皮肤光老化的研究进展
【摘要】 皮肤老化的过程是一个复杂的生物现象，分为自然老化和光老化这两个各自独立而又存在一定联系的过程，皮肤光老化是皮肤衰老的一部分，采取一定的预防或者治疗措施能够减轻光老化的症状。文中就光老化发生的细胞生物学和分子生物学机制结合目前的一些治疗手段等方面加以阐述。
【关键词】 光老化；机制；治疗
衰老是生物界最基本的自然规律之一。它是一个渐进的过程，导致身体所有器官的功能减退和储备能力的下降。衰老发生在细胞水平，它同时反映了一个基因的程序和环境造成的损害。皮肤老化作为整体衰老的一个部分具有特殊的意义。人类的皮肤在自然老化和光老化之间提供了具有意义的对比，自然老化是内源性的程序性过程，由时间的流逝形成。通过和其他环境因素接触或是生活方式的原因产生的损害积累，就造成了外源性老化。后者主要是由于太阳的紫外线辐射引起所以又称为光老化。
1 皮肤光老化的临床表现
光老化表现为皮肤弹性丧失，皱纹粗深，皮革样外观，而且常伴有色素沉着。这些改变常局限于和外界环境直接接触的部位，如面部、颈部、前臂和双手等。慢性日光照射还会引起皮肤微循环的改变，早期可表现为毛细血管扩张，晚期皮肤营养性小血管减少，毛细血管网消失，使皮肤无光泽，呈灰暗色。
2 皮肤光老化的细胞生物学和分子生物学基础
老化的过程无论是内源性的还是外源性的都有对皮肤胶原纤维和弹性纤维数量和质量上的影响[1]。在光老化中，多因紫外线照射而使胶原纤维合成减少，另外，大量胶原降解使基质金属蛋白的表达明显增加。胶原纤维是皮肤主要的组成结构，它的改变和缺失是在光老化和自然老化皮肤上的皱纹形成的主要原因。
真皮主要包括Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维、弹力蛋白、蛋白多糖和纤维连接蛋白。真皮成纤维细胞合成个体的Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的多态链作为分子前体，称为前胶原。在不溶性的胶原纤维形成的过程中，特定的蛋白酶切开前胶原的羧基和氨基末端，分别形成pN胶原和pC胶原。因为Ⅰ型和Ⅲ型前胶原、pN胶原和pC胶原都是成熟胶原纤维的分子前体，所以它们的水平大体反映了胶原纤维生物合成的水平。Chung等[2]对光老化和自然老化皮肤中的胶原代谢做了对比，在老年人的臂部皮肤中前胶原的mRNA表达低于年轻人，然而，在相同的个体中老年人的光损伤的前臂皮肤与光保护皮肤相比，其mRNA的表达增加。这种不同并不是由于部位的不同，因为在年轻个体中前臂皮肤和上臂内侧皮肤的前胶原mRNA表达是相似的。所以，老年人光化皮肤中前胶原mRNA的表达的增加是长期日光暴露的结果，同时也可能是紫外线引起的胶原损害的修复机制。这种修复机制在40～50岁达到顶峰[2]。在严重的光老化的皮肤中Ⅰ型前胶原合成减少[3]。最近有人推测损伤的胶原自身一定程度上对胶原合成有抑制作用[4]。
关于紫外线引起光老化的结论已被广泛接受。紫外线对皮肤的辐射导致了由催化蛋白1驱动的基因的表达，包括MMPs，比如组织间隙的胶原酶和92kDa白胶原酶，通过含有一系列激酶的信号转导途径。这些MMPs通过长期重复的损伤降解胶原从而导致胶原缺乏，进而产生皱纹。近年来，通过紫外线照射引起的有不同的细胞如角质形成细胞、成纤维细胞和炎症细胞分泌的MMPs，引起过多基质降解，造成了在光老化过程中结缔组织的损伤[2，5]。
中波紫外线(UVB)可以在活体的正常表皮中引起MMP-1、MMP-3和MMP-9的表达。UVA可以引起由表皮成纤维细胞分泌的MMP-1的表达和培养物中MMP-1、MMP-2、MMP-3的表达。这些结果表明，在长期光损伤皮肤中的胶原缺乏，是由不断增加的重复的胶原降解引起的，而这种降解又是由紫外线诱发的MMPs引起的。
3 皮肤老化和光老化的基因背景
基因背景在老化的总体发生率和个体的生活中起到了一定作用，因为即使在同样的环境中对不同基因背景个体所产生的作用也是不尽相同的[6]。
人种的不同可能决定形成不同形式的皱纹，Chung等[7]发现亚洲人的皱纹和白种人不一样。亚洲人的皱纹更粗糙、更厚、更深，特别是前额、口周和眼角，而白种人的皱纹细腻些，好发生在面颊和眼角，这种不同的原因有待更深入的研究。而且即使是一个种族，在同样的危险因素下有些人皱纹严重，有些人轻，这就说明可能有一种和皱纹相关基因或者在某些基因中有单核苷酸的多态性，比如胶原纤维、弹力纤维或者基质金属蛋白基因。光老化基因的深入研究可了解种族和个体对皮肤皱纹易感性的不同[8]。
4 皮肤光老化的预防和治疗
4.1 防晒用品 使用含有紫外线吸收剂和屏蔽剂的防晒化妆品是保护皮肤免受日光损害的最有效的防护手段。合理使用防晒品不但可以防止皮肤光老化，还有助于已受损皮肤的修复和痊愈[9]。一般用防日光系数(sun protection factor,SPF)来衡量遮光剂的防晒效果，且认为数值越高越有效。一般说来，SPF为8～15即有较强的防晒作用，但SPF只是表示遮光剂防UVB的功效，而如果其不含有抗UVA功效的成分同样不能防止紫外线对皮肤的损伤。防晒品对UVA的防护效果用UVA防护系数(protection factor of UVA,PFA)来表示，这种标识主要建立在日晒引起皮肤变黑或色素沉着的一系列生物测定，主要反映对UVA的防晒黑效果。
4.2 抗氧化制剂 自由基特别是氧自由基或活性氧基在皮肤光老化发生过程中具有重要作用。因此，采用抗氧化剂口服或外用是防止皮肤光老化损伤的有效方法。常用的抗氧化剂有维生素E、维生素C等，可试用常规口服剂量坚持服用。上述抗氧化剂也可配成一定浓度加入化妆品中外用[10]。
4.3 维A酸类药物 维A酸是目前研究最多的治疗皮肤光老化的药物，其中0.05%的全反式维A酸霜是目前唯一被美国FDA批准的治疗皮肤光老化的产品。维甲酸作为细胞增殖、分化、基因表达的生物学调节剂，在抑制胶原酶的活性、增加胶原纤维的合成使真皮中新的胶原层形成，以及通过下调被UVB提高的弹性蛋白基因的表达而达到预防和治疗异常弹力纤维增生等方面起着重要的作用。
4.4 物理治疗 近年来，激光治疗发展越来越迅速，其治疗效果也已得到了医疗界的认可。最常用的是CO2激光以及Er∶YAG激光。研究表明，CO2高能脉冲激光能从超微结构水平上逆转表皮和真皮的光老化改变，治疗两年后随访发现表皮厚度增加、纤维组织形成带增厚同时伴有胶原纤维密度增加，而日光性弹力纤维带厚度却减少同时伴有密度降低。CO2激光治疗光老化皮肤的最常见的远期副作用是色素减退，其程度与术前患者光老化的程度呈正相关[11]。Er∶YAG激光也被广泛用于面部除皱治疗，与CO2脉冲激光相比，Er∶YAG激光创伤较轻，临床愈合较快，但治疗效果略差；CO2脉冲激光和Er∶YAG激光联合治疗可提高临床治疗效果，减轻创伤反应。
其他的还有皮肤磨削术、化学剥脱术等。随着光老化发生组织病理学、生物化学及分子学发生机制认识的加深，对其预防与治疗的方法也日趋成熟，这对提高人们的生命质量起着十分重要的作用。
【参考文献】
1 El Domyati M,Attia S,Saleh F,et al.Intrinsic aging vs.photoaging:a comparative histopathological,immunohistochemical,and ultrastructural study of skin.Exp Dermatol,2002,11:398-405.
2 Chung JH,Seo JY.Choi HR,et al.Modulation of skin collagen metabolism in aged and photoaged human skin in vivo.J Invest Dermatol,2001,117:1218-1224.
3 Talwar HS,Griffiths CEM,Fisher GJ,et al.Reduced type Ⅰ and type Ⅲ procollagens in photodamaged adult human skin.J Invest Dermatol,1995,105:285-290.
4 Varani J,Spearman D,Perone P,et al.Inhibition of typeⅠprocollagen synthesis by damaged collagen in photoaged skin and by collagenase-degraded collagen in vitro.Am J Pathol,2001,158:931-942.
5 Chung JH,Seo JY,Lee MK,et al.Ultraviolet modulation of human macrophage metalloelastase in human skin in vivo.J Invest Dermatol,2002,119:507-512.
6 Giacomoni PU,Rein G.A mechanistic model for the aging of human skin.Micron,2004,35:179-184.
7 Giacomoni PU.Comprehensive series in photomedicines(Vol.3),Sun protection in man .Amsterdam,The Netherlands:Elsevier,2001,69-90.
8 Ning Y,Xu JF,Li Y,et al.Telomere length and the expression of natural telomeric genes in human fibroblasts.Hum Mol Genet,2003,12:1329-1336.
9 Seite S,Colige A,Piquemal-Vivenot P,et al.A full-uV spectrum absorbing daily use cream protects human skin against biological changes occurring in photoaging.Photodermatol Photoimmunol Photomed,2000,16(4):147-155.
10 刘玮.皮肤光老化.临床皮肤科杂志，2003，32(7)：424-426.
11 吴和岩，周华.光老化的预防和治疗.国外医学·卫生学分册，2003，30(3)：166-169.
作者单位： 100053 北京,首都医科大学宣武医院皮肤科
(编辑：夏 琳), http://www.100md.com(居永芳 朱威)
【关键词】 光老化；机制；治疗
衰老是生物界最基本的自然规律之一。它是一个渐进的过程，导致身体所有器官的功能减退和储备能力的下降。衰老发生在细胞水平，它同时反映了一个基因的程序和环境造成的损害。皮肤老化作为整体衰老的一个部分具有特殊的意义。人类的皮肤在自然老化和光老化之间提供了具有意义的对比，自然老化是内源性的程序性过程，由时间的流逝形成。通过和其他环境因素接触或是生活方式的原因产生的损害积累，就造成了外源性老化。后者主要是由于太阳的紫外线辐射引起所以又称为光老化。
1 皮肤光老化的临床表现
光老化表现为皮肤弹性丧失，皱纹粗深，皮革样外观，而且常伴有色素沉着。这些改变常局限于和外界环境直接接触的部位，如面部、颈部、前臂和双手等。慢性日光照射还会引起皮肤微循环的改变，早期可表现为毛细血管扩张，晚期皮肤营养性小血管减少，毛细血管网消失，使皮肤无光泽，呈灰暗色。
2 皮肤光老化的细胞生物学和分子生物学基础
老化的过程无论是内源性的还是外源性的都有对皮肤胶原纤维和弹性纤维数量和质量上的影响[1]。在光老化中，多因紫外线照射而使胶原纤维合成减少，另外，大量胶原降解使基质金属蛋白的表达明显增加。胶原纤维是皮肤主要的组成结构，它的改变和缺失是在光老化和自然老化皮肤上的皱纹形成的主要原因。
真皮主要包括Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维、弹力蛋白、蛋白多糖和纤维连接蛋白。真皮成纤维细胞合成个体的Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的多态链作为分子前体，称为前胶原。在不溶性的胶原纤维形成的过程中，特定的蛋白酶切开前胶原的羧基和氨基末端，分别形成pN胶原和pC胶原。因为Ⅰ型和Ⅲ型前胶原、pN胶原和pC胶原都是成熟胶原纤维的分子前体，所以它们的水平大体反映了胶原纤维生物合成的水平。Chung等[2]对光老化和自然老化皮肤中的胶原代谢做了对比，在老年人的臂部皮肤中前胶原的mRNA表达低于年轻人，然而，在相同的个体中老年人的光损伤的前臂皮肤与光保护皮肤相比，其mRNA的表达增加。这种不同并不是由于部位的不同，因为在年轻个体中前臂皮肤和上臂内侧皮肤的前胶原mRNA表达是相似的。所以，老年人光化皮肤中前胶原mRNA的表达的增加是长期日光暴露的结果，同时也可能是紫外线引起的胶原损害的修复机制。这种修复机制在40～50岁达到顶峰[2]。在严重的光老化的皮肤中Ⅰ型前胶原合成减少[3]。最近有人推测损伤的胶原自身一定程度上对胶原合成有抑制作用[4]。
关于紫外线引起光老化的结论已被广泛接受。紫外线对皮肤的辐射导致了由催化蛋白1驱动的基因的表达，包括MMPs，比如组织间隙的胶原酶和92kDa白胶原酶，通过含有一系列激酶的信号转导途径。这些MMPs通过长期重复的损伤降解胶原从而导致胶原缺乏，进而产生皱纹。近年来，通过紫外线照射引起的有不同的细胞如角质形成细胞、成纤维细胞和炎症细胞分泌的MMPs，引起过多基质降解，造成了在光老化过程中结缔组织的损伤[2，5]。
中波紫外线(UVB)可以在活体的正常表皮中引起MMP-1、MMP-3和MMP-9的表达。UVA可以引起由表皮成纤维细胞分泌的MMP-1的表达和培养物中MMP-1、MMP-2、MMP-3的表达。这些结果表明，在长期光损伤皮肤中的胶原缺乏，是由不断增加的重复的胶原降解引起的，而这种降解又是由紫外线诱发的MMPs引起的。
3 皮肤老化和光老化的基因背景
基因背景在老化的总体发生率和个体的生活中起到了一定作用，因为即使在同样的环境中对不同基因背景个体所产生的作用也是不尽相同的[6]。
人种的不同可能决定形成不同形式的皱纹，Chung等[7]发现亚洲人的皱纹和白种人不一样。亚洲人的皱纹更粗糙、更厚、更深，特别是前额、口周和眼角，而白种人的皱纹细腻些，好发生在面颊和眼角，这种不同的原因有待更深入的研究。而且即使是一个种族，在同样的危险因素下有些人皱纹严重，有些人轻，这就说明可能有一种和皱纹相关基因或者在某些基因中有单核苷酸的多态性，比如胶原纤维、弹力纤维或者基质金属蛋白基因。光老化基因的深入研究可了解种族和个体对皮肤皱纹易感性的不同[8]。
4 皮肤光老化的预防和治疗
4.1 防晒用品 使用含有紫外线吸收剂和屏蔽剂的防晒化妆品是保护皮肤免受日光损害的最有效的防护手段。合理使用防晒品不但可以防止皮肤光老化，还有助于已受损皮肤的修复和痊愈[9]。一般用防日光系数(sun protection factor,SPF)来衡量遮光剂的防晒效果，且认为数值越高越有效。一般说来，SPF为8～15即有较强的防晒作用，但SPF只是表示遮光剂防UVB的功效，而如果其不含有抗UVA功效的成分同样不能防止紫外线对皮肤的损伤。防晒品对UVA的防护效果用UVA防护系数(protection factor of UVA,PFA)来表示，这种标识主要建立在日晒引起皮肤变黑或色素沉着的一系列生物测定，主要反映对UVA的防晒黑效果。
4.2 抗氧化制剂 自由基特别是氧自由基或活性氧基在皮肤光老化发生过程中具有重要作用。因此，采用抗氧化剂口服或外用是防止皮肤光老化损伤的有效方法。常用的抗氧化剂有维生素E、维生素C等，可试用常规口服剂量坚持服用。上述抗氧化剂也可配成一定浓度加入化妆品中外用[10]。
4.3 维A酸类药物 维A酸是目前研究最多的治疗皮肤光老化的药物，其中0.05%的全反式维A酸霜是目前唯一被美国FDA批准的治疗皮肤光老化的产品。维甲酸作为细胞增殖、分化、基因表达的生物学调节剂，在抑制胶原酶的活性、增加胶原纤维的合成使真皮中新的胶原层形成，以及通过下调被UVB提高的弹性蛋白基因的表达而达到预防和治疗异常弹力纤维增生等方面起着重要的作用。
4.4 物理治疗 近年来，激光治疗发展越来越迅速，其治疗效果也已得到了医疗界的认可。最常用的是CO2激光以及Er∶YAG激光。研究表明，CO2高能脉冲激光能从超微结构水平上逆转表皮和真皮的光老化改变，治疗两年后随访发现表皮厚度增加、纤维组织形成带增厚同时伴有胶原纤维密度增加，而日光性弹力纤维带厚度却减少同时伴有密度降低。CO2激光治疗光老化皮肤的最常见的远期副作用是色素减退，其程度与术前患者光老化的程度呈正相关[11]。Er∶YAG激光也被广泛用于面部除皱治疗，与CO2脉冲激光相比，Er∶YAG激光创伤较轻，临床愈合较快，但治疗效果略差；CO2脉冲激光和Er∶YAG激光联合治疗可提高临床治疗效果，减轻创伤反应。
其他的还有皮肤磨削术、化学剥脱术等。随着光老化发生组织病理学、生物化学及分子学发生机制认识的加深，对其预防与治疗的方法也日趋成熟，这对提高人们的生命质量起着十分重要的作用。
【参考文献】
1 El Domyati M,Attia S,Saleh F,et al.Intrinsic aging vs.photoaging:a comparative histopathological,immunohistochemical,and ultrastructural study of skin.Exp Dermatol,2002,11:398-405.
2 Chung JH,Seo JY.Choi HR,et al.Modulation of skin collagen metabolism in aged and photoaged human skin in vivo.J Invest Dermatol,2001,117:1218-1224.
3 Talwar HS,Griffiths CEM,Fisher GJ,et al.Reduced type Ⅰ and type Ⅲ procollagens in photodamaged adult human skin.J Invest Dermatol,1995,105:285-290.
4 Varani J,Spearman D,Perone P,et al.Inhibition of typeⅠprocollagen synthesis by damaged collagen in photoaged skin and by collagenase-degraded collagen in vitro.Am J Pathol,2001,158:931-942.
5 Chung JH,Seo JY,Lee MK,et al.Ultraviolet modulation of human macrophage metalloelastase in human skin in vivo.J Invest Dermatol,2002,119:507-512.
6 Giacomoni PU,Rein G.A mechanistic model for the aging of human skin.Micron,2004,35:179-184.
7 Giacomoni PU.Comprehensive series in photomedicines(Vol.3),Sun protection in man .Amsterdam,The Netherlands:Elsevier,2001,69-90.
8 Ning Y,Xu JF,Li Y,et al.Telomere length and the expression of natural telomeric genes in human fibroblasts.Hum Mol Genet,2003,12:1329-1336.
9 Seite S,Colige A,Piquemal-Vivenot P,et al.A full-uV spectrum absorbing daily use cream protects human skin against biological changes occurring in photoaging.Photodermatol Photoimmunol Photomed,2000,16(4):147-155.
10 刘玮.皮肤光老化.临床皮肤科杂志，2003，32(7)：424-426.
11 吴和岩，周华.光老化的预防和治疗.国外医学·卫生学分册，2003，30(3)：166-169.
作者单位： 100053 北京,首都医科大学宣武医院皮肤科
(编辑：夏 琳), http://www.100md.com(居永芳 朱威)