抗心室重塑 改善血流动力学——美国心力衰竭学会第9届科学年会关注两大主题
美国心力衰竭学会第9届科学年会于9月18日~21日在佛罗里达州的布卡拉顿市举行，会议介绍了该临床研究领域的最新进展。在此次大会上，不管是试验阳性结果，还是试验阴性结果，都是围绕着如何抑制和逆转心室重塑、如何改善心室动力学，从而治疗心力衰竭而展开讨论，展现了最新临床研究进展，引起与会者的广泛关注。
■A-HeFT研究显示联合用药长处
在此次大会上，一项非裔心力衰竭试验(A-HeFT)，是对晚期心力衰竭黑人患者在标准疗法上增加固定剂量的硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪(ISDN/HYD)的效果进行评价，结果显示患者生存率提高、住院风险降低、生活质量改善。据研究人员Cohn博士介绍，A-HeFT的心电图进一步分析结果表明，硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪联合能使患者左心室(LV)重塑减少。
左心室重塑是心力衰竭的特征，是心力衰竭患病率和死亡率的决定因素。左心室射血分数(LVEF)是左心室重塑的临床指标。
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A-HeFT试验纳入了1050例患有III或IV级心力衰竭伴心室扩大的黑人病例。在心力衰竭的标准治疗时，患者随机接受固定剂量的硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪(目标剂量分别为120毫克/天和225毫克/天)(治疗组)或安慰剂治疗。
此项研究由于安慰剂组的死亡率明显高于治疗组而早期中止。主要终点——所有病因死亡的综合评分值、患者生活质量，治疗组明显优于安慰剂组。对于各个终点，治疗组所有病因死亡率相对降低43%，心力衰竭首次住院率相对降低33%、患者生活质量评分明显改善。
随后对心电图进一步分析。在基线和A-HeFT随机化之后6个月分别获取心电图资料与血液中的脑尿钠肽(BNP)样本，以确定当给予接受强烈神经激素治疗的患者以硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪治疗时，能否改善左心室结构和功能。在基线和12个月时，共有666例患者测定了LVEF，678人测定了舒张末期左心室内径(LVIDd)。在核心实验室，由同一个心脏病专家在不知情的情况下对所有心电图进行分析。
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分析结果显示，在基线，两组的平均LVEF和LVIDd相当，但是在6个月时，治疗组的LVEF明显增高。从基线到6个月时的LVEF和LVIDd平均变化也是在治疗组明显更大。同时，研究发现，基线测定的平均BNP是300～350皮克/毫升，在6个月后治疗组明显降低；6个月时BNP的平均变化也是治疗组更大。研究人员由此得出结论，在治疗组所见的这种BNP降低与对左心室结构/功能持续有益的作用相一致。
美国FDA主要根据A-HeFT的结果，在2005年6月批准硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪联合用于治疗黑人心力衰竭。
在A-HeFT试验结果发表之后有人提出的一个问题是：在非黑人群中，硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪是否具有同样的作用？Cohn博士回答说，在有的试验中，非黑人组也可见心室重塑减少，但黑人组中疗效更好。他认为要得出确切结论还需要进一步研究。
■Toprol-XL对无症状心衰患者有益
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美国波士顿大学医学院Wilson S.Colucci博士介绍，采用琥珀酸美托洛尔缓释片(Toprol-XL)逆转心室重塑(REVERT)的试验结果表明，该药对有左心室(LV)收缩功能不全但无症状的心力衰竭患者具有有益的剂量依赖性抗重塑作用。
原先的研究表明，采用β受体阻滞剂治疗能改善因LV收缩功能不全有症状的心力衰竭患者的LV重塑和临床预后，但是到目前为止，有关β受体阻滞剂对无症状的有LV收缩功能不全患者的作用还没有直接的报告。
REVERT是一项多中心双盲安慰剂对照研究。该研究设计评价在标准治疗基础上，用两种剂量(50毫克小剂量与200毫克大剂量)的琥珀酸美托洛尔缓释片治疗12个月，在逆转有LV收缩功能不全的无症状心力衰竭(纽约心脏协会分类I级)患者心脏重塑方面与安慰剂比较疗效和安全性。
纳入REVERT研究的患者必须具有：稳定的无症状心力衰竭；LV射血分数12个月。几乎所有患者都接受过血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗，大约60%的患者还服用了利尿剂，40%的患者服用了地高辛。患者随机接受Toprol-XL治疗，在两个月将该药逐渐递增到50毫克(54人)或200毫克(53人)的目标剂量，或接受安慰剂(57人)。在剂量稳定后，患者随访12个月。
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结果，在研究的主要终点上，12个月时的LV终末收缩期容积指数(LVESVI)的平均变化在50毫克和200毫克剂量组的患者，与基线和安慰剂组相比具有统计学意义的改善。对200毫克剂量组的患者，6个月时的LVESVI的平均变化(次要终点)与基线相比也很明显。
在研究的其他次要终点中，LVEDVI和LVEF平均变化在200毫克剂量组6个月和12个月时与基线和安慰剂组相比也很明显；在50毫克剂量组，12个月时变化很明显；LVEF在6个月时也明显改变。LV体积指数在6个月和12个月未见明显差异，在安慰剂组有增加的倾向，而两个治疗组均下降。不良事件少见。
对于其临床意义，REVERT研究人员相信，他们的资料支持对无症状的LV收缩功能不全患者采用增加琥珀酸美托洛尔治疗。在会议讨论中，有人提出，该试验的患者是否确实是无症状的，因为一些患者在纳入之前可能原先有症状，在治疗后缓解。曾有人提出，“无症状”这一术语通常只能用于从未有任何症状的心力衰竭患者而不是原先可能诊断为纽约心脏病学会(NYHA)分类II或III级的患者。
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Colucci博士回答说，REVERT的许多患者在过去也许都曾有过症状，这需要通过进一步的检查来明确两组患者之间的差异。
■Tolvaptan对心室重塑影响不大
Tolvaptan是一种在美国正处于开发中、每天口服一次的非肽类血管加压素V2受体拮抗剂。美国波士顿塔夫茨新英格兰医学中心的James E.Udelson博士在此次学大会上介绍了Tolvaptan对心脏重塑作用的多中心评价研究(METEOR)。最终评价结果是该药对心室重塑的影响不大。
在最近的一项随机研究中，血管加压素拮抗剂对充血性心力衰竭的急性和慢性治疗影响，包括利尿剂的标准治疗加上Tolvaptan，在心力衰竭住院治疗的患者中，可以增加体液流失(使体重减轻)，这种作用比单用标准治疗更有效。同时，该药达到这种作用并不逆向影响血压、心率、电解质或肾功能，它还能改善低钠血症患者的血液钠水平。
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业已表明，缓解充血(降低心脏前负荷)而没有神经激素的激活可能与左心室重塑和长期预后的有利作用有关。而这项Tolvaptan对重塑作用的多中心评价研究表明，采用Tolvaptan治疗心力衰竭患者一年对左心室(LV)重塑没有有益或不利的作用。患者对Tolvaptan的耐受性与安慰剂一样安全。
符合研究条件的患者患有轻度-中度心力衰竭，左心室射血分数(LVEF)≤30%，进行心力衰竭药物治疗≥3个月。只有LVEF≤30%的患者在基线由核心实验室进行测定心脏体积的放射性核素心室显像术(RVG)检查，以进行随机化选择。METEOR试验患者为接受合理治疗的心力衰竭患者组：93%接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，90%接受β受体阻滞剂，44%接受醛固酮阻滞剂。
共有240例患者以双盲方式随机接受Tolvaptan30毫克/天或安慰林瘟啤；?br>者随访54周，治疗目标为1年，此后患者再次进行RVG检查，然后停止该研究药物。
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随访1年后，患者左心室容积稳定。Tolvaptan治疗1年观察对左心室容积/射血分数未见明显作用。研究的主要终点，左心室终末舒张容积指数(LVEDVi)在54周从基线的变化，虽然Tolvaptan治疗组减少了近2毫米/米2，而安慰剂组无变化，但这种差异没有统计学意义。在研究治疗停止1周后(55周)，两组的LVEDVi没有改变。其他的次要终点，包括患者评价的症状评分基线和28周以及54周的改善，在Tolvaptan和安慰剂组之间没有显示任何有意义的差异。
Tolvaptan治疗组在研究期间发生6例死亡，安慰剂组为11例。心力衰竭恶化(定义为因心力衰竭住院或者需要急诊不定期静脉内注射利尿剂)，Tolvaptan治疗组大约为18%，安慰剂组为28%；至死亡或心力衰竭恶化的时间在Tolvaptan治疗组明显减少。
在试验期间几乎所有患者都有不良事件，但是在治疗1年时，Tolvaptan治疗组的安全性和耐受性与安慰剂一样好。
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专家认为，METEOR研究结果显示Tolvaptan对左心室重塑缺乏作用，这可能影响一项长期的3期研究——血管加压素拮抗对心力衰竭的疗效：Tolvaptan的结果研究(EVEREST)。这项研究目前正在进行中。它正在评价分别采用Tolvaptan与标准治疗时，患者的死亡率、发病率和患者的全面临床状况。该试验包括因心力衰竭恶化有全身充血证据伴LVEF减少的住院患者。患者随机1誜1接受Tolvaptan30毫克/天或匹配安慰剂治疗，最少60天。到所有病因死亡率的时间和到心血管死亡率的时间或者心力衰竭住院时间是复合主要终点。对患者的全面临床状况与生活质量也进行了评价，同时评价了LV重塑与症状参数。研究人员表示，这一研究结果出来后，可以对Tolvaptan的作用进行全面评价。
■尿钠肽可改善血流动力学
尿钠肽(Ularitide)是肾尿钠肽尿钠素的人工合成物。德国巴特诺海姆马克斯.普朗克临床与生理学研究/Kerckhoff-Klinik研究所的VeselinMitrovic博士介绍了一项名为有症状的代谢失调性慢性心力衰竭(SIRIUSII)
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研究。据这一临床研究显示，尿
钠肽具有血流动力学活性，能对急性代谢失调心力衰竭(ADHF)患者产生有益的临床作用，在30纳克/千克/分钟的剂量时，患者的耐受性良好。
另一种尿钠肽――脑尿钠肽在美国已经可供应用于治疗ADHF，但是这种药物应用时有一些争议，有人提出它与治疗期间患者的肾功能恶化和应用之后头1个月内的死亡危险增加有关。但是，在SIRIUSII试验中，报告尿钠肽对肾功能没有影响，也不增加ADHF患者治疗头30天内的死亡率。
尿钠肽在注射到血液中之后，与尿钠肽A受体结合，产生利尿和尿钠排泄，以及明显的血管松弛作用，尤其是在肾、肺和心脏的动脉。在另一项较早的IIa双盲安慰剂对照SIRIUSI研究中，24例ADHF患者接受7.5、15或30纳克/千克/分钟剂量作为24小时输注的尿钠肽或安慰剂治疗。在4个治疗组之间的不良事件未见有差异，两个较高剂量的尿钠肽在6小时评价有改善血流动力学活性的证据。
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SIRIUSII是一项双盲安慰剂对照的IIb期研究。研究纳入的所有患者有ADHF症状、休息时或轻度活性时呼吸困难、肺毛细血管楔压(PCWP)≥18毫米汞柱，肌酐廓清≤2.5升/分钟/米2；在心源性休克时，收缩压≥90毫米汞柱。容积损耗的患者，或者需要机械通气的患者，排除在试验之外。在欧洲的19个中心共纳入221例患者随机接受尿钠肽7.5、15或30纳克/千克/种影参考粒恳蛔榛颊咴诒?br>准治疗以外，静脉内给予24小时。
与安慰剂比较，研究的第一主要终点PCWP在尿钠肽7.5纳克/千克/分钟剂量组和15与30纳克/千克/分钟剂量组明显降低。采用两种较高剂量的尿钠肽，PCWP在给药后1小时与安慰剂相比明显降低；尿钠肽的作用在24小时输注中保持持续有效。
研究的其他主要终点，在6小时患者评定的呼吸困难在所有3种剂量尿钠肽组与安慰剂相比均明显改善。尿钠肽组在6小时有更多的患者评定他们的呼吸困难为“轻度或明显改善”。
, 百拇医药
与安慰剂比较，尿钠肽15与30纳克/千克/分钟剂量组显示在输注开始1小时之后心脏输出指数明显增加，并持续24小时以上；在安慰剂加标准药物治疗组，心脏输出指数也增加，系统血管阻力在尿钠肽组以剂量依赖方式也明显增强，心脏输出指数增加的持续时间与系统血管阻力增强相平行。
对于LV泵血功能，采用尿钠肽与安慰剂加标准治疗比较有改善。尿钠肽可产生剂量相关性的收缩压与舒张压的降低，稳定6小时，24小时只有很小的变化；患者心率在尿钠肽输注期间没有变化，4组患者之间没有明显差异；心肌氧消耗在尿钠肽组降低与剂量有关。
研究者认为，这些血流动力学变化是通过端-脑型利钠肽原(NT-proBNP)降低反映的。这种激素原在心力衰竭时被激活。NT-proBNP在6小时没有变化，但是到24小时，所有的尿钠肽组水平均下降，在15与30纳克/千克/分钟剂量组明显，而安慰剂组则上升。
与安慰剂相比，尿钠肽组的不良事件更常见。最常见的不良事件是低血压和剂量相关性血压降低。尿钠肽治疗报告的其他不良事件包括心力衰竭、发汗、头昏眼花和疲劳。30天中的严重不良事件在安慰剂组和尿钠肽组相当。30天中的?br>亡率安慰剂组与所有3个尿钠肽组相比较高，12例患者在随访30天期间死亡：安慰剂组7人，尿钠肽组5人(较低剂量组各2人，最高剂量组1人)。
意大利布雷西亚大学的Marco Metra博士指出，SIRIUSII研究结果证实“尿钠肽对ADHF血流动力学变量和症状的有益作用。”但是，他还指出，这些益处必须在与传统的血管扩张剂直接比较试验中得到证明。他说，尿钠肽与奈西利肽(ne-siritide)治疗之后观察的结果相比，前者血流动力学的作用更大。
(余志平 编译), 百拇医药(由余志平)
■A-HeFT研究显示联合用药长处
在此次大会上，一项非裔心力衰竭试验(A-HeFT)，是对晚期心力衰竭黑人患者在标准疗法上增加固定剂量的硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪(ISDN/HYD)的效果进行评价，结果显示患者生存率提高、住院风险降低、生活质量改善。据研究人员Cohn博士介绍，A-HeFT的心电图进一步分析结果表明，硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪联合能使患者左心室(LV)重塑减少。
左心室重塑是心力衰竭的特征，是心力衰竭患病率和死亡率的决定因素。左心室射血分数(LVEF)是左心室重塑的临床指标。
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A-HeFT试验纳入了1050例患有III或IV级心力衰竭伴心室扩大的黑人病例。在心力衰竭的标准治疗时，患者随机接受固定剂量的硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪(目标剂量分别为120毫克/天和225毫克/天)(治疗组)或安慰剂治疗。
此项研究由于安慰剂组的死亡率明显高于治疗组而早期中止。主要终点——所有病因死亡的综合评分值、患者生活质量，治疗组明显优于安慰剂组。对于各个终点，治疗组所有病因死亡率相对降低43%，心力衰竭首次住院率相对降低33%、患者生活质量评分明显改善。
随后对心电图进一步分析。在基线和A-HeFT随机化之后6个月分别获取心电图资料与血液中的脑尿钠肽(BNP)样本，以确定当给予接受强烈神经激素治疗的患者以硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪治疗时，能否改善左心室结构和功能。在基线和12个月时，共有666例患者测定了LVEF，678人测定了舒张末期左心室内径(LVIDd)。在核心实验室，由同一个心脏病专家在不知情的情况下对所有心电图进行分析。
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分析结果显示，在基线，两组的平均LVEF和LVIDd相当，但是在6个月时，治疗组的LVEF明显增高。从基线到6个月时的LVEF和LVIDd平均变化也是在治疗组明显更大。同时，研究发现，基线测定的平均BNP是300～350皮克/毫升，在6个月后治疗组明显降低；6个月时BNP的平均变化也是治疗组更大。研究人员由此得出结论，在治疗组所见的这种BNP降低与对左心室结构/功能持续有益的作用相一致。
美国FDA主要根据A-HeFT的结果，在2005年6月批准硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪联合用于治疗黑人心力衰竭。
在A-HeFT试验结果发表之后有人提出的一个问题是：在非黑人群中，硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪是否具有同样的作用？Cohn博士回答说，在有的试验中，非黑人组也可见心室重塑减少，但黑人组中疗效更好。他认为要得出确切结论还需要进一步研究。
■Toprol-XL对无症状心衰患者有益
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美国波士顿大学医学院Wilson S.Colucci博士介绍，采用琥珀酸美托洛尔缓释片(Toprol-XL)逆转心室重塑(REVERT)的试验结果表明，该药对有左心室(LV)收缩功能不全但无症状的心力衰竭患者具有有益的剂量依赖性抗重塑作用。
原先的研究表明，采用β受体阻滞剂治疗能改善因LV收缩功能不全有症状的心力衰竭患者的LV重塑和临床预后，但是到目前为止，有关β受体阻滞剂对无症状的有LV收缩功能不全患者的作用还没有直接的报告。
REVERT是一项多中心双盲安慰剂对照研究。该研究设计评价在标准治疗基础上，用两种剂量(50毫克小剂量与200毫克大剂量)的琥珀酸美托洛尔缓释片治疗12个月，在逆转有LV收缩功能不全的无症状心力衰竭(纽约心脏协会分类I级)患者心脏重塑方面与安慰剂比较疗效和安全性。
纳入REVERT研究的患者必须具有：稳定的无症状心力衰竭；LV射血分数12个月。几乎所有患者都接受过血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗，大约60%的患者还服用了利尿剂，40%的患者服用了地高辛。患者随机接受Toprol-XL治疗，在两个月将该药逐渐递增到50毫克(54人)或200毫克(53人)的目标剂量，或接受安慰剂(57人)。在剂量稳定后，患者随访12个月。
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结果，在研究的主要终点上，12个月时的LV终末收缩期容积指数(LVESVI)的平均变化在50毫克和200毫克剂量组的患者，与基线和安慰剂组相比具有统计学意义的改善。对200毫克剂量组的患者，6个月时的LVESVI的平均变化(次要终点)与基线相比也很明显。
在研究的其他次要终点中，LVEDVI和LVEF平均变化在200毫克剂量组6个月和12个月时与基线和安慰剂组相比也很明显；在50毫克剂量组，12个月时变化很明显；LVEF在6个月时也明显改变。LV体积指数在6个月和12个月未见明显差异，在安慰剂组有增加的倾向，而两个治疗组均下降。不良事件少见。
对于其临床意义，REVERT研究人员相信，他们的资料支持对无症状的LV收缩功能不全患者采用增加琥珀酸美托洛尔治疗。在会议讨论中，有人提出，该试验的患者是否确实是无症状的，因为一些患者在纳入之前可能原先有症状，在治疗后缓解。曾有人提出，“无症状”这一术语通常只能用于从未有任何症状的心力衰竭患者而不是原先可能诊断为纽约心脏病学会(NYHA)分类II或III级的患者。
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Colucci博士回答说，REVERT的许多患者在过去也许都曾有过症状，这需要通过进一步的检查来明确两组患者之间的差异。
■Tolvaptan对心室重塑影响不大
Tolvaptan是一种在美国正处于开发中、每天口服一次的非肽类血管加压素V2受体拮抗剂。美国波士顿塔夫茨新英格兰医学中心的James E.Udelson博士在此次学大会上介绍了Tolvaptan对心脏重塑作用的多中心评价研究(METEOR)。最终评价结果是该药对心室重塑的影响不大。
在最近的一项随机研究中，血管加压素拮抗剂对充血性心力衰竭的急性和慢性治疗影响，包括利尿剂的标准治疗加上Tolvaptan，在心力衰竭住院治疗的患者中，可以增加体液流失(使体重减轻)，这种作用比单用标准治疗更有效。同时，该药达到这种作用并不逆向影响血压、心率、电解质或肾功能，它还能改善低钠血症患者的血液钠水平。
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业已表明，缓解充血(降低心脏前负荷)而没有神经激素的激活可能与左心室重塑和长期预后的有利作用有关。而这项Tolvaptan对重塑作用的多中心评价研究表明，采用Tolvaptan治疗心力衰竭患者一年对左心室(LV)重塑没有有益或不利的作用。患者对Tolvaptan的耐受性与安慰剂一样安全。
符合研究条件的患者患有轻度-中度心力衰竭，左心室射血分数(LVEF)≤30%，进行心力衰竭药物治疗≥3个月。只有LVEF≤30%的患者在基线由核心实验室进行测定心脏体积的放射性核素心室显像术(RVG)检查，以进行随机化选择。METEOR试验患者为接受合理治疗的心力衰竭患者组：93%接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，90%接受β受体阻滞剂，44%接受醛固酮阻滞剂。
共有240例患者以双盲方式随机接受Tolvaptan30毫克/天或安慰林瘟啤；?br>者随访54周，治疗目标为1年，此后患者再次进行RVG检查，然后停止该研究药物。
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随访1年后，患者左心室容积稳定。Tolvaptan治疗1年观察对左心室容积/射血分数未见明显作用。研究的主要终点，左心室终末舒张容积指数(LVEDVi)在54周从基线的变化，虽然Tolvaptan治疗组减少了近2毫米/米2，而安慰剂组无变化，但这种差异没有统计学意义。在研究治疗停止1周后(55周)，两组的LVEDVi没有改变。其他的次要终点，包括患者评价的症状评分基线和28周以及54周的改善，在Tolvaptan和安慰剂组之间没有显示任何有意义的差异。
Tolvaptan治疗组在研究期间发生6例死亡，安慰剂组为11例。心力衰竭恶化(定义为因心力衰竭住院或者需要急诊不定期静脉内注射利尿剂)，Tolvaptan治疗组大约为18%，安慰剂组为28%；至死亡或心力衰竭恶化的时间在Tolvaptan治疗组明显减少。
在试验期间几乎所有患者都有不良事件，但是在治疗1年时，Tolvaptan治疗组的安全性和耐受性与安慰剂一样好。
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专家认为，METEOR研究结果显示Tolvaptan对左心室重塑缺乏作用，这可能影响一项长期的3期研究——血管加压素拮抗对心力衰竭的疗效：Tolvaptan的结果研究(EVEREST)。这项研究目前正在进行中。它正在评价分别采用Tolvaptan与标准治疗时，患者的死亡率、发病率和患者的全面临床状况。该试验包括因心力衰竭恶化有全身充血证据伴LVEF减少的住院患者。患者随机1誜1接受Tolvaptan30毫克/天或匹配安慰剂治疗，最少60天。到所有病因死亡率的时间和到心血管死亡率的时间或者心力衰竭住院时间是复合主要终点。对患者的全面临床状况与生活质量也进行了评价，同时评价了LV重塑与症状参数。研究人员表示，这一研究结果出来后，可以对Tolvaptan的作用进行全面评价。
■尿钠肽可改善血流动力学
尿钠肽(Ularitide)是肾尿钠肽尿钠素的人工合成物。德国巴特诺海姆马克斯.普朗克临床与生理学研究/Kerckhoff-Klinik研究所的VeselinMitrovic博士介绍了一项名为有症状的代谢失调性慢性心力衰竭(SIRIUSII)
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研究。据这一临床研究显示，尿
钠肽具有血流动力学活性，能对急性代谢失调心力衰竭(ADHF)患者产生有益的临床作用，在30纳克/千克/分钟的剂量时，患者的耐受性良好。
另一种尿钠肽――脑尿钠肽在美国已经可供应用于治疗ADHF，但是这种药物应用时有一些争议，有人提出它与治疗期间患者的肾功能恶化和应用之后头1个月内的死亡危险增加有关。但是，在SIRIUSII试验中，报告尿钠肽对肾功能没有影响，也不增加ADHF患者治疗头30天内的死亡率。
尿钠肽在注射到血液中之后，与尿钠肽A受体结合，产生利尿和尿钠排泄，以及明显的血管松弛作用，尤其是在肾、肺和心脏的动脉。在另一项较早的IIa双盲安慰剂对照SIRIUSI研究中，24例ADHF患者接受7.5、15或30纳克/千克/分钟剂量作为24小时输注的尿钠肽或安慰剂治疗。在4个治疗组之间的不良事件未见有差异，两个较高剂量的尿钠肽在6小时评价有改善血流动力学活性的证据。
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SIRIUSII是一项双盲安慰剂对照的IIb期研究。研究纳入的所有患者有ADHF症状、休息时或轻度活性时呼吸困难、肺毛细血管楔压(PCWP)≥18毫米汞柱，肌酐廓清≤2.5升/分钟/米2；在心源性休克时，收缩压≥90毫米汞柱。容积损耗的患者，或者需要机械通气的患者，排除在试验之外。在欧洲的19个中心共纳入221例患者随机接受尿钠肽7.5、15或30纳克/千克/种影参考粒恳蛔榛颊咴诒?br>准治疗以外，静脉内给予24小时。
与安慰剂比较，研究的第一主要终点PCWP在尿钠肽7.5纳克/千克/分钟剂量组和15与30纳克/千克/分钟剂量组明显降低。采用两种较高剂量的尿钠肽，PCWP在给药后1小时与安慰剂相比明显降低；尿钠肽的作用在24小时输注中保持持续有效。
研究的其他主要终点，在6小时患者评定的呼吸困难在所有3种剂量尿钠肽组与安慰剂相比均明显改善。尿钠肽组在6小时有更多的患者评定他们的呼吸困难为“轻度或明显改善”。
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与安慰剂比较，尿钠肽15与30纳克/千克/分钟剂量组显示在输注开始1小时之后心脏输出指数明显增加，并持续24小时以上；在安慰剂加标准药物治疗组，心脏输出指数也增加，系统血管阻力在尿钠肽组以剂量依赖方式也明显增强，心脏输出指数增加的持续时间与系统血管阻力增强相平行。
对于LV泵血功能，采用尿钠肽与安慰剂加标准治疗比较有改善。尿钠肽可产生剂量相关性的收缩压与舒张压的降低，稳定6小时，24小时只有很小的变化；患者心率在尿钠肽输注期间没有变化，4组患者之间没有明显差异；心肌氧消耗在尿钠肽组降低与剂量有关。
研究者认为，这些血流动力学变化是通过端-脑型利钠肽原(NT-proBNP)降低反映的。这种激素原在心力衰竭时被激活。NT-proBNP在6小时没有变化，但是到24小时，所有的尿钠肽组水平均下降，在15与30纳克/千克/分钟剂量组明显，而安慰剂组则上升。
与安慰剂相比，尿钠肽组的不良事件更常见。最常见的不良事件是低血压和剂量相关性血压降低。尿钠肽治疗报告的其他不良事件包括心力衰竭、发汗、头昏眼花和疲劳。30天中的严重不良事件在安慰剂组和尿钠肽组相当。30天中的?br>亡率安慰剂组与所有3个尿钠肽组相比较高，12例患者在随访30天期间死亡：安慰剂组7人，尿钠肽组5人(较低剂量组各2人，最高剂量组1人)。
意大利布雷西亚大学的Marco Metra博士指出，SIRIUSII研究结果证实“尿钠肽对ADHF血流动力学变量和症状的有益作用。”但是，他还指出，这些益处必须在与传统的血管扩张剂直接比较试验中得到证明。他说，尿钠肽与奈西利肽(ne-siritide)治疗之后观察的结果相比，前者血流动力学的作用更大。
(余志平 编译), 百拇医药(由余志平)