我的未来不是梦——药学专家纵论我国释药技术创新发展
当前，药物研发进入了制剂创新时代，药物释放技术(DDS)已经走在了药物创新的最前沿，推动着全球医药产业的发展。创新制剂的研发由于较新化合物实体的研发具有成本低、周期短、见效快、具有明显的创新优势等优点，尤其适合中国国情。目前看来，我国药物释放技术虽在近年来取得了较为迅速的发展，但仍然低于国际先进水平。在日前召开的“2005年中国国际药物制剂创新论坛”上，政府部门、药物研究机构和药品生产企业的有关人士就我国释药技术未来发展趋势的探讨，受到了数百名与会者的关注。
■新剂型成为药物研发“富矿”
资料显示，过去十年来，全球十大制药公司80%的业绩增长来自于“重磅炸弹”药品，即那些企业自主研发的，年销售额在10亿美元以上的专利药品。一般来说，在药物发现的过程当中，往往需要在5000到10000个项目当中，才有可能筛选出一个可能上市的药品。而在上市的药品当中，只有1/3能真正产生利润。如此算来，医药研发的成功率不足三十万分之一，而且整个过程要花10年到12年的时间，花费高达10亿美元。
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本届大会的学术顾问，北京大学药学院副院长、博士生导师张强教授指出，在世界范围内新药开发难度不断增大的情况下，对老药进行剂型创新，延长了药品本身的生命周期。他介绍，2003年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市的化学药品新药仅有23个，是历年来新药上市最少的一年。但与此同时，有14个生物技术制剂同时获得批准上市，其中包括一个生物控释制剂(相当一个新药)。这个生物控释制剂其实是由一个早已上市的老药，通过改变剂型使其成为技术含量和附加值较高的产品。
近年来，国外有一些研究机构专门从事控缓释等新型制剂的研究。在世界上率先推出透皮给药缓释技术的美国阿尔扎公司去年以105亿美元的价格被杨森公司收购。出这么高的价格收购一个专门从事释药系统研究的小公司，这在以前是不可想象的，可见释药系统研发的重要性。据悉，目前全球大约有很多家公司从事新释药系统的开发。其中比较有名的如阿尔扎公司、西玛公司、尤兰德及伊兰公司等。“在今后几年内，世界上不少国家将瞄准专利到期的名牌药品，通过剂型改进抢占市场。资料显示，到2005年全球医药市场通过剂型改进的药品年增长率接近20%，其中仅口服释药技术市场就约占整个医药市场50%以上份额，全球销售可达300亿美元。口服释药技术不仅用于处方药，亦可用于OTC类药品。”张强认为。
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据了解，国外大公司用于新药开发的费用，一般占到销售额的15%～20%。而国内医药企业新药开发的资金一般才占销售额的1%～2%。不难看出，对新药开发资金短缺，创新能力相对较差的国内药企来说，用释药新剂型改造传统老药，投资少、风险小、周期短、见效快，更符合我国医药行业目前发展的现状。
搞短、平、快，并不意味着水平低。开发一个现有药物新剂型只需四五千万美元，一般情况下只需花费两年左右时间，市场销售额却非常可观。因为把老药改变成控缓释剂型，其附加值至少要增加几倍。以国内医药市场上抗炎镇痛类药双氯芬酸为例，虽然目前我国双氯芬酸普通剂型销售数量远远高于控缓释剂型(多属于独资或合资产品)10倍左右，但普通剂型的销售额仅为控缓释制剂的2～3倍。北京的一位从事新药开发的科研人员表示，国外大公司在开发高水平的专利药上有优势，我们在研发通用名药(仿制药)上有经验，对市场前景看好并已上市的老药进行二次开发，进行剂型创新同样能达到抢占市场增加效益的目的。据他介绍，自上世纪80年代末以来，我国已有近40种释药系统药品上市，包括口服控缓释制剂、口服渗透泵片、透皮贴片和储库型植入剂等。品种有去羟肌苷分散片、肠溶缓释胶囊、司坦夫定缓释片、依非韦伦胶囊及舒马曲坦速释片等。
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■国内释药技术发展有瓶颈
北京医药集团副总经理兼中央研究院院长骆燮龙认为，国内释药技术基础理论研究与国外相比较为落后。特别是在药物工程学方面，国内的研究比较欠缺，缺少理论与实际的具体结合。但他同时强调，国内近几年在该领域发展速度较快，在药物释药技术研究上有一定突破。目前口服控缓释制剂上市的品种也有几十个品种，还有一些释药技术新剂型正在研发之中。2003年，北京医药集团与军事医学科学院、北大药学院等权威科研单位，联合组建了股份制的“北京控缓释制剂研发中心”，专门从事药物释药新技术方面的研发。
业内专家指出，目前国内药物释药技术发展滞后还与制备技术有关。首先，没有优质的辅料就没有优良的制剂。国产辅料质量较差，规格品种不全，不少辅料品种必须完全依赖进口，无形中增加了产品的开发成本并影响制剂产品的质量。其次，实验用检测仪器设备不尽如人意。比如，做渗透泵口服片需激光打孔，国内没有此设备，开发一些高精尖的释药技术新剂型就受到限制。再次，检测药物溶出度的手段不高。普通剂型药物溶出时间很短，而释药新技术微球剂型溶出时间需1个月，最长时间需3个月。目前的检测设备不能满足科研和生产的需求(进口仪器价格昂贵)。还有，资金投入少，缺少搞释药新技术研发方面的高级专门人才，更没有像国外那样众多专门从事释药新技术研发的机构。国内从事这类研究的一般是科研单位和大专院校。最后，国外在药物释药技术研发上有资金、人才和技术设备上的保障，其基础研发深入扎实，并且有自己的知识产权及专利保护。这不仅体现在药物释药新剂型上，即使普通剂型亦如此。国内由于创新能力较差且基本都是仿制，必须要同国外公司争时间抢速度、早上市。
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■机遇与挑战同在
目前，我国释药技术的研究发展较为顺利。骆燮龙介绍，以北京医药集团为例，在研项目有12个，投资总额达到1亿元人民币左右。目前已有3个实验室5个平台——基础实验室、药物工程实验室、辅料实验室；口服释药技术平台、眼科用药技术平台、微球微囊技术平台、微乳技术平台及生物释药技术平台。“有些产品可望在两年内完成并上市销售。”骆燮龙说。
本届大会学术顾问，军事医学科学院六所制剂室主任梅兴国教授介绍，在跟踪国外释药新技术方面，我国取得了一定程度的进展。如近几年才崭露头角的脂质体释药技术，国外已经上市了几个品种，国内也进行了这方面的开发，正在做有关临床试验。国外目前还没有上市的剂型，如治疗癌症方面的紫杉醇酯质体释药技术产品，国内已经上市销售。此外国内还有以中药研发的新剂型，如灯盏花素脂质体口服缓释片。张强透露，目前仅他所在的北大药学院在研的药物释药新剂型就有好几项。如获得中国发明专利的抗癌药物缓释制剂(国外暂时没有)、新型生物技术给药系统(注射剂)、预防治疗感冒的微乳喷雾剂、脂质体产品等。
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然而，随着创新制剂的研究开发走出制药业发展的非主流阴影，药物递送技术成为创新的最前沿的同时，药剂学工作者在制剂创新方面将面对来自相关领域的新挑战。梅兴国认为，只有直面这些挑战，我国释药技术的研究才能抓住现代药剂学的发展机遇，迎来药物制剂创新与发展的春天。他认为，我国药剂人员应加强以下研究：
药物传输系统设计理论和技术。新型口服缓释及控释系统的设计、靶向给药系统的靶点寻找和定位、无损伤性的其他途径给药系统的设计及方法学研究给制剂创新提出了新目标。
生物技术。随着生物技术的迅速发展，生物大分子药物品种迅速增加，对非注射给药剂型，尤其是对安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型研究的要求增加。
基因治疗载体系统。基因治疗利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。灭活病毒、脂质体和其他微粒是常用载体系统，该传输系统的设计是实现基因有效转移并顺利表达的重要一环。
生物芯片。生物芯片已成为药物制剂的重要组件生物芯片是生物医学领域的革命性突破，生物芯片的规范化、精确化和实用化已成现实并将广泛应用于生命科学、医药研究、环境保护和农业等领域。生物芯片的出现将加速基因疗法的发展，大大提高人类基因的破译速度。生物芯片、电脑芯片和微传输系统的完美结合，将实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的一体化。
中药剂型现代化的问题中药剂型现代化取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的有机结合。
文/本报记者 徐亚静, http://www.100md.com
■新剂型成为药物研发“富矿”
资料显示，过去十年来，全球十大制药公司80%的业绩增长来自于“重磅炸弹”药品，即那些企业自主研发的，年销售额在10亿美元以上的专利药品。一般来说，在药物发现的过程当中，往往需要在5000到10000个项目当中，才有可能筛选出一个可能上市的药品。而在上市的药品当中，只有1/3能真正产生利润。如此算来，医药研发的成功率不足三十万分之一，而且整个过程要花10年到12年的时间，花费高达10亿美元。
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本届大会的学术顾问，北京大学药学院副院长、博士生导师张强教授指出，在世界范围内新药开发难度不断增大的情况下，对老药进行剂型创新，延长了药品本身的生命周期。他介绍，2003年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市的化学药品新药仅有23个，是历年来新药上市最少的一年。但与此同时，有14个生物技术制剂同时获得批准上市，其中包括一个生物控释制剂(相当一个新药)。这个生物控释制剂其实是由一个早已上市的老药，通过改变剂型使其成为技术含量和附加值较高的产品。
近年来，国外有一些研究机构专门从事控缓释等新型制剂的研究。在世界上率先推出透皮给药缓释技术的美国阿尔扎公司去年以105亿美元的价格被杨森公司收购。出这么高的价格收购一个专门从事释药系统研究的小公司，这在以前是不可想象的，可见释药系统研发的重要性。据悉，目前全球大约有很多家公司从事新释药系统的开发。其中比较有名的如阿尔扎公司、西玛公司、尤兰德及伊兰公司等。“在今后几年内，世界上不少国家将瞄准专利到期的名牌药品，通过剂型改进抢占市场。资料显示，到2005年全球医药市场通过剂型改进的药品年增长率接近20%，其中仅口服释药技术市场就约占整个医药市场50%以上份额，全球销售可达300亿美元。口服释药技术不仅用于处方药，亦可用于OTC类药品。”张强认为。
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据了解，国外大公司用于新药开发的费用，一般占到销售额的15%～20%。而国内医药企业新药开发的资金一般才占销售额的1%～2%。不难看出，对新药开发资金短缺，创新能力相对较差的国内药企来说，用释药新剂型改造传统老药，投资少、风险小、周期短、见效快，更符合我国医药行业目前发展的现状。
搞短、平、快，并不意味着水平低。开发一个现有药物新剂型只需四五千万美元，一般情况下只需花费两年左右时间，市场销售额却非常可观。因为把老药改变成控缓释剂型，其附加值至少要增加几倍。以国内医药市场上抗炎镇痛类药双氯芬酸为例，虽然目前我国双氯芬酸普通剂型销售数量远远高于控缓释剂型(多属于独资或合资产品)10倍左右，但普通剂型的销售额仅为控缓释制剂的2～3倍。北京的一位从事新药开发的科研人员表示，国外大公司在开发高水平的专利药上有优势，我们在研发通用名药(仿制药)上有经验，对市场前景看好并已上市的老药进行二次开发，进行剂型创新同样能达到抢占市场增加效益的目的。据他介绍，自上世纪80年代末以来，我国已有近40种释药系统药品上市，包括口服控缓释制剂、口服渗透泵片、透皮贴片和储库型植入剂等。品种有去羟肌苷分散片、肠溶缓释胶囊、司坦夫定缓释片、依非韦伦胶囊及舒马曲坦速释片等。
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■国内释药技术发展有瓶颈
北京医药集团副总经理兼中央研究院院长骆燮龙认为，国内释药技术基础理论研究与国外相比较为落后。特别是在药物工程学方面，国内的研究比较欠缺，缺少理论与实际的具体结合。但他同时强调，国内近几年在该领域发展速度较快，在药物释药技术研究上有一定突破。目前口服控缓释制剂上市的品种也有几十个品种，还有一些释药技术新剂型正在研发之中。2003年，北京医药集团与军事医学科学院、北大药学院等权威科研单位，联合组建了股份制的“北京控缓释制剂研发中心”，专门从事药物释药新技术方面的研发。
业内专家指出，目前国内药物释药技术发展滞后还与制备技术有关。首先，没有优质的辅料就没有优良的制剂。国产辅料质量较差，规格品种不全，不少辅料品种必须完全依赖进口，无形中增加了产品的开发成本并影响制剂产品的质量。其次，实验用检测仪器设备不尽如人意。比如，做渗透泵口服片需激光打孔，国内没有此设备，开发一些高精尖的释药技术新剂型就受到限制。再次，检测药物溶出度的手段不高。普通剂型药物溶出时间很短，而释药新技术微球剂型溶出时间需1个月，最长时间需3个月。目前的检测设备不能满足科研和生产的需求(进口仪器价格昂贵)。还有，资金投入少，缺少搞释药新技术研发方面的高级专门人才，更没有像国外那样众多专门从事释药新技术研发的机构。国内从事这类研究的一般是科研单位和大专院校。最后，国外在药物释药技术研发上有资金、人才和技术设备上的保障，其基础研发深入扎实，并且有自己的知识产权及专利保护。这不仅体现在药物释药新剂型上，即使普通剂型亦如此。国内由于创新能力较差且基本都是仿制，必须要同国外公司争时间抢速度、早上市。
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■机遇与挑战同在
目前，我国释药技术的研究发展较为顺利。骆燮龙介绍，以北京医药集团为例，在研项目有12个，投资总额达到1亿元人民币左右。目前已有3个实验室5个平台——基础实验室、药物工程实验室、辅料实验室；口服释药技术平台、眼科用药技术平台、微球微囊技术平台、微乳技术平台及生物释药技术平台。“有些产品可望在两年内完成并上市销售。”骆燮龙说。
本届大会学术顾问，军事医学科学院六所制剂室主任梅兴国教授介绍，在跟踪国外释药新技术方面，我国取得了一定程度的进展。如近几年才崭露头角的脂质体释药技术，国外已经上市了几个品种，国内也进行了这方面的开发，正在做有关临床试验。国外目前还没有上市的剂型，如治疗癌症方面的紫杉醇酯质体释药技术产品，国内已经上市销售。此外国内还有以中药研发的新剂型，如灯盏花素脂质体口服缓释片。张强透露，目前仅他所在的北大药学院在研的药物释药新剂型就有好几项。如获得中国发明专利的抗癌药物缓释制剂(国外暂时没有)、新型生物技术给药系统(注射剂)、预防治疗感冒的微乳喷雾剂、脂质体产品等。
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然而，随着创新制剂的研究开发走出制药业发展的非主流阴影，药物递送技术成为创新的最前沿的同时，药剂学工作者在制剂创新方面将面对来自相关领域的新挑战。梅兴国认为，只有直面这些挑战，我国释药技术的研究才能抓住现代药剂学的发展机遇，迎来药物制剂创新与发展的春天。他认为，我国药剂人员应加强以下研究：
药物传输系统设计理论和技术。新型口服缓释及控释系统的设计、靶向给药系统的靶点寻找和定位、无损伤性的其他途径给药系统的设计及方法学研究给制剂创新提出了新目标。
生物技术。随着生物技术的迅速发展，生物大分子药物品种迅速增加，对非注射给药剂型，尤其是对安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型研究的要求增加。
基因治疗载体系统。基因治疗利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。灭活病毒、脂质体和其他微粒是常用载体系统，该传输系统的设计是实现基因有效转移并顺利表达的重要一环。
生物芯片。生物芯片已成为药物制剂的重要组件生物芯片是生物医学领域的革命性突破，生物芯片的规范化、精确化和实用化已成现实并将广泛应用于生命科学、医药研究、环境保护和农业等领域。生物芯片的出现将加速基因疗法的发展，大大提高人类基因的破译速度。生物芯片、电脑芯片和微传输系统的完美结合，将实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的一体化。
中药剂型现代化的问题中药剂型现代化取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的有机结合。
文/本报记者 徐亚静, http://www.100md.com