药物研发迈入制剂创新时代
现代医药市场的竞争不仅仅是产品的竞争，同时也是企业研发实力的竞争。而随着生命科学、材料科学及信息科学的迅猛发展，各学科之间互相渗透，药物制剂的新技术、新工艺、新辅料、新材料、新设备不断涌现。目前世界药物研发的趋势呈现出两大特点：一是新药研发由新化合物实体为主体的单一模式，转变为新化合物实体(NCE)与药物递送系统(Drug Delivery System，DDS)创新齐头并进的新模式；二是释药系统研究与开发成为制药行业发展最快的领域之一，药物递送技术的研发走在了创新的最前沿。
■DDS创新 方兴未艾
在日前召开的“2005中国国际药物制剂创新论坛”上，多名国内外知名专家和学者就制剂创新领域的最新情况进行了交流，他们一致认为，今天的创新药物研发已经进入了制剂创新时代，而DDS的创新正成为这一时代的主旋律。
军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授认为，今天的药物制剂已经形成了四大类释药系统同时蓬勃发展的新局面。这些释药系统是：普通释药系统，如片剂、胶囊剂、注射剂等；缓释给药系统，如延时释放制剂、长效制剂及一些按非零级动力学释药的制剂；控释给药系统，如以零级速度释药或定时、定位释药的制剂，也包括“智能化”自动调控系统；靶向给药系统，如脂质体、微囊、微球、磁性微球等。“新型药物递送系统的研究在创新药物开发中已与新化合物实体新药研究处于同等重要地位，适用于任何类型的药物，具有极为广阔的应用前景和发展空间。”梅兴国教授说。
, 百拇医药
据悉，由于开发新化学实体药投入多、风险高，且难度越来越大，而开发新型释药系统具有成本低、周期短、见效快等特点，当前很多研究生产实体的药厂开始青睐和重视新型释药系统，许多开发新化学实体的药厂开始与拥有药物释放技术的公司进行合作，有能力的大药厂甚至买下拥有药物释放技术的公司，以增强新产品的竞争力。目前，全球专门从事释药系统研发的公司已有350余家，其中比较知名的有阿尔扎(Alza)、阿尔科姆斯(Alkermes)、阿特里克斯(Atrix)、西玛(Xima)、伊兰(Elan)、爱姆?Ethypharm)、希瑞(Shire)等公司。
自20世纪中后期至今，全球新型释药系统发展迅速，已有35种以上的新释药系统上市，包括缓释给药系统、控释给药系统、靶向给药系统，如口服缓释小丸、口服渗透泵片、口腔和鼻腔吸入剂、透皮贴片和储库型长效注射剂等。2003年美国FDA共批准了35个新药，其中包括21个新化学分子实体(NMEs)和14个生物技术产品和药物制剂。在这35个新药中，赛诺菲圣德拉堡公司研发的盐酸阿呋唑嗪控释片(商品名：UroXatrak)被列为NMEs之一。该公司的阿呋唑嗪作为新药的普通制剂早在1991年即在意大利和丹麦上市，12年后美国FDA将盐酸阿呋唑嗪控释片作为NME批准上市，足以说明采用先进制剂技术制备的制剂如同新开发的化合物一样受人重视。
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全球药物释放市场销售额也在稳步上升，在整个药品市场中的份额不断扩大。目前，全球释药系统市场大约为1000亿美元，未来5年内将以平均20%的速率增长，到2010年将占整个医药市场的20%以上，销售额可达2200亿美元。在世界各国中，美国、欧洲诸国和日本的释药系统产品销售额占全球整个释药系统市场的90%以上，其中美国占56%，欧洲各国占29%，日本占9%。
■中国企业 面临机遇
北京医药集团副总经理骆燮龙认为，创新制剂的研究开发尤其适合中国企业。近年来，国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大，中国企业是没有这种实力的。在这种情况下，对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种有效的补充手段。
业内专家也坦言，释药系统市场犹如一座金矿，正吸引着“掘金者”的目光热潮，而到期专利药则是其首选目标。据了解，现在市场上畅销的某些“重磅炸弹”(年销售额超过10亿美元)药物，多是上世纪90年代申请的专利。随着这些药物专利到期或即将到期，这些明星药品将成为“掘金者”首选的目标。据骆燮龙介绍，未来几年内国际上将有30~37个“重磅炸弹”药物专利到期，已有不少企业欲通过对这些药改进剂型抢占市场。
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据梅兴国教授介绍，在跟踪国外释药新技术方面，我国取得了一定程度的进展，如近几年才崭露头角的脂质体释药技术，国外已经上市了几个品种，国内也已开始进行这方面的开发，正在做有关临床试验；治疗癌症方面的紫杉醇脂质体释药技术产品，国内已经上市销售，而国外目前还没有上市的剂型。北京大学药学院副院长张强教授透露，目前仅他所在的北京大学药学院在研的药物释药新剂型就有好几项，如获得中国发明专利的抗癌药物缓释制剂(国外暂时没有)、新型生物技术给药系统(注射剂)、预防治疗感冒的微乳喷雾剂、脂质体产品等。
权威统计数字显示，近几年我国一些制剂品种的新剂型已经在逐渐蚕食传统剂型的市场。2002年，我国生产的化学药市场集中度较高的剂型以新剂型如颗粒剂、冻干粉针、粉针剂为主，其市场集中度均在85%以上；而一些老牌剂型如胶囊剂、注射液和片剂市场集中度逐渐走低，尤其是片剂，市场集中度仅为35.24%。而我国中药类新剂型的发展速度更是明显高于老剂型，其中散剂和口服液得到了较快发展，其次为片剂、糖浆和针剂。
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而我国一些有实力的企业也看到了释药技术背后暗藏的商机。据浙江省医药行业协会提供的信息，2003年底，国家制剂工程中心浙江分中心在浙江金华康恩贝生物制药有限公司成立。该中心是康恩贝集团与上海医药工业研究院合作创建的新药研究开发中心，以缓释、控释制剂的新药开发为主，同时研究和提高缓释、控释制剂技术的产业化应用水平。康恩贝集团有关负责人认为，此举将提升康恩贝集团在新型药物制剂方面的工程技术水平，加速在该领域国内领先地位的形成，并推动集团在化学合成药和半合成抗生素的药物研发，确立在半合成抗生素领域的领先地位。
2004年5月，浙江迪耳药业有限公司携手中国药科大学成立了药物制剂联合研发中心。该联合研发中心计划总投资200万元，建筑总面积600余平方米，建成后的联合研发中心依托中国药科大学强大的技术实力，以国内外市场为导向，专门从事药物缓控释技术的研究开发，研究方向是中老年用药和常用药领域，开发新型缓控释技术产品。据悉，该研发中心将力争每年开发出具有自主知识产权的1~2只溶解度小、半衰期短、生物利用度低但疗效确切的药物缓释制剂，并将成果转化实现产业化生产。
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而早在2003年，北京医药集团即与军事医学科学院、北大药学院等权威科研单位，联合组建了股份制的“北京控缓释制剂研发中心”，专门从事药物释药新技术方面的研发工作。骆燮龙表示，目前北京医药集团控缓释新技术的在研项目有12个，投资总额达1亿元，已建设了3个实验室5个平台，即基础实验室、药物工程实验室、辅料实验室和口服释药技术平台、眼科用药技术平台、微球微囊技术平台、微乳技术平台、生物释药技术平台。骆燮龙说：“有些产品可望在两年内完成研发并上市销售。”
骆燮龙认为，过去我国的药物研发资源过度集中于科研院所，目前这种局面正在得到改观，企业正逐步成为创新的主体，科研院所的研发成果正加速实现产业化，这对于我国药物制剂创新体系墓菇ㄆ奈欣?br> 文/本报记者 魏小刚
■相关链接:药物制剂创新策略
, http://www.100md.com ——开发非专利药
使用新颖释药技术开发非专利药，可避免专利问题，开发快速方便的给药系统，加快了首次上市的机会。
——开发适用于新治疗理念的制剂
临床实践表明，许多常见病(如哮喘和关节炎等)发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等严重威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。哮喘在睡眠期间发作是活动期间的
100多倍，最佳给药时间是清晨4点，而高血压病人开始醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，在最初几小时内病人最可能出现问题，最佳给药时间是清晨3点左右。于是控释制剂开发观念发生转变——重点从按零级释药的控释剂型转向择时释药。
——利用复方制剂争夺市场
血管紧张素Ⅱ拮抗剂替米沙坦1998年在美国上市，是治疗高血压的一线药物。后来有公司将替米沙坦与利尿药氢氯噻嗪制成复方片，适于单用血管紧张素Ⅱ拮抗剂治疗无效的原发性高血压。
, 百拇医药
——以新用途拓宽市场
如葛兰素史克公司为了扩大安非他酮的市场，与其他公司合作不但开发了1日2次的缓释制剂和1日1次的控释制剂，而且扩大其用途。
——开发新制剂，延长产品生命周期
药品专利拥有者在其专利期满前申请剂型改进的专利来延长药品专利保护期，是维持在激烈的市场竞争中领先地位的关键。如1日3次的心血管药物Cardizem1988年的销售额为2.6亿美元，Hoechst Marion Roussel和Elan公司合作开发了1日2次的Cardizem SR，从而延长了产品的生命周期，1989年销售额达到4亿美元，而后来开发的1日1次的CardizemCD至1996年时销售额剧增，达到9亿美元。
——建立制剂新技术平台，开发新产品
建立技术平台，有利于开发新制剂系列产品。随着高技术的发展，国际上已着重在缓释或控释制剂、靶向给药制剂、皮肤给药制剂及粘膜给药制剂等方面进行研究。现已出现包衣法控释片、溶蚀骨架片、等维持久效的制剂。
(小刚), 百拇医药
■DDS创新 方兴未艾
在日前召开的“2005中国国际药物制剂创新论坛”上，多名国内外知名专家和学者就制剂创新领域的最新情况进行了交流，他们一致认为，今天的创新药物研发已经进入了制剂创新时代，而DDS的创新正成为这一时代的主旋律。
军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授认为，今天的药物制剂已经形成了四大类释药系统同时蓬勃发展的新局面。这些释药系统是：普通释药系统，如片剂、胶囊剂、注射剂等；缓释给药系统，如延时释放制剂、长效制剂及一些按非零级动力学释药的制剂；控释给药系统，如以零级速度释药或定时、定位释药的制剂，也包括“智能化”自动调控系统；靶向给药系统，如脂质体、微囊、微球、磁性微球等。“新型药物递送系统的研究在创新药物开发中已与新化合物实体新药研究处于同等重要地位，适用于任何类型的药物，具有极为广阔的应用前景和发展空间。”梅兴国教授说。
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据悉，由于开发新化学实体药投入多、风险高，且难度越来越大，而开发新型释药系统具有成本低、周期短、见效快等特点，当前很多研究生产实体的药厂开始青睐和重视新型释药系统，许多开发新化学实体的药厂开始与拥有药物释放技术的公司进行合作，有能力的大药厂甚至买下拥有药物释放技术的公司，以增强新产品的竞争力。目前，全球专门从事释药系统研发的公司已有350余家，其中比较知名的有阿尔扎(Alza)、阿尔科姆斯(Alkermes)、阿特里克斯(Atrix)、西玛(Xima)、伊兰(Elan)、爱姆?Ethypharm)、希瑞(Shire)等公司。
自20世纪中后期至今，全球新型释药系统发展迅速，已有35种以上的新释药系统上市，包括缓释给药系统、控释给药系统、靶向给药系统，如口服缓释小丸、口服渗透泵片、口腔和鼻腔吸入剂、透皮贴片和储库型长效注射剂等。2003年美国FDA共批准了35个新药，其中包括21个新化学分子实体(NMEs)和14个生物技术产品和药物制剂。在这35个新药中，赛诺菲圣德拉堡公司研发的盐酸阿呋唑嗪控释片(商品名：UroXatrak)被列为NMEs之一。该公司的阿呋唑嗪作为新药的普通制剂早在1991年即在意大利和丹麦上市，12年后美国FDA将盐酸阿呋唑嗪控释片作为NME批准上市，足以说明采用先进制剂技术制备的制剂如同新开发的化合物一样受人重视。
, 百拇医药
全球药物释放市场销售额也在稳步上升，在整个药品市场中的份额不断扩大。目前，全球释药系统市场大约为1000亿美元，未来5年内将以平均20%的速率增长，到2010年将占整个医药市场的20%以上，销售额可达2200亿美元。在世界各国中，美国、欧洲诸国和日本的释药系统产品销售额占全球整个释药系统市场的90%以上，其中美国占56%，欧洲各国占29%，日本占9%。
■中国企业 面临机遇
北京医药集团副总经理骆燮龙认为，创新制剂的研究开发尤其适合中国企业。近年来，国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大，中国企业是没有这种实力的。在这种情况下，对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种有效的补充手段。
业内专家也坦言，释药系统市场犹如一座金矿，正吸引着“掘金者”的目光热潮，而到期专利药则是其首选目标。据了解，现在市场上畅销的某些“重磅炸弹”(年销售额超过10亿美元)药物，多是上世纪90年代申请的专利。随着这些药物专利到期或即将到期，这些明星药品将成为“掘金者”首选的目标。据骆燮龙介绍，未来几年内国际上将有30~37个“重磅炸弹”药物专利到期，已有不少企业欲通过对这些药改进剂型抢占市场。
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据梅兴国教授介绍，在跟踪国外释药新技术方面，我国取得了一定程度的进展，如近几年才崭露头角的脂质体释药技术，国外已经上市了几个品种，国内也已开始进行这方面的开发，正在做有关临床试验；治疗癌症方面的紫杉醇脂质体释药技术产品，国内已经上市销售，而国外目前还没有上市的剂型。北京大学药学院副院长张强教授透露，目前仅他所在的北京大学药学院在研的药物释药新剂型就有好几项，如获得中国发明专利的抗癌药物缓释制剂(国外暂时没有)、新型生物技术给药系统(注射剂)、预防治疗感冒的微乳喷雾剂、脂质体产品等。
权威统计数字显示，近几年我国一些制剂品种的新剂型已经在逐渐蚕食传统剂型的市场。2002年，我国生产的化学药市场集中度较高的剂型以新剂型如颗粒剂、冻干粉针、粉针剂为主，其市场集中度均在85%以上；而一些老牌剂型如胶囊剂、注射液和片剂市场集中度逐渐走低，尤其是片剂，市场集中度仅为35.24%。而我国中药类新剂型的发展速度更是明显高于老剂型，其中散剂和口服液得到了较快发展，其次为片剂、糖浆和针剂。
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而我国一些有实力的企业也看到了释药技术背后暗藏的商机。据浙江省医药行业协会提供的信息，2003年底，国家制剂工程中心浙江分中心在浙江金华康恩贝生物制药有限公司成立。该中心是康恩贝集团与上海医药工业研究院合作创建的新药研究开发中心，以缓释、控释制剂的新药开发为主，同时研究和提高缓释、控释制剂技术的产业化应用水平。康恩贝集团有关负责人认为，此举将提升康恩贝集团在新型药物制剂方面的工程技术水平，加速在该领域国内领先地位的形成，并推动集团在化学合成药和半合成抗生素的药物研发，确立在半合成抗生素领域的领先地位。
2004年5月，浙江迪耳药业有限公司携手中国药科大学成立了药物制剂联合研发中心。该联合研发中心计划总投资200万元，建筑总面积600余平方米，建成后的联合研发中心依托中国药科大学强大的技术实力，以国内外市场为导向，专门从事药物缓控释技术的研究开发，研究方向是中老年用药和常用药领域，开发新型缓控释技术产品。据悉，该研发中心将力争每年开发出具有自主知识产权的1~2只溶解度小、半衰期短、生物利用度低但疗效确切的药物缓释制剂，并将成果转化实现产业化生产。
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而早在2003年，北京医药集团即与军事医学科学院、北大药学院等权威科研单位，联合组建了股份制的“北京控缓释制剂研发中心”，专门从事药物释药新技术方面的研发工作。骆燮龙表示，目前北京医药集团控缓释新技术的在研项目有12个，投资总额达1亿元，已建设了3个实验室5个平台，即基础实验室、药物工程实验室、辅料实验室和口服释药技术平台、眼科用药技术平台、微球微囊技术平台、微乳技术平台、生物释药技术平台。骆燮龙说：“有些产品可望在两年内完成研发并上市销售。”
骆燮龙认为，过去我国的药物研发资源过度集中于科研院所，目前这种局面正在得到改观，企业正逐步成为创新的主体，科研院所的研发成果正加速实现产业化，这对于我国药物制剂创新体系墓菇ㄆ奈欣?br> 文/本报记者 魏小刚
■相关链接:药物制剂创新策略
, http://www.100md.com ——开发非专利药
使用新颖释药技术开发非专利药，可避免专利问题，开发快速方便的给药系统，加快了首次上市的机会。
——开发适用于新治疗理念的制剂
临床实践表明，许多常见病(如哮喘和关节炎等)发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等严重威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。哮喘在睡眠期间发作是活动期间的
100多倍，最佳给药时间是清晨4点，而高血压病人开始醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，在最初几小时内病人最可能出现问题，最佳给药时间是清晨3点左右。于是控释制剂开发观念发生转变——重点从按零级释药的控释剂型转向择时释药。
——利用复方制剂争夺市场
血管紧张素Ⅱ拮抗剂替米沙坦1998年在美国上市，是治疗高血压的一线药物。后来有公司将替米沙坦与利尿药氢氯噻嗪制成复方片，适于单用血管紧张素Ⅱ拮抗剂治疗无效的原发性高血压。
, 百拇医药
——以新用途拓宽市场
如葛兰素史克公司为了扩大安非他酮的市场，与其他公司合作不但开发了1日2次的缓释制剂和1日1次的控释制剂，而且扩大其用途。
——开发新制剂，延长产品生命周期
药品专利拥有者在其专利期满前申请剂型改进的专利来延长药品专利保护期，是维持在激烈的市场竞争中领先地位的关键。如1日3次的心血管药物Cardizem1988年的销售额为2.6亿美元，Hoechst Marion Roussel和Elan公司合作开发了1日2次的Cardizem SR，从而延长了产品的生命周期，1989年销售额达到4亿美元，而后来开发的1日1次的CardizemCD至1996年时销售额剧增，达到9亿美元。
——建立制剂新技术平台，开发新产品
建立技术平台，有利于开发新制剂系列产品。随着高技术的发展，国际上已着重在缓释或控释制剂、靶向给药制剂、皮肤给药制剂及粘膜给药制剂等方面进行研究。现已出现包衣法控释片、溶蚀骨架片、等维持久效的制剂。
(小刚), 百拇医药