胃癌前病变中 DNA 甲基化状态与叶酸
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刘丽华, 张方信
胃癌前病变;DNA甲基化;叶酸,胃癌前病变中DNA甲基化状态与叶酸,刘丽华,张方信,通讯作者:,摘要,关键词:,0,引言,1胃癌前病变中DNA甲基化状态及蛋白表达,2叶酸与胃癌前病变中DNA甲基化异
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刘丽华, 张方信, 中国人民解放军兰州军区兰州总医院消化科 甘肃省兰州市 730050
甘肃省中青年科学技术基金资助项目 No.YS031-A21-023
通讯作者: 刘丽华，730050，甘肃省兰州市小西湖西街98号，兰州军区兰州总医院消化科.LLH487726＠163.com
收稿日期：2005-09-10 接受日期：2005-11-12
摘要
DNA甲基化异常是胃癌发生的重要机制之一, 为了能尽早发现并纠正DNA甲基化异常, 阻止胃癌的发生, 胃黏膜癌前病变中DNA甲基化状态的研究受到日益重视. 众多研究表明, 胃黏膜癌前病变中多种基因中存在甲基化异常, 而且基因的甲基化异常程度与年龄、性别有关, 还与胃黏膜上皮细胞是否存在活动性炎症、肠化及幽门螺杆菌感染有关. 叶酸缺乏可导致DNA甲基化的紊乱和DNA修复机制效率的减弱, 叶酸摄入量不足患胃癌的相对危险度增高; 胃黏膜癌前病变患者体内叶酸不足, 黏膜细胞总基因组DNA甲基化水平下降; 经叶酸治疗后, 体内叶酸升高, 黏膜细胞总基因组DNA甲基化水平上升, 异型增生、肠上皮化生明显改善. 因此, 叶酸缺乏与胃黏膜癌前病变的发生发展有关, 及时纠正叶酸不足, 可逆转胃黏膜的病理改变, 减少胃癌的发生.
关键词: 胃癌前病变; DNA甲基化; 叶酸
刘丽华, 张方信. 胃癌前病变中DNA甲基化状态与叶酸. 世界华人消化杂志 2005;13(23):2770-2772
http://www.wjgnet.com/1009-3097/13/2770.asp
0 引言
DNA甲基化 (DNA methylation) 是哺乳动物DNA复制后调节方式之一, 也是脊椎动物DNA唯一的自然化学修饰方式. DNA甲基化的生物学功能是影响蛋白质和DNA的特异性结合作用, 在基因表达调控中起重要作用. 肿瘤中DNA甲基化状态的研究颇多, 对肿瘤组织中甲基化异常现象的解释是:(1)致癌物与DNA相互作用形成加合物阻碍了酶活性甲基化作用, 使DNA甲基丢失;(2)致癌物又可激发DNA的再甲基化作用, 使一些未受致癌物影响的CpG(胞嘧啶-鸟嘧啶)序列出现新的甲基化;(3)甲基转移酶活性增高, 导致抑癌基因启动子区域高甲基化, 抑制抑癌基因的表达, 导致肿瘤的发生. 为了能尽早发现并纠正DNA甲基化异常, 阻止胃癌的发生, 胃黏膜癌前病变中DNA甲基化状态的研究受到日益重视. 胃黏膜是人体中较早与各种有害物质直接接触的部位, 而且黏膜上皮细胞对损害因素的反应快而强烈. 因此, 研究胃癌前病变如萎缩、肠化、中-重度不典型增生、息肉等组织细胞中DNA甲基化状态的变化, 也许可以找到肿瘤发生的早期原因, 可为胃黏膜癌前病变的逆转和胃癌的防治找到措施. 但就在胃黏膜癌前病变中DNA的甲基化状态目前尚不十分清楚. 人们发现叶酸等维生素缺乏可引起DNA甲基化异常. 叶酸是甲基基团的最终来源之一, 在维持DNA甲基化中起着重要的作用[1]. 我们就近年来对于胃黏膜癌前病变中DNA甲基化状态、蛋白表达及与叶酸的相关性的研究情况做以简要概述.
1 胃癌前病变中DNA甲基化状态及蛋白表达
近年来的研究发现, 胃黏膜癌前病变中p16、hMlh1、E-cadherin、COX-2、DAP-kinase、GSTP1、MGMT、p14、THBS1、TIMP3、RASSFIA等多种基因中存在CpG岛的甲基化异常. Jang et al[2]研究发现胃癌组织周围的非肿瘤组织中黏膜存在腺体萎缩和慢性炎症时, 检测发现该部位黏膜细胞中p16基因启动子区域呈高甲基化和p16蛋白的低表达, 并认为前者可能胃黏膜癌前病变中很早发生且非常普遍的现象, 根据其严重程度对判断胃黏膜癌前病变的预后以及预测其发生癌变的危险程度具有积极意义. Rocco A et al[3]研究发现在胃黏膜癌前病变的肠化细胞中和弥漫性生长的胃癌细胞中p16蛋白过度表达, 同样地, 在分化低的胃癌细胞中p16蛋白的表达低, 这可能反映出细胞增殖分裂中选择正确分裂增殖的压力增大, 而发生异型增殖, 同时这样的细胞具有了一定的侵袭性. 因此, 认为p16蛋白的表达高低与胃黏膜癌前病变中细胞的分化程度成正相关. To et al[4]在对胃黏膜肠化细胞中肿瘤相关基因的启动子区域甲基化状态的研究中发现 (1)DAP-kinase、p14、p15和p16基因的启动子区域高甲基化非常普遍; (2)E-cadherin和hMLH1基因的启动子区域高甲基化也时常发生; (3)GSTP1基因的启动子区域不存在高甲基化 ......
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