小细胞肺癌：不可忽视的胸部恶性肿瘤
小细胞肺癌(SCLC)的发病率虽然近年来有所下降，在前不久于西班牙巴塞罗那举行的第11届国际肺癌会议上，有关SCLC的专题会议和论文摘要明显减少也反映了这种倾向，但是现在它仍占所有新诊断肺癌的16%左右，仍然是胸部肿瘤学的一个难题。很多学者提出，进行SCLC发生与进展相关机制的研究可为慕?br>疗方法提供重要的帮助。可最近文献与其他大型会议的报告缺乏这方面的介绍，很少见到治疗方面的进展。虽然这种组织学类型的肺癌发病率已经下降，但它仍然是所有吸烟率高国家的常见癌症。肿瘤学家应考虑为什么对这种重要而难以治疗的癌症很少进行计划仔细的基础与临床试验的原因。
这次会议上公布的研究成果显示，目前为数不多的相关研究是放在SCLC患者的化疗、贫血与患者生存率的关系、放疗以及手术治疗等方面上。
发病率有变化 手术与放疗作用有限
从本届会议上公布的研究结果来看，在许多国家发现SCLC发病率有逐渐下降的趋势，但这并不是此病流行病学的惟一变化。Gaspar和同事报告了一项对美国过去15年来报告的22969例局限期SCLC患者癌症数据库的分析。根据1985年与2000年的报告，发现如下趋势：2000年的女性患者与1985年相比明显增多(51%比40%)，年龄在70岁以上的患者也增多(45%比32%)。虽然较年轻女性患者的生存状况更好，但是在局限范围SCLC的人种组之间没有生存差异。
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今年完成的少数研究检查了局部治疗对病变局限性SCLC患者的影响。一项62例患者的小型试验比较标准放疗(每天45Gy)与加速分割放疗(60Gy，按1.5Gy分割给予，每天两次)联合依托泊苷+卡铂的治疗效果。Turrisi等人与Bonner等人发表了相似但是更大型的研究，结果并不一致。后者研究者观察到，加速分割治疗的局部控制得到改善，但是在前者这项较小的研究中，他们未能得出这种治疗方法对患者生存产生效果的结论。
一项回顾性分析应用手术局部控制67例患者，在1982年~1995年之间治疗达到一致的结果：无论患者是否接受手术，其远处转移率都相似，局部控制对患?br>生存没有明显影响。
显然，SCLC的治疗在20年间变化很小。大多数肿瘤学家采用两种制剂的联合化疗方案，作为治疗的支柱。荟萃分析报告，在局限性病变中采用：(1)新的放疗手段具有小而可证实的疗效(老年患者作用可能较小)；(2)在适当的患者中可应用头颅预防性放疗；(3)应用含顺铂方案而不是非铂联合(卡铂的作用不太明确)。大多数研究未能显示采用更复杂的化疗方案或更加强治疗患者有明显增加的疗效。现代支持疗法技术可以使大部分患者在门诊进行最优化的治疗，而没有过多的副作用。
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化疗研究集中在三个方面
SCLC的化疗研究集中于拓扑异构酶抑制剂的应用、铂制剂的应用、既往接受过治疗的患者中再进行化疗的效果等方面。
■伊立替康与依托泊苷效果并无差异
早在2002年，一项由Noda和其同事发表的初始研究证明，用一种拓扑异构酶抑制剂伊立替康(Irinotecan)代替另一种拓扑异构酶抑制剂依托泊苷(Etoposide)与顺铂联用治疗SCLC时，患者的生存率明显提高，但是这一研究结果也引起争论。因为这一研究的每一治疗组纳入的患者少于80人。专家认为，研究结果还需要在更大型的试验中加以确认。
最近，Langer和其同事介绍了330例广泛期SCLC患者按2誜1随机(更多的患者接受伊立替康+顺铂方案)治疗试验的结果，治疗方案与Noda和同事报告的方案相似。两组中的患者接受顺铂60毫克/米2(在依托泊苷这一方案中剂量低于Noda报告的剂量)。在这一研究中伊立替康以65毫克/米2、并仅在第1天和第8天给予，而不是如原先研究给予3周。与Noda研究结果不同，这一研究结果是两者疗效没有明显差异(伊立替康方案与依托泊苷方案生存时间分鹞?.3个月和10.2个月，应答率为48%和43%)。毒性结果显示伊立替康组患者发生腹泻较为多见，而依托泊苷组患者骨髓抑制较为多见。虽然两种方案都是SCLC一线治疗的合理选择，但是大多数肿瘤学家更倾向于依托泊苷+顺铂，因为这种联合使用的方法可以更好地进行跟踪记录。
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Eckardt等人报告，在近800例患者中，口服拓扑替康(Topotecan)+顺铂与静脉注射依托泊苷+顺铂相比时，获得的结果相似。
■含顺铂化疗方案疗效明显提高
一项荟萃分析结果表明，采用含顺铂治疗方案与无铂联用方案相比，患者生存与应答均明显得到提高(卡铂的作用在荟萃分析中没有得出结论)。
在一项试验中，随机让101例SCLC患者接受顺铂或卡铂并联用依托泊苷。结果显示，顺铂组的生存时间明显延长，骨髓抑制(嗜中性白细胞减少症和血小板减少症)更少。另二项研究还包括接受初始治疗的患者，但仅限于220例病情广泛的老年(年龄≥70岁)或有“风险大”特征的患者。结果显示患者对这两种方案的耐受性均良好，两组患者恶心评分相似，但卡铂组的骨髓抑制要比顺铂组稍多。这一患者群中两种治疗的生存结果也相似。
■拓扑替康对接受过治疗的患者仍有效
, 百拇医药
采用拓扑替康或其他药物治疗的一些试验集中于原先已经治疗过的患者。在一项设计让肿瘤学家感到惊讶的研究中，一个英国小组报告，141例患者随机接受口服拓扑替康或不进行化疗。在随机接受拓扑替康组中，患者生存期明显提高(中位26周，49%生存6个月，对比为中位14周，26%生存6个月)。在研究设计答辩中，研究人员提出，比较化疗与无系统治疗的二线治疗疗效的前瞻性试验目前比较缺乏。1999年完成的一项研究发现，原先治疗过的患者给予二线化疗，采用单一制剂静脉注射拓扑替康或者环磷酰胺-阿霉素、长春新碱联用后，患者出现症状缓解效果。
一项II期研究，对原先采用含铂方案治疗过的患者评价每周给予一次拓扑替康的疗效。患者中位生存时间是5.4个月。另一小组检查了采用不同方案或制剂的三线化疗治疗SCLC患者的效果。观察到总的应答率为26%，生存时间约为20周。
贫血与患者生存关系复杂
一些研究人员研究有关贫血与SCLC的问题时发现，一方面，贫血——(血红蛋白降低与患者生存时间降低有关；另一方面，当给予琢促红血生成素治疗后，患者血红蛋白水平升高，但发生血栓的可能性却随之增高，从而影响患者生存。
, 百拇医药
一项小型回顾性分析探究了第一个问题，即贫血与患者预后的关系。该研究者得出结论，治疗期间血红蛋白降低与患者生存时间较低有关，但是他们不能肯定这是由于血红蛋白本身下降还是这是由于其他复杂因素所导致。Laurie和同事介绍了更大型的分析(在加拿大国家癌症研究所两项III期临床试验中纳入652例患者)，他们发现基线贫血与其他因素(例如体能较差和男性)明显有关。
第二个问题集中于改进贫血是否能提高患者生存率。一项重要的前瞻性随机试验试图确定，在化疗时增加α促红细胞生成素以维持血红蛋白水平是否能提高患者生存率和生活质量。所有患者均患局限性SCLC，接受依托泊苷与顺铂或卡铂+放疗治疗。在这项双盲研究中，他们随机让患者接受安慰剂或α促红细胞生成素(4万单位)。研究最初计划征集620例患者，但是在纳入104例患者之后，由于发生毒性反应而被独立安全监测委员会早期停止。虽然总的患者数量小，但是在随机接受α促红细胞生成素组患者中发现血管血栓形成事件发生率明显增高(34%比7%)。大约半数血栓形成事件发生在动脉，半数发生在静脉，许多达到了“严重不良反应”的程度。因患者数量相对少，要得出另外的结论是困难的，不过，该研究作者指出，更多的血栓形成事件应该与更高的血红蛋白水平有关。每一治疗组大约50例患者经观察没有生存差异。考虑到这样的生长因子广泛应用，结果尤其令人不安。以前也有报告，在前瞻性方案检查促红细胞生成素对肿瘤结果的少数研究中，发生血管事件和负生存影响的情况在增加。
, 百拇医药
分子水平研究正在展开
许多人将重点放在研究分子机制在SCLC患者预后、肿瘤调节以及SCLC治疗中的作用和重要性上。
蛋白激酶c-kit在SCLC中的作用已经讨论了好几年。一项评价204例患者c-kit基因表达预兆意义的研究揭示：73%的SCLC患者发现有c-kit基因表达(根据半定量染色化验)，43%的患者表达很强(3+)。这些患者中几乎半数患者有局限性病变。然而，当所有患者接受化疗(未经c-kit基因表达选择)后，所有患者的中位生存时间是11.5个月。该研究者得出结论，c-kit基因与患者的应答和生存无关。
在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)第41届年会上有一项相关的介绍。在此项II期研究中，22例c-kit基因表达≥1+的患者接受甲磺酸伊马替尼(Imatinib)作为二线治疗。患者没有应答，在16周时没有患者保持病情无进展。研究作者得出结论，甲磺酸伊马替尼在这种情形中缺乏疗效意味着在SCLC中未发现c-kit基因的激活突变。
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一组研究人员检查少数SCLC患者，观察到总DNA水平和甲基化肿瘤抑制基因在肺癌患者血液中升高。该研究证实，这些因子水平升高表明GD2合酶水平(取自外周血)可能与疾病状态有关。研究正在确定这些因子在临床试验中是否是有用的生物标记物。
抗血管生成治疗策略的作用在SCLC中未被确定。原先检查基质金属蛋白酶抑制剂作用的研究未能显示疗效。虽然没有确定，但是一项小型随机试验，在119例患者的包含依托泊苷+顺铂的4种药物化疗方案中加入反应停(沙利度胺，被认为是一种血管生成抑制剂)。该研究由于在反应停组无法接受的毒性而早期停止，不过，这一治疗组的生存有所改善。虽然这一研究远非确定性的，但是研究者相信，可以据此设计一个改进的方案。这些令人鼓舞的结果提示，抗血管生成可能是治疗SCLC有价值的途径。
(余志平 编译), 百拇医药
这次会议上公布的研究成果显示，目前为数不多的相关研究是放在SCLC患者的化疗、贫血与患者生存率的关系、放疗以及手术治疗等方面上。
发病率有变化 手术与放疗作用有限
从本届会议上公布的研究结果来看，在许多国家发现SCLC发病率有逐渐下降的趋势，但这并不是此病流行病学的惟一变化。Gaspar和同事报告了一项对美国过去15年来报告的22969例局限期SCLC患者癌症数据库的分析。根据1985年与2000年的报告，发现如下趋势：2000年的女性患者与1985年相比明显增多(51%比40%)，年龄在70岁以上的患者也增多(45%比32%)。虽然较年轻女性患者的生存状况更好，但是在局限范围SCLC的人种组之间没有生存差异。
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今年完成的少数研究检查了局部治疗对病变局限性SCLC患者的影响。一项62例患者的小型试验比较标准放疗(每天45Gy)与加速分割放疗(60Gy，按1.5Gy分割给予，每天两次)联合依托泊苷+卡铂的治疗效果。Turrisi等人与Bonner等人发表了相似但是更大型的研究，结果并不一致。后者研究者观察到，加速分割治疗的局部控制得到改善，但是在前者这项较小的研究中，他们未能得出这种治疗方法对患者生存产生效果的结论。
一项回顾性分析应用手术局部控制67例患者，在1982年~1995年之间治疗达到一致的结果：无论患者是否接受手术，其远处转移率都相似，局部控制对患?br>生存没有明显影响。
显然，SCLC的治疗在20年间变化很小。大多数肿瘤学家采用两种制剂的联合化疗方案，作为治疗的支柱。荟萃分析报告，在局限性病变中采用：(1)新的放疗手段具有小而可证实的疗效(老年患者作用可能较小)；(2)在适当的患者中可应用头颅预防性放疗；(3)应用含顺铂方案而不是非铂联合(卡铂的作用不太明确)。大多数研究未能显示采用更复杂的化疗方案或更加强治疗患者有明显增加的疗效。现代支持疗法技术可以使大部分患者在门诊进行最优化的治疗，而没有过多的副作用。
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化疗研究集中在三个方面
SCLC的化疗研究集中于拓扑异构酶抑制剂的应用、铂制剂的应用、既往接受过治疗的患者中再进行化疗的效果等方面。
■伊立替康与依托泊苷效果并无差异
早在2002年，一项由Noda和其同事发表的初始研究证明，用一种拓扑异构酶抑制剂伊立替康(Irinotecan)代替另一种拓扑异构酶抑制剂依托泊苷(Etoposide)与顺铂联用治疗SCLC时，患者的生存率明显提高，但是这一研究结果也引起争论。因为这一研究的每一治疗组纳入的患者少于80人。专家认为，研究结果还需要在更大型的试验中加以确认。
最近，Langer和其同事介绍了330例广泛期SCLC患者按2誜1随机(更多的患者接受伊立替康+顺铂方案)治疗试验的结果，治疗方案与Noda和同事报告的方案相似。两组中的患者接受顺铂60毫克/米2(在依托泊苷这一方案中剂量低于Noda报告的剂量)。在这一研究中伊立替康以65毫克/米2、并仅在第1天和第8天给予，而不是如原先研究给予3周。与Noda研究结果不同，这一研究结果是两者疗效没有明显差异(伊立替康方案与依托泊苷方案生存时间分鹞?.3个月和10.2个月，应答率为48%和43%)。毒性结果显示伊立替康组患者发生腹泻较为多见，而依托泊苷组患者骨髓抑制较为多见。虽然两种方案都是SCLC一线治疗的合理选择，但是大多数肿瘤学家更倾向于依托泊苷+顺铂，因为这种联合使用的方法可以更好地进行跟踪记录。
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Eckardt等人报告，在近800例患者中，口服拓扑替康(Topotecan)+顺铂与静脉注射依托泊苷+顺铂相比时，获得的结果相似。
■含顺铂化疗方案疗效明显提高
一项荟萃分析结果表明，采用含顺铂治疗方案与无铂联用方案相比，患者生存与应答均明显得到提高(卡铂的作用在荟萃分析中没有得出结论)。
在一项试验中，随机让101例SCLC患者接受顺铂或卡铂并联用依托泊苷。结果显示，顺铂组的生存时间明显延长，骨髓抑制(嗜中性白细胞减少症和血小板减少症)更少。另二项研究还包括接受初始治疗的患者，但仅限于220例病情广泛的老年(年龄≥70岁)或有“风险大”特征的患者。结果显示患者对这两种方案的耐受性均良好，两组患者恶心评分相似，但卡铂组的骨髓抑制要比顺铂组稍多。这一患者群中两种治疗的生存结果也相似。
■拓扑替康对接受过治疗的患者仍有效
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采用拓扑替康或其他药物治疗的一些试验集中于原先已经治疗过的患者。在一项设计让肿瘤学家感到惊讶的研究中，一个英国小组报告，141例患者随机接受口服拓扑替康或不进行化疗。在随机接受拓扑替康组中，患者生存期明显提高(中位26周，49%生存6个月，对比为中位14周，26%生存6个月)。在研究设计答辩中，研究人员提出，比较化疗与无系统治疗的二线治疗疗效的前瞻性试验目前比较缺乏。1999年完成的一项研究发现，原先治疗过的患者给予二线化疗，采用单一制剂静脉注射拓扑替康或者环磷酰胺-阿霉素、长春新碱联用后，患者出现症状缓解效果。
一项II期研究，对原先采用含铂方案治疗过的患者评价每周给予一次拓扑替康的疗效。患者中位生存时间是5.4个月。另一小组检查了采用不同方案或制剂的三线化疗治疗SCLC患者的效果。观察到总的应答率为26%，生存时间约为20周。
贫血与患者生存关系复杂
一些研究人员研究有关贫血与SCLC的问题时发现，一方面，贫血——(血红蛋白降低与患者生存时间降低有关；另一方面，当给予琢促红血生成素治疗后，患者血红蛋白水平升高，但发生血栓的可能性却随之增高，从而影响患者生存。
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一项小型回顾性分析探究了第一个问题，即贫血与患者预后的关系。该研究者得出结论，治疗期间血红蛋白降低与患者生存时间较低有关，但是他们不能肯定这是由于血红蛋白本身下降还是这是由于其他复杂因素所导致。Laurie和同事介绍了更大型的分析(在加拿大国家癌症研究所两项III期临床试验中纳入652例患者)，他们发现基线贫血与其他因素(例如体能较差和男性)明显有关。
第二个问题集中于改进贫血是否能提高患者生存率。一项重要的前瞻性随机试验试图确定，在化疗时增加α促红细胞生成素以维持血红蛋白水平是否能提高患者生存率和生活质量。所有患者均患局限性SCLC，接受依托泊苷与顺铂或卡铂+放疗治疗。在这项双盲研究中，他们随机让患者接受安慰剂或α促红细胞生成素(4万单位)。研究最初计划征集620例患者，但是在纳入104例患者之后，由于发生毒性反应而被独立安全监测委员会早期停止。虽然总的患者数量小，但是在随机接受α促红细胞生成素组患者中发现血管血栓形成事件发生率明显增高(34%比7%)。大约半数血栓形成事件发生在动脉，半数发生在静脉，许多达到了“严重不良反应”的程度。因患者数量相对少，要得出另外的结论是困难的，不过，该研究作者指出，更多的血栓形成事件应该与更高的血红蛋白水平有关。每一治疗组大约50例患者经观察没有生存差异。考虑到这样的生长因子广泛应用，结果尤其令人不安。以前也有报告，在前瞻性方案检查促红细胞生成素对肿瘤结果的少数研究中，发生血管事件和负生存影响的情况在增加。
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分子水平研究正在展开
许多人将重点放在研究分子机制在SCLC患者预后、肿瘤调节以及SCLC治疗中的作用和重要性上。
蛋白激酶c-kit在SCLC中的作用已经讨论了好几年。一项评价204例患者c-kit基因表达预兆意义的研究揭示：73%的SCLC患者发现有c-kit基因表达(根据半定量染色化验)，43%的患者表达很强(3+)。这些患者中几乎半数患者有局限性病变。然而，当所有患者接受化疗(未经c-kit基因表达选择)后，所有患者的中位生存时间是11.5个月。该研究者得出结论，c-kit基因与患者的应答和生存无关。
在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)第41届年会上有一项相关的介绍。在此项II期研究中，22例c-kit基因表达≥1+的患者接受甲磺酸伊马替尼(Imatinib)作为二线治疗。患者没有应答，在16周时没有患者保持病情无进展。研究作者得出结论，甲磺酸伊马替尼在这种情形中缺乏疗效意味着在SCLC中未发现c-kit基因的激活突变。
, http://www.100md.com
一组研究人员检查少数SCLC患者，观察到总DNA水平和甲基化肿瘤抑制基因在肺癌患者血液中升高。该研究证实，这些因子水平升高表明GD2合酶水平(取自外周血)可能与疾病状态有关。研究正在确定这些因子在临床试验中是否是有用的生物标记物。
抗血管生成治疗策略的作用在SCLC中未被确定。原先检查基质金属蛋白酶抑制剂作用的研究未能显示疗效。虽然没有确定，但是一项小型随机试验，在119例患者的包含依托泊苷+顺铂的4种药物化疗方案中加入反应停(沙利度胺，被认为是一种血管生成抑制剂)。该研究由于在反应停组无法接受的毒性而早期停止，不过，这一治疗组的生存有所改善。虽然这一研究远非确定性的，但是研究者相信，可以据此设计一个改进的方案。这些令人鼓舞的结果提示，抗血管生成可能是治疗SCLC有价值的途径。
(余志平 编译), 百拇医药