阿司匹林——防治心脑血管事件的基石
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自从上世纪60年代,阿司匹林抗血小板的作用被发现以来的40多年时间里,阿司匹林在心脑血管事件防治中的作用越来越被人们所重视,大量循证医学证明阿司匹林对于血管事件的一级预防(冠心病中高危人群)和二级预防(冠心病、卒中/TIA、外周血管病)均具有明显的疗效和极高的性价比,使得阿司匹林成为心脑血管事件防治的基石。同时,作为ADP受体拮抗剂的氯吡格雷,近年的应用也逐渐增加,但是由于其上市时间短、循证医学证据相对少,目前在适应证和疗程等方面还存在一些有待解决的问题。
阿司匹林对血管事件一级预防的循证医学证据
2004年以前共有5项有关阿司匹林一级预防的随机临床对照试验(表1),对这些临床研究的荟萃分析显示,阿司匹林使5年冠心病风险低于1%的患者发生心脑血管事件的风险降低26%,5年冠心病风险在1%~3%的患者发生心脑血管事件的风险降低20%,5年冠心病风险大于等于3%的患者发生心脑血管事件的风险降低35%,说明长期服用小剂量阿司匹林对于中、高危冠心病风险患者可以显著降低首次冠心病事件发生率。
据此,美国预防服务特别工作小组(USPSTF)和美国心脏学会(AHA)对阿司匹林用于心脑血管事件一级预防的指南建议为:阿司匹林应长期用于10年心血管事件危险大于等于6%(10%)的男性和女性,以防止首次心脑血管事件的发生。在此基础上,2005年Ridker等在《新英格兰医学杂志》发表了阿司匹林在一级预防中具有里程碑意义的妇女健康研究(Women’s Health Study,WHS)。
39,876例最初健康的女性(45岁或以上)接受阿司匹林100 mg隔天一次,观察10年。结果显示,阿司匹林显著降低女性首次卒中发生率达17%,其中缺血性卒中下降24%,TIA下降22%,而出血性卒中的风险未增加。65岁以上女性亚组分析结果显示,阿司匹林显著减少主要血管事件达26%,降低心肌梗死发生率达34%。WHS进一步强化了阿司匹林在女性一级预防中的地位,同时证实健康女性(10年冠心病风险仅为2.5%)也能从长期服用小剂量阿司匹林中获益,而老年女性能从服用阿司匹林获得双重益处(降低首次心梗和卒中发生率)。
因此许多学者随后在《新英格兰医学杂志》等著名医学杂志上发表评论,推荐所有50岁以上的人群均应该长期口服小剂量阿司匹林预防心脑血管事件。阿司匹林是目前AHA、欧洲心脏病学会(ESC)、美国卒中协会(ASA)和欧洲卒中促进会(EUSI)等权威医疗机构指南中推荐的唯一用于血管事件一级预防的抗血小板药物,长期应用推荐最佳剂量为75~150 mg/d(100 mg/d)。其他任何抗血小板药物尚无此适应证。
阿司匹林对血管事件二级预防的循证医学证据
2002年著名的抗栓临床试验协作组(ATC)荟萃分析了287项抗栓治疗的随机临床对照研究,共包括135000例抗血小板治疗与安慰剂比较的受试者和77000例不同抗血小板治疗方案比较的受试者。结果显示,接受抗血小板治疗的受试者严重血管事件联合终点(非致死性心梗、非致死性卒中、血管性死亡)减少1/4;其中非致死性心肌梗死减少1/3,非致死性卒中减少1/4,而血管性死亡减少1/6。量效分析结果显示阿司匹林防治心脑血管事件长期使用最佳剂量为75~150 mg,剂量小于75 mg疗效不确定,高于150 mg疗效不增加(但不良反应增加)。进一步亚群分析结果显示,阿司匹林对急性心梗、心绞痛、既往心梗/心绞痛、急性缺血性卒中/TIA、既往缺血性卒中/TIA、外周血管病和房颤等患者的血管事件均有防治作用。根据上述循证医学依据,AHA、ESC、ASA、美国胸科医师协会(ACCP)、美国医师协会(ACP)等国际著名机构在其指南中均推荐阿司匹林用于心梗、心绞痛、卒中等患者血管事件的二级预防,推荐长期应用最佳剂量为75~150 mg(100 mg)。
综上所述,阿司匹林在心脑血管事件一级、二级防治中的作用为大量循证医学所证实,并得到多国指南的一致推荐。阿司匹林是目前循证医学证据最充分、应用范围最广的抗血小板药物,是心脑血管事件防治的基石。
与其他抗血小板药物的比较
氯吡格雷是另一种常用的抗血小板药物,在中国上市只有数年,目前完成的氯吡格雷在心脑血管事件防治作用的随机临床对照研究数量尚不如阿司匹林充分。氯吡格雷阻断的位点(ADP 受体)和阿司匹林(COX1)不一致,因此二者合用能产生协同抗血小板效应。目前氯吡格雷主要是和阿司匹林短期联合使用,应用于PCI围术期、部分非ST段抬高(NSTE)的急性冠脉综合征(ACS)等高危血管事件患者。但是由于使用时间短,临床试验数据相对较少,目前对氯吡格雷的适应证和使用疗程还有待于临床试验和实践的进一步验证。
阿司匹林与氯吡格雷相比其抗栓疗效如何呢?阿司匹林的抗栓疗效经过数百个临床试验证实且得到长期临床实践的验证,已经成为抗栓领域的金标准。对受试者不应用阿司匹林的试验设计在一定程度上有违伦理,因此目前的临床试验治疗组多为氯吡格雷加阿司匹林联合用药,只有早期(1996年)的CAPRIE试验直接对照二者的抗血小板疗效。
结果显示,氯吡格雷组和阿司匹林组血管事件发生率分别为5.32%和5.83%,但是进一步亚组分析结果显示(图1):(1)亚组间疗效差异达统计学显著性(p=0.042),说明无论氯吡格雷还是阿司匹林对心梗(MI)、卒中和外周动脉疾病(PAD)的疗效是不一致的,因此该试验的复合评价指标(综合上述三个疾病)设置是不合理的。(2)二者疗效差别主要在PAD组,占80%(阿司匹林总事件例数多82例,其中PAD组多62例)。(3)MI和卒中组疗效均无显著性差异,且阿司匹林预防MI的疗效有优于氯吡格雷的趋势。
因此2004年ESC在其抗栓指南中也指出,目前无证据显示氯吡格雷疗效优于阿司匹林,正确评价有待于进一步临床试验。CAPIRE试验中,药物不良反应阿司匹林组(325 mg/d)和氯吡格雷组(75 mg/d)无显著性差异(p>0.05),我们知道随着剂量增加阿司匹林的不良反应亦增加,如果使用目前公认的阿司匹林最佳长期剂量(75~150 mg),则阿司匹林的不良反应很可能更低。
PCI-CURE和CREDO证实氯吡格雷和阿司匹林短期联合用于PCI患者可以进一步降低患者血管事件数。但Eriksson等2004年在欧洲心脏杂志发表文章质疑PCI-CURE和CREDO得到的PCI术后长期合并使用阿司匹林和氯吡格雷的结论。他们仔细分析了试验设计和数据后认为,PCI术前和术后早期(4周)在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷能使患者受益勿庸置疑,但是术后长期合并用药(超过1月)能使患者更多受益这一观点缺乏证据。其原因为:(1)PCI-CURE和CREDO试验设计存在明显缺陷,未能区分获益是源于长期(超过1月)还是短期合并用药;(2)远期获益可能源于GPⅡb/IIIa受体拮抗剂:超过50%受试者使用了GPIIb/IIIa受体拮抗剂,而既往试验已经证明GPIIb/IIIa受体拮抗剂能提高PCI患者术后远期疗效;(3)PCI-CURE和CREDO试验术后4周到1年的事件亚组分析结果无显著性差异,且互相矛盾。(4)从经济学角度分析,PCI术后1个月,继续应用氯吡格雷每减少1例MI,单氯吡格雷药费就需要增加54000(CREDO)和24000(PCI-CURE)欧元,如果考虑到出血的增加,治疗费用将更高,不具备合理的经济效益比;(5)由于合并用药出血并发症增加,长期使用氯吡格雷(超过1月)总的获益风险比治疗组和对照组没有差异。随着近年来药物洗脱支架应用的逐步推广,部分学者提出此类患者合并应用阿司匹林和氯吡格雷的时间应该延长,但尚需要大规模随机临床对照研究的证实。
AHA指南编写者Bogaty等则在著名的Lancet杂志发表文章,在肯定了阿司匹林治疗作用的同时,对CURE试验结论及指南对NSTE ACS患者推荐使用氯吡格雷的观点提出质疑,指出试验结果显示98%患者未从氯吡格雷受益,且二组死亡率无差异,因此只有不稳定心绞痛急性期或者复发血管事件急性期患者才应该短期合并使用阿司匹林和氯吡格雷,而不是象部分指南推荐的对所有NSTE ACS患者使用氯吡格雷。
小 结
综上所述,阿司匹林在心脑血管事件一、二级预防中得到各国循证医学指南的一致推荐,是抗血小板治疗、防治血管事件的基石。如何让更多的患者受益于阿司匹林这一价廉物美的药物,不仅具有经济利益,而且具有重大的社会效益。氯吡格雷作为新的抗血小板药物,循证医学初步显示其在PCI围术期、部分NSTE ACS及STE MI等高危患者急性期与阿司匹林短期合用有利于进一步提高疗效,但是在使用时间、适应证等方面尚存争论,需要临床试验和实践进一步验证。, 百拇医药