胃溃疡的病因何在
来源：摘引自保罗·萨加德著刘学礼译《病因何在——科学家如何解释疾病》
今年10月3日，瑞典皇家科学院诺贝尔委员会宣布将2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予巴里·马歇尔和罗宾·沃伦，以表彰“他们发现了幽门螺杆菌以及该细菌对消化溃疡病的致病机理”。本书出版于前几年，但对这两位澳大利亚医生的科学假说如何发现，如何提出，如何被拒绝与如何被接爱，都有十分生动的描述。我们摘编了书里的部分内容，其中关于如何改变既有医学信念的介绍，对中国科学发现如何走向世界，将有十分切实的意义。
溃疡与细菌感染
1983年，澳大利亚医生沃伦和马歇尔报告他们在胃炎患者的胃内发现了一种新的细菌。不久他们就提出了一个假说：消化性溃疡主要不是由于胃酸过多或应激引起的，而是由于细菌感染所致。这个假说最初被认为是荒谬可笑的。
, http://www.100md.com 直至最近，人们仍普遍认为，胃内酸性太强，不适合细菌长期生存，因而是一个无菌环境。正是这种酸性引起了胃(胃溃疡)或十二指肠(十二指肠溃疡)常见的疼痛症状。从20世纪70年代开始，人们就开始应用西咪替丁、雷尼替丁之类的抑酸药物来有效地缓解消化性溃疡，但并没能从根本上治愈溃疡病。
到了90年代，在如何认识和治疗消化性溃疡方面发生了戏剧性的变化，即广泛认为细菌是溃疡发病中的原始因素，并且可以用抗生素治疗溃疡。这种观念的变化来自于沃伦和马歇尔所做的工作。
到了1994年，美国国立卫生研究院(NIH)认同发展小组终于作出了结论认为，细菌感染在消化性溃疡的发病机制中起着重要作用，并建议在治疗过程中采用抗生素。消化性溃疡是一类常见病，发病率约占人口的10%。越来越多的证据表明，通过根除致病菌，可以治愈许多溃疡病。
幽门螺杆菌的发现
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1979年，沃伦(一位在皇家伯斯医院工作的病理学家)，在一例非溃疡性消化不良患者的胃活检标本中，观察到有螺旋形细菌的存在，他用显微镜观察到了严重的胃炎及覆盖于胃黏膜表面的微生物。在此后的两年多时间里，沃伦在许多标本中发现有这种细菌，并通常是伴发于胃炎。
螺旋形细菌以前曾在许多食肉动物(包括人类)的胃内发现过，但并未被认为有什么医学意义。另一位医生马歇尔从1981年开始做了六个月的消化系统疾病研究，并以此作为他的内科学训练计划的一部分。消化科主任建议马歇尔协助沃伦继续研究他所发现的螺旋形细菌。
沃伦和马歇尔都注意到了在胃内的螺旋形细菌和弯曲杆菌属细菌很相似。1982年4月，这种螺旋形细菌第一次被培养成功。很明显，这是一种新的细菌，1983年被命名为幽门炎弯曲杆菌(幽门是胃通向十二指肠的开口部分，十二指肠则是肠道的起始部位)。1987年，又被更名为幽门弯曲杆菌，但RNA分析及其他研究表明这种细菌并不属于弯曲杆菌属，于是又将它改称为幽门螺杆菌。螺旋杆菌属的一些细菌目前已在雪貂、猫、狗的体内发现。自1983年以来，关于幽门螺杆菌的文章已发表了三千多篇。
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沃伦注意到了螺旋形细菌与胃炎之间的关系，但需要进一步对照研究幽门螺杆菌在医学中究竟扮演着什么角色。马歇尔设计了一项研究方案，即研究100例病人中细菌的存在与胃病之间的相互关系。在马歇尔关于胃炎和细菌关系的文章中可以看到，他发现消化性溃疡常伴有慢性胃炎。1982年10月，马歇尔得出了其研究的统计结论，认为只有胃炎患者有胃螺旋形细菌存在，并且所有13例十二指肠溃疡患者也能检出这种细菌的存在。1983年1月，马歇尔向澳大利亚胃肠病学会的一次会议递交了一份报告，阐述了细菌可能引发溃疡的观点。向这次会议提交的67篇论文中，有59篇被接受了，而马歇尔的文章却被拒之门外。尽管如此，马歇尔和沃伦还是在《柳叶刀》杂志上发表了他们的研究结果，他们写道：“这种细菌几乎存在于所有的慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡和胃溃疡患者的胃中，因此这种细菌可能是这些疾病发病的重要因素。”
然而，许多胃肠病学家觉得很难接受这种对消化性溃疡病因公认观点的新挑战。因为大多数人仍然认为胃酸过多是导致消化性溃疡的主要原因。胃酸过多的人往往更容易得溃疡病，而有效的抑酸剂确能在一定程度上治疗溃疡。因而医生们用胃酸过多来解释为什么有的人患溃疡病，同时应用这一原理来进行治疗(尤其是西咪替丁和雷尼替丁是那时治疗溃疡病的药物中应用最广泛的)。
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因此，假说认为溃疡由细菌引起，完全推翻了胃酸是导致消化性溃疡病的元凶的假说。而假设又推翻了目前认为有效的标准治疗措施。这样，许多胃肠病学家拒绝这种无法与已有的观念吻合的新假说，也就在情理之中了。马歇尔，这位年轻的、没有名气的医生，充满信心地提出他的新假说，结果却是被羞辱为一个疯子。
细菌说的早期接受
到1983年，经过对100个病人有无细菌和有无胃部疾病的检查，研究者已能确信那种新发现的细菌是消化性溃疡病的主要病因。而且消化性溃疡与此菌的联系在统计学上也已相当显著。
马歇尔从1981年才开始在消化系统领域进行专门研究，对胃肠病学是个新手。当时他主要兴趣在内科学，他对感染性疾病的经验较溃疡要更丰富些，因此，他的新假说的采纳不需要放弃某些与新思想相冲突的根深蒂固的信念。相反，其他许多著名的医学研究人员和实验者头脑中一些关于溃疡病的本质和治疗的信念，与这些新假说相冲突，因而导致他们对新假说立即给予反对。
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然而，当许多对人体弯曲菌属感染领域有专门研究的专家将注意力转移到这一新菌种时，假说被迅速地确立了。这种新发现的细菌可以采用沃伦介绍的染色法在显微镜下观察到，并可以采用由马歇尔发明的培养方法在实验室中培育成功。而幽门螺杆菌的一些属性的发现，解决了在高浓度胃酸的环境下为什么仍然有细菌生存这一难题。这些细菌能够钻入胃黏膜层下生存，它们产生一种酶，即脲酶。脲酶能分解胃液内的尿素，产生氨，这是一种中和胃酸的碱性物质。于是细菌学家很快地接受了这种关于有细菌在胃内生长的新观点。
马歇尔从文献中看到枸橼酸铋(如胃肠用铋)治疗溃疡可以降低复发率，他也发现在体外铋剂胶体次枸橼酸铋(D e-No 1)能有效地抑制幽门螺杆菌的生长。随后进行的临床试验也表明，铋剂与甲硝唑合用能有效地根除幽门螺杆菌，有效率可达80%，各种类似的治疗也被证明是有效的。通过根除细菌的方法，90%的十二指肠溃疡患者可以被治愈，但胃溃疡的治愈率要低些，因为还有35%的胃溃疡不是由细菌引起的，而是由非甾体类抗炎药(如阿司匹林)所致。
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回顾传统的溃疡发病理论，仍然存在许多疑点。虽然有人推想胃酸过多可能与遗传或心理因素(比如应激)有关，但是仍不了解为什么有些人会出现胃酸过多。把溃疡看作是一个应激引发的身心疾病的流行观点，已经让位于人们把注意力放在了胃酸过多上。但由于在观察到动物在应激状态下能增加胃酸分泌，应激仍然是溃疡的一个可能的间接解释。另外更重要的是，虽然抗酸药物通常能有效地控制溃疡症状，但是众所周知溃疡复发仍然十分普遍，显然这些抗酸药物无法从根本上治愈溃疡病。因此，当马歇尔建立关于溃疡发病和治疗方面的他择性假说时，一些研究人员十分慎重地对它进行了验证。马歇尔、沃伦及其合作者也着手收集与溃疡病因和治疗有关的证据。
尽管许多胃肠病学家最初认为细菌导致消化性溃疡的假说是荒谬可笑的，但随后的一系列研究结果给了马歇尔和沃伦的观点以强有力的支持，在医学研究中，医学发现通常不仅要有理论价值，而且要有实际作用。1981年，在马歇尔和沃伦的系统研究开始之前，他们就已用四环素治疗了一例严重的胃炎患者，该患者有严重的胃痛。经过14天的抗生素治疗后，该患者胃痛症状消失，胃炎也治愈了。因此，他们对这一假说充满信心。
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科学发展与信念变化
起初，马歇尔以为他的有关细菌引起溃疡的假说会很快获得接受。遭到否定后他大泄其气，认为只有等待今后新一代的胃肠病学家来接受他们的新观点了。这个预言后来被证明是过于悲观了，这正如他最初的过于乐观一样。幽门螺杆菌引发消化性溃疡这种观点渐渐地先被医学研究者所接受，而医生们的接受则略显迟缓。这并不奇怪，这一过程十分复杂，而大量的研究已有助于揭示这一新学说的更大的解释连贯性。
我已经介绍了幽门螺杆菌是消化性溃疡主要病因这一假说是如何从1983年被视为荒谬，到1995年却被纳入医学正统的过程。要显示一种微生物引发某一疾病，只满足于“科赫原则”——即需要得到用可能感染病原将该病转移到某个动物模型上的实验证据，并不是必要条件。通过根除某一种细菌从而治愈该病，是一个证明一种细菌引发一种疾病的有力操作，而且这种干预方法在本案例中已被成功地反复论证。
, http://www.100md.com 然而，要接受细菌引发溃疡这一假说，并不光是得到某种证据，而是要取得该假说与其他假说以及各种不同证据的连贯性。对大多数研究者而言，细菌引起溃疡一说在1983年时还并没有达到这种充分的连贯性。然而，认知连贯性只是对于为何溃疡细菌学说逐渐被接受的过程的一部分，而信念变化也被看作是一个重要的心理现象，被看作医学研究者心智的一个过程。但是，医学科学的发展也要求注意研究者借助实验和仪器与世界的互动，注意研究者与其他研究者之间以及与其他社会部分之间的社会互动。对于溃疡细菌学说兴起的一个完全的自然主义说明，将最终阐明信念形成和变化的认知方面，如何与科学发展的物理和社会方面互动。
1983-1995年，对细菌引起消化性溃疡这一假说来说，经历了一个从受到强烈怀疑到被普遍接受的变化过程。这个过程的早期的一个问题是由于该假说无法满足先前的科赫原则的要求，然而，科赫原则只是确立病因的方法之一，许多实验显示根除幽门螺杆菌往往能治愈溃疡，这提供了另一条有效途径，到了1995年，这一假说已经得到了其他证据和信念的解释连贯性的支持。
《病因何在——科学家如何解释疾病》保罗·萨加德著 刘学礼译 上海科技教育出版社2001年9月版 23.50元, http://www.100md.com
今年10月3日，瑞典皇家科学院诺贝尔委员会宣布将2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予巴里·马歇尔和罗宾·沃伦，以表彰“他们发现了幽门螺杆菌以及该细菌对消化溃疡病的致病机理”。本书出版于前几年，但对这两位澳大利亚医生的科学假说如何发现，如何提出，如何被拒绝与如何被接爱，都有十分生动的描述。我们摘编了书里的部分内容，其中关于如何改变既有医学信念的介绍，对中国科学发现如何走向世界，将有十分切实的意义。
溃疡与细菌感染
1983年，澳大利亚医生沃伦和马歇尔报告他们在胃炎患者的胃内发现了一种新的细菌。不久他们就提出了一个假说：消化性溃疡主要不是由于胃酸过多或应激引起的，而是由于细菌感染所致。这个假说最初被认为是荒谬可笑的。
, http://www.100md.com 直至最近，人们仍普遍认为，胃内酸性太强，不适合细菌长期生存，因而是一个无菌环境。正是这种酸性引起了胃(胃溃疡)或十二指肠(十二指肠溃疡)常见的疼痛症状。从20世纪70年代开始，人们就开始应用西咪替丁、雷尼替丁之类的抑酸药物来有效地缓解消化性溃疡，但并没能从根本上治愈溃疡病。
到了90年代，在如何认识和治疗消化性溃疡方面发生了戏剧性的变化，即广泛认为细菌是溃疡发病中的原始因素，并且可以用抗生素治疗溃疡。这种观念的变化来自于沃伦和马歇尔所做的工作。
到了1994年，美国国立卫生研究院(NIH)认同发展小组终于作出了结论认为，细菌感染在消化性溃疡的发病机制中起着重要作用，并建议在治疗过程中采用抗生素。消化性溃疡是一类常见病，发病率约占人口的10%。越来越多的证据表明，通过根除致病菌，可以治愈许多溃疡病。
幽门螺杆菌的发现
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1979年，沃伦(一位在皇家伯斯医院工作的病理学家)，在一例非溃疡性消化不良患者的胃活检标本中，观察到有螺旋形细菌的存在，他用显微镜观察到了严重的胃炎及覆盖于胃黏膜表面的微生物。在此后的两年多时间里，沃伦在许多标本中发现有这种细菌，并通常是伴发于胃炎。
螺旋形细菌以前曾在许多食肉动物(包括人类)的胃内发现过，但并未被认为有什么医学意义。另一位医生马歇尔从1981年开始做了六个月的消化系统疾病研究，并以此作为他的内科学训练计划的一部分。消化科主任建议马歇尔协助沃伦继续研究他所发现的螺旋形细菌。
沃伦和马歇尔都注意到了在胃内的螺旋形细菌和弯曲杆菌属细菌很相似。1982年4月，这种螺旋形细菌第一次被培养成功。很明显，这是一种新的细菌，1983年被命名为幽门炎弯曲杆菌(幽门是胃通向十二指肠的开口部分，十二指肠则是肠道的起始部位)。1987年，又被更名为幽门弯曲杆菌，但RNA分析及其他研究表明这种细菌并不属于弯曲杆菌属，于是又将它改称为幽门螺杆菌。螺旋杆菌属的一些细菌目前已在雪貂、猫、狗的体内发现。自1983年以来，关于幽门螺杆菌的文章已发表了三千多篇。
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沃伦注意到了螺旋形细菌与胃炎之间的关系，但需要进一步对照研究幽门螺杆菌在医学中究竟扮演着什么角色。马歇尔设计了一项研究方案，即研究100例病人中细菌的存在与胃病之间的相互关系。在马歇尔关于胃炎和细菌关系的文章中可以看到，他发现消化性溃疡常伴有慢性胃炎。1982年10月，马歇尔得出了其研究的统计结论，认为只有胃炎患者有胃螺旋形细菌存在，并且所有13例十二指肠溃疡患者也能检出这种细菌的存在。1983年1月，马歇尔向澳大利亚胃肠病学会的一次会议递交了一份报告，阐述了细菌可能引发溃疡的观点。向这次会议提交的67篇论文中，有59篇被接受了，而马歇尔的文章却被拒之门外。尽管如此，马歇尔和沃伦还是在《柳叶刀》杂志上发表了他们的研究结果，他们写道：“这种细菌几乎存在于所有的慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡和胃溃疡患者的胃中，因此这种细菌可能是这些疾病发病的重要因素。”
然而，许多胃肠病学家觉得很难接受这种对消化性溃疡病因公认观点的新挑战。因为大多数人仍然认为胃酸过多是导致消化性溃疡的主要原因。胃酸过多的人往往更容易得溃疡病，而有效的抑酸剂确能在一定程度上治疗溃疡。因而医生们用胃酸过多来解释为什么有的人患溃疡病，同时应用这一原理来进行治疗(尤其是西咪替丁和雷尼替丁是那时治疗溃疡病的药物中应用最广泛的)。
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因此，假说认为溃疡由细菌引起，完全推翻了胃酸是导致消化性溃疡病的元凶的假说。而假设又推翻了目前认为有效的标准治疗措施。这样，许多胃肠病学家拒绝这种无法与已有的观念吻合的新假说，也就在情理之中了。马歇尔，这位年轻的、没有名气的医生，充满信心地提出他的新假说，结果却是被羞辱为一个疯子。
细菌说的早期接受
到1983年，经过对100个病人有无细菌和有无胃部疾病的检查，研究者已能确信那种新发现的细菌是消化性溃疡病的主要病因。而且消化性溃疡与此菌的联系在统计学上也已相当显著。
马歇尔从1981年才开始在消化系统领域进行专门研究，对胃肠病学是个新手。当时他主要兴趣在内科学，他对感染性疾病的经验较溃疡要更丰富些，因此，他的新假说的采纳不需要放弃某些与新思想相冲突的根深蒂固的信念。相反，其他许多著名的医学研究人员和实验者头脑中一些关于溃疡病的本质和治疗的信念，与这些新假说相冲突，因而导致他们对新假说立即给予反对。
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然而，当许多对人体弯曲菌属感染领域有专门研究的专家将注意力转移到这一新菌种时，假说被迅速地确立了。这种新发现的细菌可以采用沃伦介绍的染色法在显微镜下观察到，并可以采用由马歇尔发明的培养方法在实验室中培育成功。而幽门螺杆菌的一些属性的发现，解决了在高浓度胃酸的环境下为什么仍然有细菌生存这一难题。这些细菌能够钻入胃黏膜层下生存，它们产生一种酶，即脲酶。脲酶能分解胃液内的尿素，产生氨，这是一种中和胃酸的碱性物质。于是细菌学家很快地接受了这种关于有细菌在胃内生长的新观点。
马歇尔从文献中看到枸橼酸铋(如胃肠用铋)治疗溃疡可以降低复发率，他也发现在体外铋剂胶体次枸橼酸铋(D e-No 1)能有效地抑制幽门螺杆菌的生长。随后进行的临床试验也表明，铋剂与甲硝唑合用能有效地根除幽门螺杆菌，有效率可达80%，各种类似的治疗也被证明是有效的。通过根除细菌的方法，90%的十二指肠溃疡患者可以被治愈，但胃溃疡的治愈率要低些，因为还有35%的胃溃疡不是由细菌引起的，而是由非甾体类抗炎药(如阿司匹林)所致。
, 百拇医药
回顾传统的溃疡发病理论，仍然存在许多疑点。虽然有人推想胃酸过多可能与遗传或心理因素(比如应激)有关，但是仍不了解为什么有些人会出现胃酸过多。把溃疡看作是一个应激引发的身心疾病的流行观点，已经让位于人们把注意力放在了胃酸过多上。但由于在观察到动物在应激状态下能增加胃酸分泌，应激仍然是溃疡的一个可能的间接解释。另外更重要的是，虽然抗酸药物通常能有效地控制溃疡症状，但是众所周知溃疡复发仍然十分普遍，显然这些抗酸药物无法从根本上治愈溃疡病。因此，当马歇尔建立关于溃疡发病和治疗方面的他择性假说时，一些研究人员十分慎重地对它进行了验证。马歇尔、沃伦及其合作者也着手收集与溃疡病因和治疗有关的证据。
尽管许多胃肠病学家最初认为细菌导致消化性溃疡的假说是荒谬可笑的，但随后的一系列研究结果给了马歇尔和沃伦的观点以强有力的支持，在医学研究中，医学发现通常不仅要有理论价值，而且要有实际作用。1981年，在马歇尔和沃伦的系统研究开始之前，他们就已用四环素治疗了一例严重的胃炎患者，该患者有严重的胃痛。经过14天的抗生素治疗后，该患者胃痛症状消失，胃炎也治愈了。因此，他们对这一假说充满信心。
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科学发展与信念变化
起初，马歇尔以为他的有关细菌引起溃疡的假说会很快获得接受。遭到否定后他大泄其气，认为只有等待今后新一代的胃肠病学家来接受他们的新观点了。这个预言后来被证明是过于悲观了，这正如他最初的过于乐观一样。幽门螺杆菌引发消化性溃疡这种观点渐渐地先被医学研究者所接受，而医生们的接受则略显迟缓。这并不奇怪，这一过程十分复杂，而大量的研究已有助于揭示这一新学说的更大的解释连贯性。
我已经介绍了幽门螺杆菌是消化性溃疡主要病因这一假说是如何从1983年被视为荒谬，到1995年却被纳入医学正统的过程。要显示一种微生物引发某一疾病，只满足于“科赫原则”——即需要得到用可能感染病原将该病转移到某个动物模型上的实验证据，并不是必要条件。通过根除某一种细菌从而治愈该病，是一个证明一种细菌引发一种疾病的有力操作，而且这种干预方法在本案例中已被成功地反复论证。
, http://www.100md.com 然而，要接受细菌引发溃疡这一假说，并不光是得到某种证据，而是要取得该假说与其他假说以及各种不同证据的连贯性。对大多数研究者而言，细菌引起溃疡一说在1983年时还并没有达到这种充分的连贯性。然而，认知连贯性只是对于为何溃疡细菌学说逐渐被接受的过程的一部分，而信念变化也被看作是一个重要的心理现象，被看作医学研究者心智的一个过程。但是，医学科学的发展也要求注意研究者借助实验和仪器与世界的互动，注意研究者与其他研究者之间以及与其他社会部分之间的社会互动。对于溃疡细菌学说兴起的一个完全的自然主义说明，将最终阐明信念形成和变化的认知方面，如何与科学发展的物理和社会方面互动。
1983-1995年，对细菌引起消化性溃疡这一假说来说，经历了一个从受到强烈怀疑到被普遍接受的变化过程。这个过程的早期的一个问题是由于该假说无法满足先前的科赫原则的要求，然而，科赫原则只是确立病因的方法之一，许多实验显示根除幽门螺杆菌往往能治愈溃疡，这提供了另一条有效途径，到了1995年，这一假说已经得到了其他证据和信念的解释连贯性的支持。
《病因何在——科学家如何解释疾病》保罗·萨加德著 刘学礼译 上海科技教育出版社2001年9月版 23.50元, http://www.100md.com