评述与进展

    药物配体与生物大分子受体

    相互作用核磁共振的研究进展

    纪竹生1 ,2 刘买利2 胡继明3 1

    1 (武汉大学分析测试中心,武汉430072)

    2 (中国科学院武汉物理与数学研究所波谱与原子分子物理国家重点实验室,武汉430071)

    摘 要 药物与生物体内目标大分子之间的相互作用,是决定药物药理活性和代谢稳定性的主要因素。如何

    快速高效地识别出能与靶分子相互作用且能抑制其体外活性的药物分子,是制药工业普遍关注的问题。核磁

    共振已经成为研究小分子配体和生物大分子相互作用的一种非常重要的手段。检测小分子配体信号在作用

    过程中的变化以识别药物分子,是核磁共振进行药物筛选的主要方法之一。本文介绍了近年来这方面的研究

    进展。

    关键词 核磁共振,药物筛选,评述

    2002212222 收稿;2003205226 接受

    本文系中国科学院武汉物理与数学研究所波谱与原子分子物理国家重点实验室资助课题(No. 991508)

    1 引 言

    大多数药物分子均通过与生物体内的大分子(如蛋白质) 结合起作用。因而要得到一个具有良好

    生物利用度(bio2availability) 、代谢稳定性和低毒性的药物,首先必须寻找到和生物靶分子高度亲和性

    和选择性结合的分子(通常称为先导化合物,lead compound) 。为了能快速地寻找到这种分子,近2 0 年

    来人们研究了许多方法。这些方法主要涉及两个过程:即寻找先导化合物,然后对其进行优化1 。前

    一过程涉及到与靶分子相互作用且能抑制其体外活性的药物分子的识别,后一过程则是根据体外活性、生物利用度、药理和毒理性质对潜在药物进行优化。在以结构为基础的药物设计过程中,核磁共振

    (NMR) 方法被典型地用于先导化合物的优化,该研究包括蛋白质或蛋白质2配体络合物的溶液结构测

    定和用同位素编辑/ 滤波或核Overhauser 效应( nuclear Overhauser effect , NOE) 技术迅速测定在蛋白2

    配体络合物中配体的结构2 。最近,人们发现NMR 也可以用于药物发现过程中寻找先导化合物3 。

    在该应用中,核磁共振被用于快速、高效地测定分子间的相互作用,在原子水平上获得信息,指导以结构

    为基础的药物设计。

    在配体与受体发生作用时,许多NMR 参数将发生变化,这就是NMR 能用于药物筛选的主要原 ......