癌性疼痛的镇痛治疗观察
晚期恶性肿瘤的患者中70%经受疼痛的折磨，其中50%以上癌痛未能得到满意的治疗。APA-BCCS镇痛微胶囊(Anilgcsic alginate-polylysine-alginate microencapsulation with bovine chromaffin cells)为由海藻酸钙-聚赖氨酸-海藻酸钙(APA)构成的直径为0.1～0.3mm的圆球形胶囊，内包裹以牛肾上腺嗜铬细胞(BCCs)。BCCs作为分泌镇痛物质的细胞源，在疼痛等相关刺激下，BCCs可分泌镇痛相关物质，如内源性阿片肽类、单胺类物质(肾上腺素、去甲肾上腺素等)，作用于中枢神经，产生镇痛效果。APA-BCCs由上海曦龙生物医药工程有限公司开发，于2003年已完成Ⅱ期临床研究，效果良好。我院从2005年6月到2005年9月选择晚期恶性肿瘤引起的癌性疼痛患者10例进行了止痛效果的临床观察。
1 资料与方法
1.1 一般资料
经病理组织或细胞学证实为恶性肿瘤，伴有肿瘤相关性持续性疼痛，为中、重度疼痛的患者(疼痛NRS评分≥5分)，既往已用或未用阿片类镇痛药，共10例，男6例，女4例，年龄46～75岁、平均58.7岁。肺癌5例，肝癌2例，食管癌1例，乳腺癌1例，卵巢癌1例。全部患者签署知情同意书后实施治疗。
1.2 用药方法
在无菌室按腰穿常规程序，局麻下在L3～L5椎间隙进入蛛网膜下腔后，将APA-BCCs镇痛微胶囊(上海曦龙生物医药工程有限公司提供)盐水悬液1.25剂量，缓慢注入，注射后立即让病人采取10°～15°的头低位，保持水平卧位6h，观察生命体征30min，所有病例都由麻醉科专业人员操作。
1.3 观察指标
1.3.1 疼痛程度的评价
采用0～10数字疼痛强度分级法(NRS)记录。0为无痛，1～4轻度疼痛，5～6为中度疼痛，7～10为重度疼痛。
1.3.2 疼痛治疗效果的评价
NRS减轻的百分数=(用药前NRS分值-用药后NRS分值)/用药前NRS值×100%。完全缓解(CR)=NRS减轻的百分数为100%；部分缓解(PR)=显著缓解的百分数50%～99%；轻微缓解(MR)=NRS减轻的百分数为25%～49%；无效(NC)=NRS减轻的百分数<24%。
1.3.3 生活质量(QOL)的评定
采用我国1990年制定的肿瘤病人QOL评分标准[1]，由受试者对用药前后的食欲、精神、睡眠、疲乏、癌痛、治疗态度、日常生活、治疗副作用、面部表情、家庭关系、同事关系进行评分，满分为60分，良好51～60分，较好41～50分，一般31～40分，差21～30分，极差小于20分。
1.3.4 不良反应观察及判定
记录受试者药前和药后1周的血压、呼吸、心率、心电图、血象及生化指标，并严密观察临床出现的其他不良反应，记录症状的轻、中、重程度，并判定不良反应与受试药的相关性(有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定)。
1.4 统计学方法
所有数据录入计算机，建立数据库，利用SAS(statistic analysis system,6.12)软件包进行统计分析，用(x±s)描述资料的集中趋势和离散趋势，用配对t检验比较用药前后的差别，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 止痛效果
入选的患者使用APA-BCCS镇痛微胶囊前NRS评分为5.56±0.46，属中、重度疼痛。用药1天后开始下降，第9天达最高峰NRS评分0.94±0.92，之后又有所上升，但较用药前仍有下降并有显著意义(P<0.05)。
2.2 疼痛缓解的起始与持续时间
用药后达CR的4例，其起效时间平均为1.7天，平均持续39天，达PR的5例，起效时间为1.5天，平均持续35天。其中1例用药后第21天起效，达PR持续39天。镇痛的有效率为90%。
2.3 生活质量评价
用药后受试者的生活质量较用药前均有所改善，前4周和用药前比较差异显著(P<0.05),第5周改善不明显。
2.4 KPS评分的改善 住院7天期间的KPS评分均有所改善。
2.5 不良反应的评价
APA-BCCs常见的不良反应有腰腿酸痛、发热、头痛等，但都为轻度，持续时间多为1天左右，其中1例腰腿痛持续10天。血压、呼吸、心率、心电图、血象及生化指标用药前后无明显变化。
3 讨论
癌症疼痛严重影响癌症病人的生活质量，据WHO统计，目前全世界癌症患者中30%～50%伴有不同程度疼痛，我国最近调查表明，癌痛比例为51%～61.6%[2]，晚期恶性肿瘤的患者高达70%，控制癌痛极其重要，WHO将癌症疼痛及其他症状的控制列为WHO癌症综合控制规划四项重点之一。药物是癌性疼痛治疗的主要方法，目前主要为口服、针剂、贴剂，有效作用时间约1～3天。理想的治疗癌性疼痛的药物应该能够持续发挥作用，最佳剂量能够在避免不良反应的同时，获得最强的镇痛效果。
肾上腺髓质嗜铬细胞蛛网膜下腔移植产生镇痛作用在20世纪80年代就得到证实。Sagen等[3]动物实验表明：肾上腺髓质组织蛛网膜下腔移植能提高小鼠疼痛的阈值，且证实，植入的嗜铬细胞产生的阿片肽在镇痛的机制中起着不可否定的作用。Winnie[4]等首次将肾上腺髓质组织蛛网膜下腔异体移植用于临床治疗顽固性疼痛，取得了令人振奋的结果，为疼痛的治疗开辟了一个崭新的领域。Hains等[5]实验亦证实SD大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞蛛网膜下腔移植的镇痛作用，且有统计学意义。但组织保存、供体的选择影响了其发展。之后，肾上腺髓质组织蛛网膜下腔异种移植成为研究的热点。Sagen等[6]将牛的肾上腺髓质组织移植入鼠的蛛网膜下腔，取得成功，且证实其释放的脑啡肽及茶酚胺类物质起关键作用。Sol等[7]实验研究证实将猪嗜铬细胞(PCCs)植入大鼠蛛网膜下腔可产生镇痛作用，免疫组化分析表明其作用持续35天。但也有无效的报道[8，9]。APA-BCCs镇痛微胶囊为由海藻酸钙-聚赖氨酸-海藻酸钙(APA)构成直径为0.1～0.3mm的圆球形胶囊，内包裹以牛肾上腺嗜铬细胞(BCCs)。APA起包裹及缓释作用。BCCs可分泌镇痛相关物质，如内源性阿片肽类、单胺类物质(肾上腺素、去甲肾上腺素等)，作用于中枢神经，产生镇痛效果。
APA-BCCs微胶囊对中、重度疼痛有良好的止痛作用，因它通过脊髓蛛网膜下腔作用于中枢神经，通过类似于微型生物泵的作用，故可达到长期镇痛目的。本组患者用药前疼痛强度NRS 5.56±0.46，疗后9天下降至(0.94±0.92)天，疗效满意，本组应用APA-BCCs微胶囊后由于药物有效时间长(37.22±19.29)天，较其它给药方法明显减少了给药次数，减少了对患者疼痛(癌症)提醒，从而使患者对疼痛及治疗带来的心理负担大大减轻，生活质量明显改善。不良反应中除1例为中度的腰腿酸痛外，余9例均为轻度的腰腿痛、头晕、腹泻、发热，均在几天后消失，未见严重不良反应。APA-BCCs微胶囊治疗操作较复杂，无菌要求严格，需住院治疗，另外本组例数少，有待于进一步积累病例和观察。
总之，APA-BCCs微胶囊治疗中晚期癌性疼痛，疗效确切，副作用较小，值得推广试用。
【参考文献】
1 孙燕.内科肿瘤学.北京：人民卫生出版社，2001，996.
2 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册.北京：人民卫生出版社，2003，181.
3 Hama AT , Sagen J. Reduced pain-related behavior by adrenal medullary transplants in rats with experimental painful peripheral neuropathy. Pain,1993,52(2):223-231.
4 Winnie AP, Pappas GD, Das Gupta TK, et al. Subarachnoid adrenal medullary transplants for terminal cancer pain. A report of preliminary studies. Anesthesiology,1993,79(4):644-653.
5 Hains BC, Chastain KM, Everhart AW, et al. Transplants of adrenal medullary chromaffin cells reduce forelimb and hindlimb allodynia in a rodent model of chronic central pain after spinal cord hemisection injury. Exp Neurol,2000,164(2):462-437.
6 Sagen J, Wang H, Tresco PA, et al. Transplants of immunologically isolated xenogeneic chromaffin cells provide a long-term source of pain-reducing neuroactive substances. J Neurosci,1993,13(6):2415-2423.
7 Sol JC, Sallerin B, Larrue S, et al. ntrathecal xenogeneic chromafin cell grafts reduce nociceptive behavior in a rodent tonic pain model. Exp Neurol,2004,186(2):198-211.
8 Lindner MD, Frydel BR, Francis JM, et al. Analgesic effects of adrenal chromaffin allografts: contingent on specialprocedures or due to experimenter bias. J Pain,2003,4(2):64-73.
9 Gulwadi AG, Hoane MR, Saydoff JA, et al. No detectable analgesic effects in the formalin test even with one million bovine adrenal chromaffin cells. Pain,2002,99(1-2):263-371.
作者单位： 056500 河北邯郸，邯郸市磁县妇幼保健所
(编辑：林剑雷), 百拇医药(朱先贵，刘会芹)
1 资料与方法
1.1 一般资料
经病理组织或细胞学证实为恶性肿瘤，伴有肿瘤相关性持续性疼痛，为中、重度疼痛的患者(疼痛NRS评分≥5分)，既往已用或未用阿片类镇痛药，共10例，男6例，女4例，年龄46～75岁、平均58.7岁。肺癌5例，肝癌2例，食管癌1例，乳腺癌1例，卵巢癌1例。全部患者签署知情同意书后实施治疗。
1.2 用药方法
在无菌室按腰穿常规程序，局麻下在L3～L5椎间隙进入蛛网膜下腔后，将APA-BCCs镇痛微胶囊(上海曦龙生物医药工程有限公司提供)盐水悬液1.25剂量，缓慢注入，注射后立即让病人采取10°～15°的头低位，保持水平卧位6h，观察生命体征30min，所有病例都由麻醉科专业人员操作。
1.3 观察指标
1.3.1 疼痛程度的评价
采用0～10数字疼痛强度分级法(NRS)记录。0为无痛，1～4轻度疼痛，5～6为中度疼痛，7～10为重度疼痛。
1.3.2 疼痛治疗效果的评价
NRS减轻的百分数=(用药前NRS分值-用药后NRS分值)/用药前NRS值×100%。完全缓解(CR)=NRS减轻的百分数为100%；部分缓解(PR)=显著缓解的百分数50%～99%；轻微缓解(MR)=NRS减轻的百分数为25%～49%；无效(NC)=NRS减轻的百分数<24%。
1.3.3 生活质量(QOL)的评定
采用我国1990年制定的肿瘤病人QOL评分标准[1]，由受试者对用药前后的食欲、精神、睡眠、疲乏、癌痛、治疗态度、日常生活、治疗副作用、面部表情、家庭关系、同事关系进行评分，满分为60分，良好51～60分，较好41～50分，一般31～40分，差21～30分，极差小于20分。
1.3.4 不良反应观察及判定
记录受试者药前和药后1周的血压、呼吸、心率、心电图、血象及生化指标，并严密观察临床出现的其他不良反应，记录症状的轻、中、重程度，并判定不良反应与受试药的相关性(有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定)。
1.4 统计学方法
所有数据录入计算机，建立数据库，利用SAS(statistic analysis system,6.12)软件包进行统计分析，用(x±s)描述资料的集中趋势和离散趋势，用配对t检验比较用药前后的差别，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 止痛效果
入选的患者使用APA-BCCS镇痛微胶囊前NRS评分为5.56±0.46，属中、重度疼痛。用药1天后开始下降，第9天达最高峰NRS评分0.94±0.92，之后又有所上升，但较用药前仍有下降并有显著意义(P<0.05)。
2.2 疼痛缓解的起始与持续时间
用药后达CR的4例，其起效时间平均为1.7天，平均持续39天，达PR的5例，起效时间为1.5天，平均持续35天。其中1例用药后第21天起效，达PR持续39天。镇痛的有效率为90%。
2.3 生活质量评价
用药后受试者的生活质量较用药前均有所改善，前4周和用药前比较差异显著(P<0.05),第5周改善不明显。
2.4 KPS评分的改善 住院7天期间的KPS评分均有所改善。
2.5 不良反应的评价
APA-BCCs常见的不良反应有腰腿酸痛、发热、头痛等，但都为轻度，持续时间多为1天左右，其中1例腰腿痛持续10天。血压、呼吸、心率、心电图、血象及生化指标用药前后无明显变化。
3 讨论
癌症疼痛严重影响癌症病人的生活质量，据WHO统计，目前全世界癌症患者中30%～50%伴有不同程度疼痛，我国最近调查表明，癌痛比例为51%～61.6%[2]，晚期恶性肿瘤的患者高达70%，控制癌痛极其重要，WHO将癌症疼痛及其他症状的控制列为WHO癌症综合控制规划四项重点之一。药物是癌性疼痛治疗的主要方法，目前主要为口服、针剂、贴剂，有效作用时间约1～3天。理想的治疗癌性疼痛的药物应该能够持续发挥作用，最佳剂量能够在避免不良反应的同时，获得最强的镇痛效果。
肾上腺髓质嗜铬细胞蛛网膜下腔移植产生镇痛作用在20世纪80年代就得到证实。Sagen等[3]动物实验表明：肾上腺髓质组织蛛网膜下腔移植能提高小鼠疼痛的阈值，且证实，植入的嗜铬细胞产生的阿片肽在镇痛的机制中起着不可否定的作用。Winnie[4]等首次将肾上腺髓质组织蛛网膜下腔异体移植用于临床治疗顽固性疼痛，取得了令人振奋的结果，为疼痛的治疗开辟了一个崭新的领域。Hains等[5]实验亦证实SD大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞蛛网膜下腔移植的镇痛作用，且有统计学意义。但组织保存、供体的选择影响了其发展。之后，肾上腺髓质组织蛛网膜下腔异种移植成为研究的热点。Sagen等[6]将牛的肾上腺髓质组织移植入鼠的蛛网膜下腔，取得成功，且证实其释放的脑啡肽及茶酚胺类物质起关键作用。Sol等[7]实验研究证实将猪嗜铬细胞(PCCs)植入大鼠蛛网膜下腔可产生镇痛作用，免疫组化分析表明其作用持续35天。但也有无效的报道[8，9]。APA-BCCs镇痛微胶囊为由海藻酸钙-聚赖氨酸-海藻酸钙(APA)构成直径为0.1～0.3mm的圆球形胶囊，内包裹以牛肾上腺嗜铬细胞(BCCs)。APA起包裹及缓释作用。BCCs可分泌镇痛相关物质，如内源性阿片肽类、单胺类物质(肾上腺素、去甲肾上腺素等)，作用于中枢神经，产生镇痛效果。
APA-BCCs微胶囊对中、重度疼痛有良好的止痛作用，因它通过脊髓蛛网膜下腔作用于中枢神经，通过类似于微型生物泵的作用，故可达到长期镇痛目的。本组患者用药前疼痛强度NRS 5.56±0.46，疗后9天下降至(0.94±0.92)天，疗效满意，本组应用APA-BCCs微胶囊后由于药物有效时间长(37.22±19.29)天，较其它给药方法明显减少了给药次数，减少了对患者疼痛(癌症)提醒，从而使患者对疼痛及治疗带来的心理负担大大减轻，生活质量明显改善。不良反应中除1例为中度的腰腿酸痛外，余9例均为轻度的腰腿痛、头晕、腹泻、发热，均在几天后消失，未见严重不良反应。APA-BCCs微胶囊治疗操作较复杂，无菌要求严格，需住院治疗，另外本组例数少，有待于进一步积累病例和观察。
总之，APA-BCCs微胶囊治疗中晚期癌性疼痛，疗效确切，副作用较小，值得推广试用。
【参考文献】
1 孙燕.内科肿瘤学.北京：人民卫生出版社，2001，996.
2 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册.北京：人民卫生出版社，2003，181.
3 Hama AT , Sagen J. Reduced pain-related behavior by adrenal medullary transplants in rats with experimental painful peripheral neuropathy. Pain,1993,52(2):223-231.
4 Winnie AP, Pappas GD, Das Gupta TK, et al. Subarachnoid adrenal medullary transplants for terminal cancer pain. A report of preliminary studies. Anesthesiology,1993,79(4):644-653.
5 Hains BC, Chastain KM, Everhart AW, et al. Transplants of adrenal medullary chromaffin cells reduce forelimb and hindlimb allodynia in a rodent model of chronic central pain after spinal cord hemisection injury. Exp Neurol,2000,164(2):462-437.
6 Sagen J, Wang H, Tresco PA, et al. Transplants of immunologically isolated xenogeneic chromaffin cells provide a long-term source of pain-reducing neuroactive substances. J Neurosci,1993,13(6):2415-2423.
7 Sol JC, Sallerin B, Larrue S, et al. ntrathecal xenogeneic chromafin cell grafts reduce nociceptive behavior in a rodent tonic pain model. Exp Neurol,2004,186(2):198-211.
8 Lindner MD, Frydel BR, Francis JM, et al. Analgesic effects of adrenal chromaffin allografts: contingent on specialprocedures or due to experimenter bias. J Pain,2003,4(2):64-73.
9 Gulwadi AG, Hoane MR, Saydoff JA, et al. No detectable analgesic effects in the formalin test even with one million bovine adrenal chromaffin cells. Pain,2002,99(1-2):263-371.
作者单位： 056500 河北邯郸，邯郸市磁县妇幼保健所
(编辑：林剑雷), 百拇医药(朱先贵，刘会芹)