输注乳化脂肪对骨骼肌胰岛素信号和葡萄糖转运并无影响。提示PKC ?兹在介导骨骼肌脂质诱导的IR中起关键作用,是治疗T2DM的一个潜在靶点。
脂蛋白脂肪酶(LPL)为另一调节机体脂质代谢的关键酶。在骨骼肌特异表达LPL的小鼠骨骼肌细胞中TG含量增加了3倍,同时伴有骨骼肌胰岛素刺激的葡萄糖转运和IRS1相关的PI3K活性明显减低;在肝脏特异表达LPL的小鼠肝脏细胞中TG含量增加了2倍,同时伴有胰岛素抑制EGP的作用和IRS2相关的PI3K活性的减低;且胰岛素活性和信号缺陷与细胞内脂肪酸衍生物如DAG、脂酰CoA等的增加有关。
脂肪酸转运蛋白1(FATP1)是在骨骼肌高表达的脂酰CoA合成酶,其主要功能是调节FFA的摄取和将脂肪酸转化为脂酰CoA。正常饮食和高脂饮食FATP1 KO小鼠的肥胖程度、脂肪组织脂联素的表达、骨骼肌内脂肪酸代谢物含量及胰岛素敏感性均无变化,提示FATP1可能是治疗IR和T2DM的又一新靶点。
近年来大量研究提示,脂肪溢出所引起的脂质异位沉积与β细胞的分泌功能和胰岛素敏感性相关,但其具体的分子机制仍不明确。进一步阐明其作用机制对寻找治疗T2DM新的治疗靶点具有深远意义。, http://www.100md.com