展现精彩 播种希望——中药与天然药物新型给药系统研究领域大有可观
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不久前在山东省烟台市召开的世界中医药联合会中药与天然药物新型给药系统研讨会，可谓是我国新型给药系统研究领域在2005年的一次“嘉年华”。在这次会议上，记者了解到我国科研人员在该领域取得了一系列可喜的新进展。如在抗肿瘤药新型制剂的开发上，军事医学科学院药物与毒物研究所制备出紫杉醇长效缓释微球，四川大学华西药学院进行了长春新碱最佳透皮给药系统的筛选；在经皮给药辅料研究上，天津大学化工学院制备出一系列新型亲水性压敏胶；在处方工艺研究上，哈尔滨商业大学、广州中医药大学等单位对传统中药进行了处方工艺的优化，制备出新型生脉饮颗粒剂、苦参总碱控释微丸……
新型给药系统的特点是在制剂成型前或成型中采用各种新技术使药物制剂具有在体内定量、定时、定位释放等特性。因此，新型给药系统是新剂型与新技术相结合的产物，一直是药学和治疗学不断追求的目标。在此次会议上，这些来自国内100余家科研机构以及相关企业的研究成果，无疑为我国新型给药系统的发展，特别是中药与天然药物走向世界，播种下新的希望。
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抗癌药给药系统研究进展喜人
由于抗肿瘤药物多具有毒性，而且溶解性较差，体内的生物利用度不高，因此在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂。并且，为解决药物的低溶解性，需要和溶剂一起使用，但是在目前，抗肿瘤药物所采用的溶剂往往也具有毒性，易引起多种不良反应。因此，抗肿瘤药物的新型给药系统，成为国内外研究者关注的“高热度”领域。在本次会议上，记者了解到，军事医学科学院药物毒物研究所、四川大学华西药学院的专家学者，分别对紫杉醇长效缓释微球和长春新碱透皮给药系统进行了系统的研究，为拓宽抗肿瘤药的应用，开辟了新的路径。
■紫杉醇长效缓释微球初显示端倪
据军事医学科学院药物毒物研究所的梅兴国教授介绍，长效注射缓释微球是抗肿瘤药物局部给药的新剂型。微球制剂可实现靶向或多种途径给药，还可以缓释或控释药物，从而可减少某些药物的毒副作用。由于其采用生物降解型聚合物为材料，因此对人体无毒无害。对于化疗患者，这种制剂可减轻全身损伤，有利于机体恢复；对于内脏(如肝脏等)实体瘤患者，可以通过超声手段准确定位于肿瘤组织给药，用量低，疗效好。因此，对抗肿瘤药物长效注射缓释微球的研制，不仅是对药物制剂的创新，更是对于科学用药的新尝试。
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在研究中，梅兴国教授、王辰允博士等采用改良的单乳溶剂蒸发法制备紫杉醇微球。即将适量紫杉醇和PLGA溶解于DCM中；将此溶液逐滴加至20毫升高浓度的PVA溶液中，高速搅拌1分钟；将外水相稀释至2%的浓度，在室温下以300转/分钟的速度持续搅拌两小时，挥发掉DCM；将该溶液冷冻离心10分钟，弃去上清液，蒸馏水反复洗涤沉淀，最后冷冻干燥。
研究表明，在该项研究中制备的三批紫杉醇长效缓释微球的平均粒径小于10微米，外观圆整，载药量均在8.5%以上，具有良好的体外释放曲线，三批微球均有长效缓释作用。体外释放4周的紫杉醇缓释微球对小鼠体内的肿瘤有良好的抑制效果。紫杉醇缓释微球对于荷瘤裸鼠的抑瘤效果明显优于紫杉醇注射液。
■长春新碱透皮给药系统研究有成
长春新碱(VCR)是从抗癌中药长春花叶中提出的二聚吲哚类生物碱，临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、何杰金及非何杰金淋巴瘤。但由于其具有较大的神经系统毒性和局部刺激性，在临床上的应用受到很大的限制。四川大学华西药学院的科研人员开展的国家自然科学基金资助项目“长春新碱最佳透皮给药系统筛选”的研究，为长春新碱的应用开辟了新的路径。
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来自四川大学华西药学院的卢懿博士参与了上述研究。据他介绍，目前，长春新碱植入控释膜、脂质体和长春录睿璉gG结合物相继被研制出来，但这些新型给药系统仍然存在患者顺应性差的问题。而透皮给药系统具有使用方便、毒副作用小、可维持稳定持久的血药浓度的优点。研究表明，鉴于长春新碱的刺激性，载体介导是其最佳的透皮给药方式。用于透皮给药的载体主要有脂质体、固体脂质纳米粒、传递体。但是，前两者只能起到局部治疗的作用。传递体载带的药物局限于一些生物大分子物质(如胰岛素)和一些抗炎药(如双氯酚酸钠),未见有抗癌药物传递体的研究，制备传递体所用的表面活性剂也主要限制在胆酸钠上。而壳聚糖纳米粒可与皮肤表面结合，改变角质层的分配系数、促进药物转运。故壳聚糖纳米粒也可能是一种优良的透皮给药载体。因此，在该项研究中，科研人员分别制备了含不同表面活性剂的载VCR传递体(VCR-T)与载VCR壳聚糖纳米粒(VCR-CS-NPs)，通过体外透皮试验筛选用于VCR透皮的最佳载体，并用DSC扫描探索透皮效果差异的原因。
结果表明，所制备的VCR-T包封率从50%~80%不等，粒径在90纳米左右；VCR-CS-NPs的包封率为50%，粒径200纳米左右；透射电镜下观察VCR-T和VCR-CS-NPs均外形圆整光滑，不粘连。但是，体外透皮结果显示含Brij78的VCR-T为最佳的长春新碱透皮给药系统，这与载体与Brij78的相互作用有关；而VCR-CS-NPs不能很好的透过皮肤，其原因可能与粒径较大有关。
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新型亲水性压敏胶应用前景广阔
天津大学化工学院高分子科学与工程系的研究人员开发出用于经皮给药系统的新型亲水性聚氨酯压敏胶和聚乙烯基吡咯烷酮系列的水凝胶型压敏胶。据该课题组成员董岸杰介绍，这种亲水性压敏胶具有粘贴性好，致敏性和刺激性小，与中药浸膏、提取液蛭⒎巯嗳菪院茫票腹ひ占虻ィ藁肪澄廴镜扔诺悖谥幸?br>透皮吸收制剂研究中应用前景广阔。
■亲水性压敏胶成为“主流”
据了解，传统类型的压敏胶，如天然橡胶、聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯类等虽然在经皮给药系统中得到大量的应用，但它们的疏水性较强，难以满足提高药物经皮释放速率的需求。并且，它们在皮肤上长时间地贴附会产生积水现象，在揭去时会有疼痛感和残留，也不易清洗。其中，聚丙烯酸酯类压敏胶因残留单体问题，常引起皮肤过敏反应。
以往的研究发现，亲水性聚合物共混膜或水凝胶以其特有的织态结构和亲水性，不仅在药物负载和控制药物释放方面展现出优异的性能，而且还具有优于疏水性压敏胶的皮肤相容性、药物相容性、促进药物经皮渗透等性能。另外，经皮给药系统对压敏胶的皮肤黏结强度要求不高，也为亲水性压敏胶的发展提供了可行性。因此，近年来，具有亲水性特点的新型压敏胶已经成为经皮给药系统压敏胶发展的“主流”。
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据研究人员介绍，目前亲水性压敏胶的制备途径主要有三：
一、对传统疏水性压敏胶进行亲水改性。即通过加入亲水性成分、引入带亲水性官能团的聚合单体等，赋予压敏胶一定的亲水性，同时保留其耐水性的特点。
二、通过聚合物分子设计，直接制备新型的经皮给药系统用压敏胶。如通过调节聚合物软段和硬段的比例及交联程度，制备适用于医药行业应用的亲水性聚氨酯。研究表明，用过量的异氰酸酯(二异氰酸酯和多异氰酸酯的混合物)与环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物反应可制备出至少一端是以异氰酸根封端的预聚体，将其与含有-OH或-NH2等活性反应基团的组分进行适当的交联，调节聚合物的亲水性、水汽渗透性，以及调整聚合物黏性和弹性的关系，可获得玻璃化转变温度小于-30℃的亲水性聚氨酯压敏胶。
三、基于氢键或静电相互作用，采用水溶性聚合物与液体增塑剂共混方法形成压敏胶体系。如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等与甘油、低分子量聚乙二醇通过氢键交联制备的压敏胶，平衡含水量为8%～11%，具有吸收皮肤中水分的能力。国外这种类型的压敏胶已经得到开发应用，国内也有很多研究人员采用进口亲水性压敏胶进行透皮吸收制剂的研究开发。
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但是，研究也表明，这些亲水性压敏胶用在中药品种上，往往存在黏性不足问题。原因是中药经皮给药系统载药量较高，严重影响了压敏胶的黏性。
■用两步法制备新产品
记者在会议中了解到，天津大学化工学院的研究人员采用后两种途径开发出的新型亲水性压敏胶为中药经皮给药系统的开发带来了新希望。据该课题组的董岸杰介绍，他们采用两步法制备出亲水性聚氨酯压敏胶。在制备过程中，研究人员先将聚合物多元醇与过量的二异氰酸酯反应生成端-NCO基团的预聚体，然后将其与扩链剂或交联剂反应制备出性能优良的亲水性聚氨酯压敏胶(HPU-PSA)。研究表明，通过共混亲水性聚合物的方法可以调节HPU-PSA的亲水性。压敏胶性能试验表明，HPU-PSA具有适宜的黏附性，且对中药浸膏载药量大，药物经皮释放速率高于橡胶膏，而且还具有很好的反复揭贴性(HPU-PSA在不锈钢板上初次和反复揭贴50次后的剥离强度分别为11和8牛顿)。HPU-PSA在试验者手臂上贴附48小时，没有明显的刺激性。揭掉后可观察到皮肤表面轻微变白，而没有发生浸渍现象，这说明该压敏胶具有较好的吸水性和水汽透过性。
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据介绍，最近发展起来的以水凝胶压敏胶为基质的巴布膏剂型很受欢迎，因水凝胶压敏胶含水量高，可与多种药物结合，表现出很好的药物相容性，并具有很高的经皮传递速率。
该课题组开发了聚维酮(PVP)/聚乙二醇(PEG)/明胶系列、PVP/聚酯/甘油系列、PVP/PVA/甘油系列等水凝胶体系的压敏胶。研究表明，这几种亲水性压敏胶粘贴性好、剥离适宜、揭去无残留且无疼痛感、致敏性和刺激性小；稳定性高、释药速度快；由于该胶以水为介质，与中药浸膏、提取液或微粉有很好的相容性，载药量高；制备工艺简单，可采用涂布工艺生产，不需使用任何有机溶剂。此外，它们对多种亲水、疏水性小分子药物具有较好的适应性，可有效抑制药物的结晶。而且，这些小分子粉末药物的负载对压敏胶的结构形态、热性能、黏性影响极小。
3DP成形技术为药剂领域注入新活力
记者了解到，近年来，华中科技大学生命科学与技术学院药物研究所的研究人员对三维打印(3DP)成形技术的应用进行了系统研究。来自该研究所的杨祥良教授在本次会议上指出，3DP技术加工过程非常灵活，成形速度快，运行费用低，且可靠性高。该技术在药剂学领域的应用将起到重要的作用。
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据介绍，由美国麻省理工学院首先提出的3DP技术，是依据“逐层打印、层层叠加”的概念，以粉末为材料，制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术的关键设备——三维打印机，一般由计算机终端、粉末处理系统(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与黏结剂供给装置、精密平台及移动装置组成。
其制备工艺过程为：根据计算机辅助设计模型，通过数字控制将固体粉末在工作台上铺层，然后喷涂黏结剂，将所选择部分的粉末黏结在一起，形成二维层状片，随后由活塞杆带动工作台的粉末舱逑陆担行乱徊惴勰┑钠滩愫宛?br>结喷涂。此过程不断重复即得三维实体物品，对其再进行适当处理后即得成品。因此，通过高分子材料的选择、打印液的改变、工艺操作参数的调整，3DP技术可以控制给药系统(包括植入片、口服片、速溶口含片等)的几何外形、宏观单元组合、微观结构设置、系统的表面组成和特征、局部基质材料成分和组成、基质骨架材料的孔洞和通道、密度和强度、药物含量的精准性、药物在系统中的浓度梯度或离散分布，以及多药在同一药剂中的准确定位等，从而使给药系统能够准确地控制药物释放的速率、起释时间、释药周期、释药药量及在人体内释药的位置，提高药物的疗效、减少毒副作用和增加患者的顺从性。
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据了解，美国麻省理工学院的Wu等首先用3DP成形技术制备了植入式给药系统。随后，Katsta和Rowe等对用3DP成形技术制备口服缓、控释给药系统从材料选择、剂型设计、工艺参数确定等方面进行了探索性研究。Monkhouse等则对用3DP成形技术制备口含速溶片进行了研究。但是，杨祥良教授告诉记者，总体上来看，目前大多数研究仍处在概念应用性证明的初级阶段，具有复杂释药特征给药装置的设计制备研究相对比较粗糙和不够全面。
近年来，杨祥良教授等对3DP技术的应用开展了多方面的研究。例如，在采用“三维打印技术制备豆腐果苷分散片研究”中，他们利用三维打印技术，制备出豆腐果苷分散片，并对其质量进行了评价。
豆腐果苷是一种由云南野生植物山龙眼科萝卜树的果实中提取的物质，其单体有效成分为对甲醛苯O-β-D阿咯吡喃糖苷，具有较强的止痛、镇静、安眠作用，对神经衰弱综合征效果显著，对血管性头痛有显著的疗效，对于中枢神经紧张具有明显的蚓病⒋呙咦饔茫倍约且淞Α⑺嘉哂薪虾玫牡鹘谧饔茫τ们?br>景广阔。但该成分难溶于水，起效慢、生物利用度不高，目前剂型单一，市售的仅有豆腐果苷普通片剂，因此研究开发其分散片很有价值。
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在这项研究中杨祥良、余灯广等科研人员将豆腐果苷、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶粉末按重量比15:60:6:6:12:1进行研磨、过筛混合均匀，配成铺层混合粉末。以3%聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇溶液为喷涂黏结剂。通过计算机辅助设计绘制片剂结构尺寸图，并由实体切片软件控制，经计算机终端直接控制操作，制备了馅饼形豆腐果苷分散片。该分散片的崩解时限、混悬液稳定性及体外释药研究的结果表明，其重量片差、硬度、脆碎度均符合药典相关规定，片间药物含量差异为±0.33%，崩解时限为29.5633秒，崩解后形成的混悬液稳定，豆腐果苷在两分钟内即可完全释放。
杨祥良教授认为，用3DP技术直接制备分散片，可以以一个简单重复的过程实现复杂特殊的片剂结构，获得孔隙率、药物分散度高、崩解时间短、崩解后粒度小的优良分散片，而不需要造粒、整粒再压片或充胶囊等过程，从制备上突破了传统技术在剂型结构微观控制和规模化放大生产等方面的局限性，且获得的分散片起作用时间缩短、生物利用度提高。3DP技术将为药剂学的发展提供重要的技术手段，推出各种具有特殊微观结构和释药特征的新剂型，也必将在促进中药制剂学的发展中发挥重要作用。
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大会撷英
■高浓度、无糖型生脉饮颗粒剂稳定性提高
哈尔滨商业大学药物研究所博士后科研工作站的范玉玲、王宏亮、姜薇等研究人员，利用冷冻干燥法制备生脉饮颗粒剂，并对处方工艺进行了优化，从而制备出高浓度、无糖型生脉饮颗粒剂。
“生脉饮”是著名的古方。临床常用于休克、肺心病、心血管疾病等多种疾病的治疗。但是，该药浸膏液黏度和含糖量高，制粒难度大，浸膏粉极易吸潮。
研究人员制定的处方工艺为：将处方药材浸出液进行冷冻干燥，选择微粉硅胶与双歧糖为颗粒剂辅料，微粉硅胶、浸膏干燥物、双歧糖的混合比例为15誜4誜1，再加入10%HPMC的乙醇溶液4.0毫升作为黏合剂，将干燥物与不同的辅料混合，用高速搅拌制粒法制成颗粒剂。研究表明，采用此工艺可防止中药浸膏粉吸潮，提高中药颗粒剂的稳定性。
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■新工艺提升苦参总碱控释微丸安全性
广州中医药大学药剂学教研室与安徽中医学院药剂教研室的科研人员通过合作研究，采用GPCG-1型流化床包衣设备和乙基纤维素水分散体制备出苦参总碱控释微丸，避免了传统工艺中使用有机溶剂所造成的安全性等问题。
苦参总碱(TM)是从中药苦参中提取的总生物碱，具有抗病原体、免疫和抗肿瘤作用，能抑制乙肝病毒的增殖。由于苦参总碱的消除半衰期较短，研究人员考虑到，将其制成控释微丸可能提高其生物利用度的一条途径。
据研究人员介绍，聚合物水性包衣工艺是近年来迅速发展的薄膜包衣新技术。该技术采用水作为包衣介质，从而可避免传统工艺中使用有机溶剂所造成的安全性、毒性和成本昂贵等问题。
研究结果表明，采用聚合物水性薄膜包衣工艺制备的苦参总碱控释微丸外观光洁，成膜均匀；体外释放符合零级动力学方程，控释效果良好。微丸在流化压力、离心力和重力作用下，呈流化运动状态，可保证膜控液的干燥效率和包衣层的均匀性，避免微丸间产生黏结；而采用水作为溶剂可消除使用有机溶剂(乙醇、丙二醇等)在流化床内因静电吸附作用而产生的黏壁现象，保证微丸保持良好的流化状态，同时降低了成本，减少了环境污染，保证了生产的安全性。
图1为大会开幕式
图2为参会代表现场交流观点
文/图 本报记者 马艳红, http://www.100md.com