科素亚药物临床分析与评价
1 品名和主要成份
正式品名:氯沙坦钾片，商品名:科素亚，英文名:Losarˉtan Potassium Tablet。
本品的主要成分为氯沙坦钾。
2 性状
本品为白色椭圆形薄膜衣片。除去膜后片芯显白色或类白色。
3 药理作用
本品为血管紧张素Ⅱ受体(AT 1 型)拮抗剂。可以阻断内源性及外源性的血管紧张素Ⅱ所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用);本品可选择性作用于AT 1 受体，不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，并不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶Ⅱ)，不影响血管紧张素Ⅱ级缓激肽的代谢过程。
4 吸收、分布、消除
本品口服后吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型的活性代谢物及其它无活性代谢物;生物利用度约达33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在服药后1h及3～4h达到峰值，半衰期分别为2h和6～9h。氯沙坦及其活性代谢物的血浆蛋白结合率≥99%;血浆清除率分别为600ml/min和50ml/min，肾消除率分别为74ml/min和26ml/min。氯沙坦及其代谢物从尿液和粪便中排出。
5 适应症
适用于原发性高血压的治疗。
6 用法与用量
对大多数病人，通常起始和维持剂量为每天1次50mg，治疗3～6周可达到量大降压效果。在部分病人中，每天剂量需增加到100mg，才可产生进一步的降压作用;对血管容量不足的病人(例如应用大量利尿剂治疗的病人)，可考虑采用每天1次25mg的起始剂量(见注意事项);对老年人或肾损害的病人包括做血液透析的病人，不必调整起始剂量。对有肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量(见注意事项);本品可与其他抗高血压药物一起使用。本品可与或不与食物同时服用。
7 不良反应
本品耐受性良好，不良反应轻微且短暂，尚未发生应药物不良反应而需终止治疗的病例。应用本品时总的不良反应发生率与安尉剂类似。
在对原发性高血压的临床对照研究中，1%及以上用本品治疗的病人中，与药物有关、发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕。另外，不足1%的病人发生与剂量有关的体位性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂为低，但也有个别报道。
本品上市后已报告的其它不良反应包括:(1)过敏:血管性水肿(包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀，及/或面、唇、咽和/或舌肿胀)在极少数用本品治疗的病人中有报道;其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿。(2)胃肠道反应:肝炎(少有报道);腹泻;肝功能异常。(3)血液系统:贫血。(4)肌肉骨骼系统:肌痛。(5)神经/精神系统:偏头痛。(6)皮肤:荨麻疹;瘙痒。
在临床对照试验中，很少有应用本品的病人在实验室参数方面出现临床上有重要意义的变化。1.5%的病人出现高钾血症(血清钾>5.5mmol/L)。丙氨酸转氨酶的升高较罕见。并在停药后恢复正常。
8 禁忌证
对本品过敏者禁用。
9 注意事项
9.1 低血压及电解质/体液平衡失调
血管容积不足的病人(例如应用大剂量利尿药治疗的病人)，可发生症状性低血压。在使用本品治疗前，应该纠正这些史，或使用较低的起始剂量(见用法与用量)。
9.2 肝功能损伤
药代动力学资料表明，肝硬化病人氯沙坦的血浆浓度明显增加，故对肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量(见用法与用量)。
9.3 肾功能损伤
由于抑制了肾素-血管紧张素系统，已有关于敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能变化的报道;停止治疗后这些肾功能变化可以恢复。
对于双侧肾动脉狭窄或只有单肾而其动脉狭窄的病人，影响肾素-血管紧张素系统的其他药物常可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品时也有类似的情况;停止治疗后，这些肾功能的变化可以恢复。
9.4 孕妇用药
尽管没有怀孕妇女应用本品的经验，但使用氯沙坦钾进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损害和死亡，其机制被认为是通过药物介导而对肾素-血管紧张素系统的作用所致。人类胎儿从4个月开始肾脏的灌注，依赖于肾素-血管紧张素系统的发育，因此，如果在怀孕4～9月期间应用本品，胎儿的危险期将会增加，可引起正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。当发现怀孕时，应尽早停用本品。
9.5 哺乳期妇女用药
尚不知道氯沙坦是否经人乳分泌。由于许多药物可经人乳分泌，而对婴儿产生不良作用，故应从对母体重要性的考虑来决定是停止哺乳还是停用药物。
9.6 儿童用药
在儿童中用药的安全性和有效性尚未建立。
9.7 老人用药
在临床研究中，本品的有效性和安全性没有年龄差异。
9.8 用药过量
关于人类用药过量的资料很少。用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速;由于副交感神经(迷走神经)的兴奋，可发生心跳过缓。如果发生症状性低血压，应该给予支持疗法。氯沙坦及其活性代谢物都不能通过血液透析而清除。
9.9 药物相互作用
尚未发现具临床意义的药物相互作用。已研究的药物包括氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西米替丁、苯巴比妥和酮康唑。
9.10 实验室检查结果
在临床对照试验中，很少应用本品的病人在实验室标准参数方面有临床上重要意义的变化。1.5%的病人出现高钾血(血清钾>5.5mmol/L)。ALT的升高罕见并在停药后恢复正常。
10 临床评价
黄洁、郭冀珍报道等 [1] 的双盲组服氯沙坦(科素亚)50～100mg/天与服赖诺普利20～30mg/天的总有效率和8周时的降压程度差异无显著性。24h动态血压结果表明，氯沙坦可保持血压的昼夜时辰变化，治疗后各时点血压均较治疗前降低，降压T/p值与国外报道一致 [2] 。每日服药1次T/p比率可>50%。双盲和24h动态血压组结果均提示氯沙坦对HR无明显影响。研究表明，氯沙坦组的咳嗽发生率明显低于赖诺普利组。双盲及长期组均未见氯沙坦对血糖、血脂有不良影响。同时证明高血压病患者服用氯沙坦8周的血尿酸明显降低，其他AngⅡ受体拮抗剂未见有类似作用。 国内文献 [3] 报道氯沙坦可降低老年单纯高血压及高血压伴左室肥厚病人的血浆ET。氯沙坦还通过体内神经激素的改变，使充血性心力衰竭病人的SV、EF、CO、CI显著增加，显著改善充血性心力衰竭病人的心功能。
在对肾功能的保护方面，有报道 [4] 科素亚和卡托普利通过阻断RAS的不同位点均能显著降低尿白蛋白和α 1 MG、β 2 MG的排泄，科素亚在对降低尿白蛋白排泄的长期疗效优于卡托普利。同时科素亚延缓肌酐清除率(CCr)下降的长期疗效也优于卡托普利。
参考文献
1 黄洁，郭冀珍，陶萍，等.氯沙坦治疗轻、中度高务压病的疗效和安全性评价.中华心血管杂志，1999，27(3):196-199.
2 Gradman AH，Arcuri KE，Goldery AI，et al.A randomized placeboconˉtrolled double-blind parallel study of various does of losartan potassium compared with enalaproil maleate in patient with essential hypertension.Hypertension，1995，25:1345-1350.
3 陈丽清，孙小丰，林佩娣，等.氯沙坦对老年高血压者左室肥厚逆转及血浆内波素水平的影响.中国新药与临床杂志，2000，19(4):284-286.
4 张强，赖金狮，叶伟祥，等.科素亚和卡托普利对原发性高血压早期肾损害保护作用的比较，2001，9(3):213-215.
(收稿日期:2004-07-25)
作者单位:810001青海省人民医院药剂科 (编辑宪 超), 百拇医药(刘志勤)
正式品名:氯沙坦钾片，商品名:科素亚，英文名:Losarˉtan Potassium Tablet。
本品的主要成分为氯沙坦钾。
2 性状
本品为白色椭圆形薄膜衣片。除去膜后片芯显白色或类白色。
3 药理作用
本品为血管紧张素Ⅱ受体(AT 1 型)拮抗剂。可以阻断内源性及外源性的血管紧张素Ⅱ所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用);本品可选择性作用于AT 1 受体，不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，并不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶Ⅱ)，不影响血管紧张素Ⅱ级缓激肽的代谢过程。
4 吸收、分布、消除
本品口服后吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型的活性代谢物及其它无活性代谢物;生物利用度约达33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在服药后1h及3～4h达到峰值，半衰期分别为2h和6～9h。氯沙坦及其活性代谢物的血浆蛋白结合率≥99%;血浆清除率分别为600ml/min和50ml/min，肾消除率分别为74ml/min和26ml/min。氯沙坦及其代谢物从尿液和粪便中排出。
5 适应症
适用于原发性高血压的治疗。
6 用法与用量
对大多数病人，通常起始和维持剂量为每天1次50mg，治疗3～6周可达到量大降压效果。在部分病人中，每天剂量需增加到100mg，才可产生进一步的降压作用;对血管容量不足的病人(例如应用大量利尿剂治疗的病人)，可考虑采用每天1次25mg的起始剂量(见注意事项);对老年人或肾损害的病人包括做血液透析的病人，不必调整起始剂量。对有肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量(见注意事项);本品可与其他抗高血压药物一起使用。本品可与或不与食物同时服用。
7 不良反应
本品耐受性良好，不良反应轻微且短暂，尚未发生应药物不良反应而需终止治疗的病例。应用本品时总的不良反应发生率与安尉剂类似。
在对原发性高血压的临床对照研究中，1%及以上用本品治疗的病人中，与药物有关、发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕。另外，不足1%的病人发生与剂量有关的体位性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂为低，但也有个别报道。
本品上市后已报告的其它不良反应包括:(1)过敏:血管性水肿(包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀，及/或面、唇、咽和/或舌肿胀)在极少数用本品治疗的病人中有报道;其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿。(2)胃肠道反应:肝炎(少有报道);腹泻;肝功能异常。(3)血液系统:贫血。(4)肌肉骨骼系统:肌痛。(5)神经/精神系统:偏头痛。(6)皮肤:荨麻疹;瘙痒。
在临床对照试验中，很少有应用本品的病人在实验室参数方面出现临床上有重要意义的变化。1.5%的病人出现高钾血症(血清钾>5.5mmol/L)。丙氨酸转氨酶的升高较罕见。并在停药后恢复正常。
8 禁忌证
对本品过敏者禁用。
9 注意事项
9.1 低血压及电解质/体液平衡失调
血管容积不足的病人(例如应用大剂量利尿药治疗的病人)，可发生症状性低血压。在使用本品治疗前，应该纠正这些史，或使用较低的起始剂量(见用法与用量)。
9.2 肝功能损伤
药代动力学资料表明，肝硬化病人氯沙坦的血浆浓度明显增加，故对肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量(见用法与用量)。
9.3 肾功能损伤
由于抑制了肾素-血管紧张素系统，已有关于敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能变化的报道;停止治疗后这些肾功能变化可以恢复。
对于双侧肾动脉狭窄或只有单肾而其动脉狭窄的病人，影响肾素-血管紧张素系统的其他药物常可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品时也有类似的情况;停止治疗后，这些肾功能的变化可以恢复。
9.4 孕妇用药
尽管没有怀孕妇女应用本品的经验，但使用氯沙坦钾进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损害和死亡，其机制被认为是通过药物介导而对肾素-血管紧张素系统的作用所致。人类胎儿从4个月开始肾脏的灌注，依赖于肾素-血管紧张素系统的发育，因此，如果在怀孕4～9月期间应用本品，胎儿的危险期将会增加，可引起正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。当发现怀孕时，应尽早停用本品。
9.5 哺乳期妇女用药
尚不知道氯沙坦是否经人乳分泌。由于许多药物可经人乳分泌，而对婴儿产生不良作用，故应从对母体重要性的考虑来决定是停止哺乳还是停用药物。
9.6 儿童用药
在儿童中用药的安全性和有效性尚未建立。
9.7 老人用药
在临床研究中，本品的有效性和安全性没有年龄差异。
9.8 用药过量
关于人类用药过量的资料很少。用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速;由于副交感神经(迷走神经)的兴奋，可发生心跳过缓。如果发生症状性低血压，应该给予支持疗法。氯沙坦及其活性代谢物都不能通过血液透析而清除。
9.9 药物相互作用
尚未发现具临床意义的药物相互作用。已研究的药物包括氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西米替丁、苯巴比妥和酮康唑。
9.10 实验室检查结果
在临床对照试验中，很少应用本品的病人在实验室标准参数方面有临床上重要意义的变化。1.5%的病人出现高钾血(血清钾>5.5mmol/L)。ALT的升高罕见并在停药后恢复正常。
10 临床评价
黄洁、郭冀珍报道等 [1] 的双盲组服氯沙坦(科素亚)50～100mg/天与服赖诺普利20～30mg/天的总有效率和8周时的降压程度差异无显著性。24h动态血压结果表明，氯沙坦可保持血压的昼夜时辰变化，治疗后各时点血压均较治疗前降低，降压T/p值与国外报道一致 [2] 。每日服药1次T/p比率可>50%。双盲和24h动态血压组结果均提示氯沙坦对HR无明显影响。研究表明，氯沙坦组的咳嗽发生率明显低于赖诺普利组。双盲及长期组均未见氯沙坦对血糖、血脂有不良影响。同时证明高血压病患者服用氯沙坦8周的血尿酸明显降低，其他AngⅡ受体拮抗剂未见有类似作用。 国内文献 [3] 报道氯沙坦可降低老年单纯高血压及高血压伴左室肥厚病人的血浆ET。氯沙坦还通过体内神经激素的改变，使充血性心力衰竭病人的SV、EF、CO、CI显著增加，显著改善充血性心力衰竭病人的心功能。
在对肾功能的保护方面，有报道 [4] 科素亚和卡托普利通过阻断RAS的不同位点均能显著降低尿白蛋白和α 1 MG、β 2 MG的排泄，科素亚在对降低尿白蛋白排泄的长期疗效优于卡托普利。同时科素亚延缓肌酐清除率(CCr)下降的长期疗效也优于卡托普利。
参考文献
1 黄洁，郭冀珍，陶萍，等.氯沙坦治疗轻、中度高务压病的疗效和安全性评价.中华心血管杂志，1999，27(3):196-199.
2 Gradman AH，Arcuri KE，Goldery AI，et al.A randomized placeboconˉtrolled double-blind parallel study of various does of losartan potassium compared with enalaproil maleate in patient with essential hypertension.Hypertension，1995，25:1345-1350.
3 陈丽清，孙小丰，林佩娣，等.氯沙坦对老年高血压者左室肥厚逆转及血浆内波素水平的影响.中国新药与临床杂志，2000，19(4):284-286.
4 张强，赖金狮，叶伟祥，等.科素亚和卡托普利对原发性高血压早期肾损害保护作用的比较，2001，9(3):213-215.
(收稿日期:2004-07-25)
作者单位:810001青海省人民医院药剂科 (编辑宪 超), 百拇医药(刘志勤)