阿司匹林等致雷耶综合征、阿司匹林哮喘分析
阿司匹林等解热镇痛药可引起雷耶综合征、哮喘，现将其临床表现、发病机制分析报告如下。
1 雷耶综合征(Reye's Syndrome,RS)
雷耶综合征(RS)又称脑病合并内脏脂肪变性综合征、病毒感染性脑病综合征、小儿急性中毒性脑病等，是指小儿在患流感或水痘等病时使用阿司匹林[乙酰水杨酸、醋柳酸(Acetylsalicle acid，ASA)]之后，发生的致病性不良反应，如精神紊乱，意识障碍，剧烈头痛，持续性呕吐，发热、昏迷，急性肺水肿，肝脏或其他脏器出现脂肪沉积，线粒体变形，血清ALT、AST、LDH、CPK及血氨值急剧升高，血糖下降等综合征。本综合征一旦发生，死亡率很高[1，2]。
雷耶综合征(RS)在1963年由澳大利亚小儿病理学家Reye首先报道。此后各国陆续报道并证实上述现象，且多发生于10岁以下的小儿[3]。同进时还发现长期应用ASA治疗类风湿性关节炎(RA)的小儿RS的发病率明显高于非RA小儿。由于对10岁以下儿童做出限制使用ASA的缘故，美国疾病控制中心在1984年报道190例RS中，其中10岁以上儿童的RS的发病率增加，而10岁以下儿童RS发病率呈下降的趋势。表明对10岁以上儿童未引起重视所致[2]。
1.1 RS的发病机制
由于ASA等水杨酸类药物能抑制细胞内线体的氧化磷酸化过程、抑制线粒体功能作用(在大鼠的实验中也证实)，长期或频繁摄入ASA，全身尤其是肝和脑的线粒体受损，发生氨、肝脂肪等、糖、氨基酸和电解质等一系列代谢紊乱，而病毒因子亦可影响肝脏和脑的功能。水杨酸还可抑制干扰素的产生和淋巴细胞转化，增强病毒因子对酶系统的破坏作用，导致毒性代谢产物的积聚，诱发RS[2]。
1.2 RS的诊断
可根据有ASA的用药史，尤其是病毒感染(A、B型流感、水痘)或RA的儿童。急性非炎症性脑病(脑脊液的细胞数≤8×106/L)肝活检或见肝脂肪沉积、血清ALT、AST或氨值升高，超过正常值2倍以上，即可做出诊断[2]。
1.3 RS病的预防
RS病是一种世界范围内小儿急性神经系统疾病。目前，不少国家已制定限制或禁止使用ASA的措施：如美国FDA规定，患儿在水痘、流感流行期间，不宜使用ASA。
英国规定12岁以下儿童禁止使用ASA。新加坡已撤销含ASA的儿科制剂。目前我国使用含ASA的复方解热镇痛药有10余种。临床医师应了解其成分及含量，以便正确使用。在用ASA期间如发展异常特别是伴有呕吐及意识障碍时，应立即停药。
2 阿司匹林哮喘
阿司匹林哮喘哮喘患者有服用阿司匹林数分钟至数小时内诱发剧烈的哮喘发作，这种对阿司匹林的不耐受称为阿司匹林哮喘。此类患者还能对其它解热镇痛药和非激素类消炎药有交叉反应，因其发病机制和临床表更与阿司匹林诱发的哮喘相似，故可称为类阿司匹林哮喘或阿司匹林样反应。并可合称为解热镇痛药哮喘，是药物性哮喘的一个重要类型。此病多发生在中年、女性患者多发于男性，男女之比约为2∶3。国内协和医院变态反应科调查，阿司匹林哮喘的发病率约占哮喘患者2%。国外报告的发病率约占哮喘患者的2%。国外报告的发病率约占哮喘患者的23%～20%。有报道1例哮喘患者服用阿司匹林的复方制剂APC1片后引起哮喘剧烈发作，经抢救后3h死亡[2]。
引起阿司匹林哮喘的主要药物是阿司匹林和某些解热镇痛药物，如氨基比林、安替比林、复方氨基比林、安痛定、安乃近、保泰权、APC、消炎痛、甲亚酸、氯亚酸、布洛芬、复方扑尔敏、氨非加、去痛片、复方金刚烷胺、瑞培林等。
2.1 发病机制
阿司匹林哮喘的临床表现象Ⅰ型变态反应，然而免疫学的临床研究未能证明此病与免疫有关。从诱发哮喘的药物看，解热镇痛药(包括非激素类消炎药)与阿司匹林的化学结构截然不同。但与阿司匹林化学结构相似的水杨酸钠却很少引起哮喘，这又不符合一般药物过敏规律。
1968年Samter提出了阿司匹林哮喘的前列腺素学说。经几十年的研究得到支持。认为它与花生四烯酸的代谢有关，如图1。
如图1所示：阿司匹林抑制了环加氧酶，从而抑制了前列腺素的生物合成(途径封闭)，花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成白细胞三烯，即慢反应物质(Slowreacting substance)，此物质可引起支气管平滑肌强烈而持久的收缩。又因为阿司匹林哮喘不呈抗原-抗体的免疫机制，所以有人主张不称其为阿司匹林过敏，而称为阿司匹林的不耐受(Aspirine Intolerance)或阿司匹林耐受不良。
2.2 临床表现
阿司匹林哮喘多在服用解热镇痛药5min～2h或稍长时间之后发生。绝大多数患者的潜伏期为30min左右。发作的症状很重，某些患者在严重哮喘发作的同时，可出现严重的荨麻疹或血管性水肿，少数病例出现意识丧失、血压下降等休克症状，药物作用的持续时间可为1～2h或1～2天。
阿司匹林哮喘可分为三型：(1)启动型：既往无哮喘史，服用某些解热镇痛药是引起第一次哮喘发作的直接诱因。哮喘一旦发生，在不服用解热镇痛药时也常有哮喘发作。此型不常见。(2)哮喘基础型：既往已有数日或数年的哮喘史。在原有哮喘的基础上出现了阿司匹林不耐受。在服用阿司匹林等解热镇痛药后数分钟，即可引起剧烈的哮喘发作。(3)鼻炎基础型：少数患者在首次服解热镇痛药引起的哮喘前虽无哮喘史，却常有常年过敏性鼻炎史，是在过敏性鼻炎的基础上发生了阿司匹林哮喘。
2.3 阿司匹林哮喘的治疗
(1)对症治疗：哮喘一旦发作，不论轻重都要高度重视，轻者可口服或注射氨茶碱，重者要早期使用激素。注意保持呼吸道通畅。危重者可行气管插管。(2)激素治疗：阿司匹林哮喘对激素敏感。正确合理使用激素是治疗的关键。病情较重时激素的选用以生物t1/2较长的为好。如倍他米松(Betamethasone)0.5～1.0mg，每日3次，另加倍氯米松(Betamethasone)气雾剂每次喷药0.05～0.1mg(每按喷药一次约喷出主药0.05mg)，每日3次，症状缓解后可减少激素口服剂量。倍他米松每日0.5～0.25ng直至停药，但倍氯松气雾剂需继续使用数月以巩固疗效。病情如有反复，可再加用口服激素。长期吸入气雾剂，需注意口腔内霉菌感染。
2.4 阿司匹林哮喘的预防
(1)哮喘特别是合并鼻息肉者，应慎用解热镇痛药。(2)哮喘患者如遇发热，宜先用物理降温，或用中药如柴胡退烧。(3)早诊断、早治疗。诊断一经确定，应禁用解热镇痛药及非激素类消炎药。(4)要熟悉各种复方制剂的成分，避免误用过敏药物。(5)某些含有解热镇痛药成分的平喘药如复方茶碱片(每片含茶碱25mg，盐酸麻黄碱25mg，非那西丁100mg，苯巴比妥10mg，氨基比林100mg、咖啡因15mg、可可碱25mg、颠茄浸膏2mg)。哮喘患者应避免使用。(6)有人还发现阿司匹林哮喘患者往往兼有对某些偶氮染料的耐受不良，进食含黄色染料的食物如柠檬黄、桔汁、汽水后，如确有哮喘发作，应避免再次食用。此类患者还应尽量少用黄色糖衣药片。(7)加强宣传，普及有关阿司匹林用药知识及阿司匹林哮喘的防治知识。
【参考文献】
1 张宪安.实用药源病学.北京：中国医药科技出版社，1997，101，102，169-172.
2 邢哲斌.医源性疾病学.北京：北京科学技术出版社，1997，138.
3 陈新谦.金有豫.新编药物学.北京：人民卫生出版社，1999，151-152.
作者单位： 571435 海南琼海，琼海市朝阳卫生院
(收稿日期：2005-08-09)
(编辑：石 岚), http://www.100md.com(李景明，陈裕盛)
1 雷耶综合征(Reye's Syndrome,RS)
雷耶综合征(RS)又称脑病合并内脏脂肪变性综合征、病毒感染性脑病综合征、小儿急性中毒性脑病等，是指小儿在患流感或水痘等病时使用阿司匹林[乙酰水杨酸、醋柳酸(Acetylsalicle acid，ASA)]之后，发生的致病性不良反应，如精神紊乱，意识障碍，剧烈头痛，持续性呕吐，发热、昏迷，急性肺水肿，肝脏或其他脏器出现脂肪沉积，线粒体变形，血清ALT、AST、LDH、CPK及血氨值急剧升高，血糖下降等综合征。本综合征一旦发生，死亡率很高[1，2]。
雷耶综合征(RS)在1963年由澳大利亚小儿病理学家Reye首先报道。此后各国陆续报道并证实上述现象，且多发生于10岁以下的小儿[3]。同进时还发现长期应用ASA治疗类风湿性关节炎(RA)的小儿RS的发病率明显高于非RA小儿。由于对10岁以下儿童做出限制使用ASA的缘故，美国疾病控制中心在1984年报道190例RS中，其中10岁以上儿童的RS的发病率增加，而10岁以下儿童RS发病率呈下降的趋势。表明对10岁以上儿童未引起重视所致[2]。
1.1 RS的发病机制
由于ASA等水杨酸类药物能抑制细胞内线体的氧化磷酸化过程、抑制线粒体功能作用(在大鼠的实验中也证实)，长期或频繁摄入ASA，全身尤其是肝和脑的线粒体受损，发生氨、肝脂肪等、糖、氨基酸和电解质等一系列代谢紊乱，而病毒因子亦可影响肝脏和脑的功能。水杨酸还可抑制干扰素的产生和淋巴细胞转化，增强病毒因子对酶系统的破坏作用，导致毒性代谢产物的积聚，诱发RS[2]。
1.2 RS的诊断
可根据有ASA的用药史，尤其是病毒感染(A、B型流感、水痘)或RA的儿童。急性非炎症性脑病(脑脊液的细胞数≤8×106/L)肝活检或见肝脂肪沉积、血清ALT、AST或氨值升高，超过正常值2倍以上，即可做出诊断[2]。
1.3 RS病的预防
RS病是一种世界范围内小儿急性神经系统疾病。目前，不少国家已制定限制或禁止使用ASA的措施：如美国FDA规定，患儿在水痘、流感流行期间，不宜使用ASA。
英国规定12岁以下儿童禁止使用ASA。新加坡已撤销含ASA的儿科制剂。目前我国使用含ASA的复方解热镇痛药有10余种。临床医师应了解其成分及含量，以便正确使用。在用ASA期间如发展异常特别是伴有呕吐及意识障碍时，应立即停药。
2 阿司匹林哮喘
阿司匹林哮喘哮喘患者有服用阿司匹林数分钟至数小时内诱发剧烈的哮喘发作，这种对阿司匹林的不耐受称为阿司匹林哮喘。此类患者还能对其它解热镇痛药和非激素类消炎药有交叉反应，因其发病机制和临床表更与阿司匹林诱发的哮喘相似，故可称为类阿司匹林哮喘或阿司匹林样反应。并可合称为解热镇痛药哮喘，是药物性哮喘的一个重要类型。此病多发生在中年、女性患者多发于男性，男女之比约为2∶3。国内协和医院变态反应科调查，阿司匹林哮喘的发病率约占哮喘患者2%。国外报告的发病率约占哮喘患者的2%。国外报告的发病率约占哮喘患者的23%～20%。有报道1例哮喘患者服用阿司匹林的复方制剂APC1片后引起哮喘剧烈发作，经抢救后3h死亡[2]。
引起阿司匹林哮喘的主要药物是阿司匹林和某些解热镇痛药物，如氨基比林、安替比林、复方氨基比林、安痛定、安乃近、保泰权、APC、消炎痛、甲亚酸、氯亚酸、布洛芬、复方扑尔敏、氨非加、去痛片、复方金刚烷胺、瑞培林等。
2.1 发病机制
阿司匹林哮喘的临床表现象Ⅰ型变态反应，然而免疫学的临床研究未能证明此病与免疫有关。从诱发哮喘的药物看，解热镇痛药(包括非激素类消炎药)与阿司匹林的化学结构截然不同。但与阿司匹林化学结构相似的水杨酸钠却很少引起哮喘，这又不符合一般药物过敏规律。
1968年Samter提出了阿司匹林哮喘的前列腺素学说。经几十年的研究得到支持。认为它与花生四烯酸的代谢有关，如图1。
如图1所示：阿司匹林抑制了环加氧酶，从而抑制了前列腺素的生物合成(途径封闭)，花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成白细胞三烯，即慢反应物质(Slowreacting substance)，此物质可引起支气管平滑肌强烈而持久的收缩。又因为阿司匹林哮喘不呈抗原-抗体的免疫机制，所以有人主张不称其为阿司匹林过敏，而称为阿司匹林的不耐受(Aspirine Intolerance)或阿司匹林耐受不良。
2.2 临床表现
阿司匹林哮喘多在服用解热镇痛药5min～2h或稍长时间之后发生。绝大多数患者的潜伏期为30min左右。发作的症状很重，某些患者在严重哮喘发作的同时，可出现严重的荨麻疹或血管性水肿，少数病例出现意识丧失、血压下降等休克症状，药物作用的持续时间可为1～2h或1～2天。
阿司匹林哮喘可分为三型：(1)启动型：既往无哮喘史，服用某些解热镇痛药是引起第一次哮喘发作的直接诱因。哮喘一旦发生，在不服用解热镇痛药时也常有哮喘发作。此型不常见。(2)哮喘基础型：既往已有数日或数年的哮喘史。在原有哮喘的基础上出现了阿司匹林不耐受。在服用阿司匹林等解热镇痛药后数分钟，即可引起剧烈的哮喘发作。(3)鼻炎基础型：少数患者在首次服解热镇痛药引起的哮喘前虽无哮喘史，却常有常年过敏性鼻炎史，是在过敏性鼻炎的基础上发生了阿司匹林哮喘。
2.3 阿司匹林哮喘的治疗
(1)对症治疗：哮喘一旦发作，不论轻重都要高度重视，轻者可口服或注射氨茶碱，重者要早期使用激素。注意保持呼吸道通畅。危重者可行气管插管。(2)激素治疗：阿司匹林哮喘对激素敏感。正确合理使用激素是治疗的关键。病情较重时激素的选用以生物t1/2较长的为好。如倍他米松(Betamethasone)0.5～1.0mg，每日3次，另加倍氯米松(Betamethasone)气雾剂每次喷药0.05～0.1mg(每按喷药一次约喷出主药0.05mg)，每日3次，症状缓解后可减少激素口服剂量。倍他米松每日0.5～0.25ng直至停药，但倍氯松气雾剂需继续使用数月以巩固疗效。病情如有反复，可再加用口服激素。长期吸入气雾剂，需注意口腔内霉菌感染。
2.4 阿司匹林哮喘的预防
(1)哮喘特别是合并鼻息肉者，应慎用解热镇痛药。(2)哮喘患者如遇发热，宜先用物理降温，或用中药如柴胡退烧。(3)早诊断、早治疗。诊断一经确定，应禁用解热镇痛药及非激素类消炎药。(4)要熟悉各种复方制剂的成分，避免误用过敏药物。(5)某些含有解热镇痛药成分的平喘药如复方茶碱片(每片含茶碱25mg，盐酸麻黄碱25mg，非那西丁100mg，苯巴比妥10mg，氨基比林100mg、咖啡因15mg、可可碱25mg、颠茄浸膏2mg)。哮喘患者应避免使用。(6)有人还发现阿司匹林哮喘患者往往兼有对某些偶氮染料的耐受不良，进食含黄色染料的食物如柠檬黄、桔汁、汽水后，如确有哮喘发作，应避免再次食用。此类患者还应尽量少用黄色糖衣药片。(7)加强宣传，普及有关阿司匹林用药知识及阿司匹林哮喘的防治知识。
【参考文献】
1 张宪安.实用药源病学.北京：中国医药科技出版社，1997，101，102，169-172.
2 邢哲斌.医源性疾病学.北京：北京科学技术出版社，1997，138.
3 陈新谦.金有豫.新编药物学.北京：人民卫生出版社，1999，151-152.
作者单位： 571435 海南琼海，琼海市朝阳卫生院
(收稿日期：2005-08-09)
(编辑：石 岚), http://www.100md.com(李景明，陈裕盛)