在延长可切除非小细胞肺癌生存时间方面辅助治疗和新辅助化疗具有重要作用
第11届国际肺癌会议于不久前在西班牙巴塞罗那召开。会议交流了肺癌相关临床研究的最新进展，重点介绍了辅助治疗和新辅助化疗在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的作用。
■早期NSCLC患者手术后接受辅助治疗可提高生存率
大多数NSCLC即使在早期被发现，仍然是一种致命性疾病，治疗时需根据患者的疾病阶段来决定。早期的标准治疗是对适应手术的患者实施手术。采用手术治疗，IB期NSCLC患者的5年生存率是57%，II期患者则低于50%。虽然外科技术和术后护理有了重要改进，但是NSCLC患者的长期预后在过去几十年并没有明显变化。
远处病变转移是早期NSCLC患者的主要死亡原因。一些研究已经确定早期NSCLC患者其实全身就已存在微小癌症转移，那些患者具有相应的生存率降低的趋势。一直以来，试图改善患者术后预后的努力集中在各种辅助疗法———化疗和/或放疗上，其目的在于消除疾病复发和/或远处转移。最初的研究并没有取得很大的成功，直到国际辅助肺试验(IALT)、癌症与白血病B组(CALGB)和2004年间加拿大国家癌症研究所的JBR10试验报告，采用铂辅助治疗早期NSCLC，使患者生存率从4.1%绝对提高到15%。这些试验是肺癌治疗史上划时代的试验。
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IALT、CALGB和JBR10试验的结果得到了辅助诺维本国际试验者协会(ANITA)试验的证实。在此次会议上RafaelRosell博士介绍了这一试验。这项前瞻性的Ⅲ期临床试验对辅助的顺铂-长春瑞宾(顺铂每4周1天剂量100毫克/米2，加长春瑞宾30毫克/米2/周)与单纯的手术后观察(OBS)进行了比较。从14个国家101个不同的中心共纳入840例术后IB期(T2N0)、II期或IIIANSCLC患者。两年生存改善10%是试验的主要终点；无复发生存是次要终点。结果发现，顺铂-长春瑞宾作为辅助治疗与完全切除仅采用OBS进行比较，生存率明显提高，在随访70个月时，辅助治疗组患者的中位生存期是65.8个月，OBS组为43.7个月。辅助治疗组的2、5、7年的生存率为68%、51%、45%，OBS组为63%、43%、37%；辅助治疗组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的5年生存率分别为62%、52%、42%，OBS组则分别为63%、39%、26%。试验组的Ⅲ/Ⅳ级毒性是可以控制的：嗜中性白细胞减少症86%，发热性嗜中性白细胞减少症8.5%，恶心呕吐27%，便秘5%，外周神经病变3%。5例死亡患者与化疗有关。
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同时，ANITA试验证明了生存率明显提高限于II和IIIA期患者，在IB期未观察到有效。研究人员为此推荐顺铂—长春瑞宾作为IIA、IIB和IIIA期NSCLC患者完全切除后的标准治疗方案。
■新辅助化疗也能提高早期NSCLC生存率
新辅助化疗，也称为手术前或诱导治疗，能为手术提供一些潜在的有益帮助，包括手术前降低肿瘤分期，提高完全切除(R0)的可能等。一些研究人员在会议上报告了新辅助化疗研究的一些初步成果。
Bepler和同事在23例可切除的NSCLC患者中研究了新辅助化疗吉西他汀-培美曲唑的效果。吉西他汀(1500毫克/米2)和培美曲唑(500毫克/米2)在1、15、29和43天时给予，在50～63天之间对患者进行成像检查，手术在64～77天之间施行。结果两例患者因毒性>3级需要减少剂量，11例接受了完全手术切除。在15例可评价的患者中，这种非铂联合治疗有1例完全应答(CR)，4例部分应答(PR)；9例患者病情稳定(SD)，7例患者结果未定，两例不可评价。研究人员提出，为了确定整个疗效，还需要进行长期随访。
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Esteban和同事给予顺铂-吉西他汀(加或不加长春瑞宾)作为128例III期NSCLC患者的诱导治疗。患者有手术和/或放疗适应证。中间结果显示，两药联用组CR率为20%，三药联用组CR率为25%。两药联用组的CR和PR合计66%，三药联用组为65%。两组的复发率相似。因此，在诱导治疗中添加第三种药物到这两药联用中看床⒉换崽岣咦艿牧菩В饣剐枰て谒娣弥っ鳌?br> Socinski等人报告了GINEST(吉西他汀新辅助早期治疗)项目，该项目由两个随机Ⅱ期试验组成，评价3个包含吉西他汀治疗方案：顺铂-吉西他汀，卡铂-吉西他汀和吉西他汀-紫杉醇的非铂两药联用进行诱导治疗。该报告集中介绍了83例临床I和II期NSCLC治疗的患者。结果辅助化疗后患者完全切除率为76%(其中70%接受肺叶切除术，18%接受肺切除术，12%为双肺叶切除)；5%为不完全切除，19%没有施行手术，原因是对化疗没有应答和病情进展(6%)、不良事件(6%)、不适合(5%)、或者拒绝手术(2%)。患者总的1年生存率为84.9%。
美国西南肿瘤学组(SWOG)公布了S9900Ⅲ期试验。该试验设计比较新辅助化疗与单纯手术治疗可切除的IB、II和IIIA(N2阴性)期NSCLC患者的效果。虽然该试验因为加用辅助治疗成为标准疗法而单纯手术被认为缺乏职业道德而被早期关闭，但是研究已经纳入354例患者。在采用新辅助化疗卡铂-紫杉醇的133例患者中，95%达到完全切除，而单纯手术组为88%。嗜中性白细胞减少症是新辅助化疗组最常见的毒性反应，将近50%的患者证明>3级，在诱导治疗患者中发生>3级的发热性嗜中性白细胞减少症。采用诱导化疗的依从性为77%。S9900中的新辅助化疗是可行的，采用手术前化疗的总的生存时间是47个月，而单纯手术为40个月；无病情进展生存方面化疗后手术也优于单纯手术：分别为31个月和20个月。
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此次会议还报告了斯堪的纳维亚新辅助卡铂-紫杉醇与单纯外科的随机试验。此项研究包括IB、IIA和IIB或IIIA(N2阴性)疾病的患者。每3周的第1天患者随机接受紫杉醇225毫克/米2和卡铂AUC6治疗，然后进行手术，或单纯手术。绻?br>不能进行完全切除则进行胸部放疗，剂量达60Gy。在44例随机进行诱导治疗的患者中，46%有PR，这些患者79%达到显微镜完全切除。这一治疗方案的中位生存与5年生存分别为34.4%和36%，而单纯手术组则为22.5%和24%。试验组1年的中位生存时间增加，5年生存率提高50%，表明新辅助化疗具有很大的潜在效益。
■仍需进行长期随访观察
专家指出，在会议上报告的新辅助化疗试验的结果还是初步的和不完整的。如果手术是采用辅助治疗的依从性因素之一，那么新辅助治疗可能耐受性更好，从而增加整个疗效，就像SWOG9900和斯堪的纳维亚试验中的生存率倾向所提示的那样。
, http://www.100md.com 虽然顺铂-长春瑞宾是IALT、JBR.10和ANITA辅助试验中应用的方案，但是这种联合用药方法在美国没有被常规给予。将来辅助治疗或新辅助化疗的试验将进一步阐明在化疗制剂、剂量和周期数量的最优化方案以及辅助或新辅助化疗用于特殊患者(例如年龄>70岁的老年，体能处于边界线的患者以及IA~B期疾病)的危险/效益比。
日前正在进行的新辅助紫杉醇-卡铂希望(NATCH)试验是设计比较600例随机接受3个周期化疗然后进行手术与单纯手术患者以及手术后进行相同化疗的效果。该试验包括IA、IIA、IIB和IIIA(T3N1)期的患者，并且还将分析可能有助于预期应答、生存与耐药的遗传标记。目前，纳入了513例患者。这一试验的结果将有助于阐明新辅助化疗与辅助治疗之间对于早期可切除疾病患者的差异。
专家们一致认为，铂化疗能延长可切除NSCLC患者的生存时间，研究工作将继续寻求包括新的靶向制剂在内的最优的化疗方案。
(余志平 编译), http://www.100md.com
■早期NSCLC患者手术后接受辅助治疗可提高生存率
大多数NSCLC即使在早期被发现，仍然是一种致命性疾病，治疗时需根据患者的疾病阶段来决定。早期的标准治疗是对适应手术的患者实施手术。采用手术治疗，IB期NSCLC患者的5年生存率是57%，II期患者则低于50%。虽然外科技术和术后护理有了重要改进，但是NSCLC患者的长期预后在过去几十年并没有明显变化。
远处病变转移是早期NSCLC患者的主要死亡原因。一些研究已经确定早期NSCLC患者其实全身就已存在微小癌症转移，那些患者具有相应的生存率降低的趋势。一直以来，试图改善患者术后预后的努力集中在各种辅助疗法———化疗和/或放疗上，其目的在于消除疾病复发和/或远处转移。最初的研究并没有取得很大的成功，直到国际辅助肺试验(IALT)、癌症与白血病B组(CALGB)和2004年间加拿大国家癌症研究所的JBR10试验报告，采用铂辅助治疗早期NSCLC，使患者生存率从4.1%绝对提高到15%。这些试验是肺癌治疗史上划时代的试验。
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IALT、CALGB和JBR10试验的结果得到了辅助诺维本国际试验者协会(ANITA)试验的证实。在此次会议上RafaelRosell博士介绍了这一试验。这项前瞻性的Ⅲ期临床试验对辅助的顺铂-长春瑞宾(顺铂每4周1天剂量100毫克/米2，加长春瑞宾30毫克/米2/周)与单纯的手术后观察(OBS)进行了比较。从14个国家101个不同的中心共纳入840例术后IB期(T2N0)、II期或IIIANSCLC患者。两年生存改善10%是试验的主要终点；无复发生存是次要终点。结果发现，顺铂-长春瑞宾作为辅助治疗与完全切除仅采用OBS进行比较，生存率明显提高，在随访70个月时，辅助治疗组患者的中位生存期是65.8个月，OBS组为43.7个月。辅助治疗组的2、5、7年的生存率为68%、51%、45%，OBS组为63%、43%、37%；辅助治疗组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的5年生存率分别为62%、52%、42%，OBS组则分别为63%、39%、26%。试验组的Ⅲ/Ⅳ级毒性是可以控制的：嗜中性白细胞减少症86%，发热性嗜中性白细胞减少症8.5%，恶心呕吐27%，便秘5%，外周神经病变3%。5例死亡患者与化疗有关。
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同时，ANITA试验证明了生存率明显提高限于II和IIIA期患者，在IB期未观察到有效。研究人员为此推荐顺铂—长春瑞宾作为IIA、IIB和IIIA期NSCLC患者完全切除后的标准治疗方案。
■新辅助化疗也能提高早期NSCLC生存率
新辅助化疗，也称为手术前或诱导治疗，能为手术提供一些潜在的有益帮助，包括手术前降低肿瘤分期，提高完全切除(R0)的可能等。一些研究人员在会议上报告了新辅助化疗研究的一些初步成果。
Bepler和同事在23例可切除的NSCLC患者中研究了新辅助化疗吉西他汀-培美曲唑的效果。吉西他汀(1500毫克/米2)和培美曲唑(500毫克/米2)在1、15、29和43天时给予，在50～63天之间对患者进行成像检查，手术在64～77天之间施行。结果两例患者因毒性>3级需要减少剂量，11例接受了完全手术切除。在15例可评价的患者中，这种非铂联合治疗有1例完全应答(CR)，4例部分应答(PR)；9例患者病情稳定(SD)，7例患者结果未定，两例不可评价。研究人员提出，为了确定整个疗效，还需要进行长期随访。
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Esteban和同事给予顺铂-吉西他汀(加或不加长春瑞宾)作为128例III期NSCLC患者的诱导治疗。患者有手术和/或放疗适应证。中间结果显示，两药联用组CR率为20%，三药联用组CR率为25%。两药联用组的CR和PR合计66%，三药联用组为65%。两组的复发率相似。因此，在诱导治疗中添加第三种药物到这两药联用中看床⒉换崽岣咦艿牧菩В饣剐枰て谒娣弥っ鳌?br> Socinski等人报告了GINEST(吉西他汀新辅助早期治疗)项目，该项目由两个随机Ⅱ期试验组成，评价3个包含吉西他汀治疗方案：顺铂-吉西他汀，卡铂-吉西他汀和吉西他汀-紫杉醇的非铂两药联用进行诱导治疗。该报告集中介绍了83例临床I和II期NSCLC治疗的患者。结果辅助化疗后患者完全切除率为76%(其中70%接受肺叶切除术，18%接受肺切除术，12%为双肺叶切除)；5%为不完全切除，19%没有施行手术，原因是对化疗没有应答和病情进展(6%)、不良事件(6%)、不适合(5%)、或者拒绝手术(2%)。患者总的1年生存率为84.9%。
美国西南肿瘤学组(SWOG)公布了S9900Ⅲ期试验。该试验设计比较新辅助化疗与单纯手术治疗可切除的IB、II和IIIA(N2阴性)期NSCLC患者的效果。虽然该试验因为加用辅助治疗成为标准疗法而单纯手术被认为缺乏职业道德而被早期关闭，但是研究已经纳入354例患者。在采用新辅助化疗卡铂-紫杉醇的133例患者中，95%达到完全切除，而单纯手术组为88%。嗜中性白细胞减少症是新辅助化疗组最常见的毒性反应，将近50%的患者证明>3级，在诱导治疗患者中发生>3级的发热性嗜中性白细胞减少症。采用诱导化疗的依从性为77%。S9900中的新辅助化疗是可行的，采用手术前化疗的总的生存时间是47个月，而单纯手术为40个月；无病情进展生存方面化疗后手术也优于单纯手术：分别为31个月和20个月。
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此次会议还报告了斯堪的纳维亚新辅助卡铂-紫杉醇与单纯外科的随机试验。此项研究包括IB、IIA和IIB或IIIA(N2阴性)疾病的患者。每3周的第1天患者随机接受紫杉醇225毫克/米2和卡铂AUC6治疗，然后进行手术，或单纯手术。绻?br>不能进行完全切除则进行胸部放疗，剂量达60Gy。在44例随机进行诱导治疗的患者中，46%有PR，这些患者79%达到显微镜完全切除。这一治疗方案的中位生存与5年生存分别为34.4%和36%，而单纯手术组则为22.5%和24%。试验组1年的中位生存时间增加，5年生存率提高50%，表明新辅助化疗具有很大的潜在效益。
■仍需进行长期随访观察
专家指出，在会议上报告的新辅助化疗试验的结果还是初步的和不完整的。如果手术是采用辅助治疗的依从性因素之一，那么新辅助治疗可能耐受性更好，从而增加整个疗效，就像SWOG9900和斯堪的纳维亚试验中的生存率倾向所提示的那样。
, http://www.100md.com 虽然顺铂-长春瑞宾是IALT、JBR.10和ANITA辅助试验中应用的方案，但是这种联合用药方法在美国没有被常规给予。将来辅助治疗或新辅助化疗的试验将进一步阐明在化疗制剂、剂量和周期数量的最优化方案以及辅助或新辅助化疗用于特殊患者(例如年龄>70岁的老年，体能处于边界线的患者以及IA~B期疾病)的危险/效益比。
日前正在进行的新辅助紫杉醇-卡铂希望(NATCH)试验是设计比较600例随机接受3个周期化疗然后进行手术与单纯手术患者以及手术后进行相同化疗的效果。该试验包括IA、IIA、IIB和IIIA(T3N1)期的患者，并且还将分析可能有助于预期应答、生存与耐药的遗传标记。目前，纳入了513例患者。这一试验的结果将有助于阐明新辅助化疗与辅助治疗之间对于早期可切除疾病患者的差异。
专家们一致认为，铂化疗能延长可切除NSCLC患者的生存时间，研究工作将继续寻求包括新的靶向制剂在内的最优的化疗方案。
(余志平 编译), http://www.100md.com