肝硬化的处理
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深圳罗湖医院肝病中心
关键内容
● 正确诊断：对肝硬化有提示诊断价值的试验包括血清白蛋白降低、g球蛋白升高，b-g桥有特异性诊断意义；血清Ⅲ型前胶原氨基端肽、Ⅲ型前胶原、透明质酸、层粘蛋白等，有助于诊断肝硬化；B超、CT等影象学检查有重要辅助诊断价值；肝组织学检查为确诊的重要依据。
● 判断严重度：白蛋白、凝血酶原时间和定量肝功能试验可判断肝储备功能；Child-Pugh分级和PGA指数，对判断肝硬化严重度和予后具有价值。
● 去除病因：对乙、丙型肝炎引起者，应予以抗病毒治疗；酒精性肝病引起者戒酒是关健；对自身免疫性肝炎引起者应予免疫抑制剂；熊去氧胆酸是原发性胆汁性肝硬化的首选药物。
● 抗纤维化治疗：主要应用"活血化瘀"中药。
● 保肝疗法：休息、平衡饮食是关键。"降酶"药物可适当应用。
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● 治疗腹水：限纳、利尿剂是内科"标准"疗法；对顽固性腹水，主要选用大量腹腔放液、腹腔-静脉短路和TIPS；对自发性细菌性腹膜炎，Cefotaxiue为最有效治疗药物。对腹水病人，应用抗生素选择性肠道去污染，可有效地实施对本病的一线预防。
● 食管静脉曲张破裂出血时，急症止血首选硬化疗法和橡皮圈套扎，辅以生长抑素类似品静脉输注。予防再出血主要采用橡皮圈套扎疗法和非选择性b受体阻滞剂。
● 肝性脑病的治疗，主要在于去除诱因，清洗肠道、乳果糖和抗生素为本病的基本疗法。
● 肝移植是肝硬化的最后治疗手段，也是唯一能治愈本病的措施。
肝硬化是长期肝细胞坏死继发广泛纤维化伴结节形成的结果。一种或多种致病因子长期反复损伤肝实质，致使肝细胞弥漫性变性、坏死和再生，进而引起肝脏结缔组织弥漫性增生、肝细胞再生，最后导致肝小叶结构破坏和重建，肝内血液循环发生障碍。临床上表现为：①肝细胞功能失常综合征,如黄疸、低白蛋白血症、水肿、腹水、中枢神经系统异常(肝性脑病)；②门静脉高压综合征，如脾肿大、食管静脉曲张和腹水等(1)。
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在我国，肝硬化为常见病，主要是乙、丙型病毒肝炎的后果；酒精性肝硬化也不少见。肝硬化的临床表现轻重不等，轻者终身无特殊表现，直到死后尸检时才被发现，重者呈进行性肝衰竭，或反复发生各种并发症；肝硬化与原发性肝癌关系密切，90%以上原发性肝癌伴有肝硬化，在因肝硬化而作肝移植的病例，8%～10%在切除肝内发现肝癌存在。正确处理肝硬化病人需要熟谙肝硬化病理生理过程，有针对性地个体化地综合运用各种治疗措施；密切地随访病情演变，争取在严重病变发生之前予以恰当的治疗。
但并非对每一例肝硬化病人均需给予药物治疗。完整的处理程序应包括：①明确诊断；②判断病情；③去除病因；④抗纤维化，维护肝功能；⑤治疗并发症；⑥肝移植(表1)。
确定诊断
虽然门脉高压并非全由肝硬化引起，但在一个慢性肝病患者，一旦出现腹水、脾肿大、食管静脉曲张等门脉高压的表现，一般均首先考虑由肝硬化引起，诊断不难。
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如何在代偿期建立肝硬化的诊断？这对于早期采取措施以减缓病变的进展，具有重要意义。
表1 肝硬化的处理程序
确定诊断
生化指标:：血清蛋白和蛋白电泳、酶试验、肝纤维化标志
影象检查：超声、CT
腹腔镜和组织学检查
判断严重度：血清白蛋白、凝血酶原时间、定量肝功能试验、Child-Pugh分级和PGA指数
去除病因
抗肝纤维化
"保肝"治疗
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治疗并发症
腹水
"标准"内科治疗：限钠、限水、利尿剂、利水剂
顽固性腹水的治疗：大量腹腔放液、腹腔-静脉短路、TIPS
腹水相关性疾患的处理
肝性腹水的治疗
乳糜腹水的治疗
血性腹水的治疗
原发性细菌性腹膜炎的治疗
食管静脉曲张破裂：急性止血、予防再出血、出血一级预防
肝性脑病
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肝移植
生化指标
一系列生化指标可提示肝硬化的诊断(表2)。但大部分对肝硬化均无确定诊断意义。
血清蛋白和蛋白电泳 血清的白蛋白降低、g球蛋白升高是肝硬化的常见表现，但也可见于其他慢性肝病。
蛋白电泳上b-g桥是肝硬化的特征性异常，主要见于酒精性肝硬化，肝炎后性肝硬化时少见。所谓b-g桥，系指蛋白电泳上，从b区到g区连成一片，难以分开，呈"滑雪跑道斜坡"状(ski gump slope)，此征除见于极少数结缔组织疾病外，几乎仅见于肝硬化。一般见到b-g桥，即应考虑肝硬化，如伴a 1、a2 球蛋白减少,即可确诊。有时b-g桥呈不完全性,即b-g区之间有一浅凹,称为不完全性b-g桥。出现此征虽不能确诊,但可提示肝硬化(2)。
血清酶 血清转氨酶总活力反映肝细胞病变和坏死，对肝硬化无特异性，但两种转氨酶活性比率(AST/ALT)如> 3，提示肝硬化；腺苷脱氨酶活性升高，主要见于慢性肝病，肝硬化时常高于正常一倍；硷性磷酸酶同工酶V(聚丙烯胺凝胶电泳)阳性常见于肝硬化时，但也可见于血型B、O分泌型正常人；胆碱酯酶(CHE)活力在肝硬化时降低，应用聚丙烯酰胺胶电泳，可将CHE活力分为成1-6条区带，肝硬化时出现额外的快运动带(FMP)，伴CHE3或4减弱 ；卵磷酯胆固醇酰基移换酶(LCAT)活力在肝硬化时也降低，且与白蛋白、CHE呈正相关，而比后两者敏感；血清赖氨酰氧化酶和脯氨酸羟化酶活性可作为肝纤维化的标志，尤其前者在肝硬化时比正常高10倍以上(3)。
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表2 慢性肝病的主要血清标记
肝硬化 慢性肝炎
转氨酶 - - -
AST/ALT 3.0 2.0
腺苷脱氢酶 - - - - -
乳酸脱氢酶同工酶 LDH5>LDH4 LDH5>LDH4
硷性磷酸酶同工酶V (+) (-)(O、B血型时例外)
血清胆硷酯酶 ˉˉ -. ˉ
胆硷酯酶同工酶快带 (+) (-)
LCAT ˉˉ -. ˉ
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Ⅲ型前胶原氨基端肽 ′6倍 ′3倍
层粘蛋白 ′3.7倍 ′2.2倍
蛋白电泳
白蛋白 ˉˉ ˉ
g球蛋白 -- -
b-g桥 (+) (-)
Ig G -- -,-
A -- -,-
M -- -,-
-：无明显异常；-~--：升高；--：降低
LCAT：卵磷脂胆固醇酰基移换酶
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肝纤维化标志
用于诊断肝纤维化的血清标志有以下几种：①参与细胞外基质生成或改造的酶，如赖氨酰氧化酶和脯氨酸羟化酶，已如前述；②基质分子如透明质酸、Ⅳ和Ⅵ型胶原或层粘蛋白；③基质分子成分，这些成分在掺入前体分子形成纤维素之前脱落下来，例如Ⅲ型胶原氨基端前胶(amino terminal propeptidl of collagen Ⅲ(PⅢNP)、Ⅰ型胶原羟基端前肽(carboxyterninal propeptidl of tyne Ⅰ callagen,以及Ⅳ型胶原前肽； ④致纤维性或增生性细胞因子，如转化生长因子，(TGFb1)或成纤维细胞生成因子(Aibroblast growth factor (FGF);⑤参与基质降解酶，如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase 2,MMPZ)和金属蛋白酶组织抑制物(tissne inhibitors of metallo proteinase,TIMP)-1，2。
迄今。，尚无一种试验能正确反映肝纤维化。联合采用多种标志可能会提高诊断效率。通常联合测下列血清中分子：透吸质酸、PⅢNP(成人)和Ⅵ型胶原(儿童)以及层粘蛋白
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但上述非侵袭性试验有一系列限制性：①这些试验反应基质转换率，不是反映基质沉积情况，以致在炎症活性高的时候这些试验异常，相反，如果炎症活性低，尽管有广泛基质沉积，这些试验也可无明显改变；②上述血清中分子中无一种对肝具有特异性，肝外炎症也可引起血清中水平升高；③血清中水平受清除率影响，当肝窦内皮细胞功能失常或胆管排泌功能受损时，这些分子的清除率也可减低。
影象检查
B型超声或CT上，肝硬化的主要征象有(图1)：①肝右叶萎缩，左叶肿大倾向；②肝表面凹凸不平，呈波浪状；③肝缘钝化，或锯齿状；④肝实质内斑状高回声区；⑤肝内血管狭窄，管径粗细不一；⑥脾肿大；：⑦门脉-体循环侧枝循环，常有左胃静脉扩张；⑧其他：胆囊肿大，壁变厚。按图 所列的标准进行诊断，对肝硬化的确诊率可达95%。
测量肝尾状叶宽度和右宽度，计算两者比率可区别肝硬化和非肝硬化，其敏感性84%，特异性100%，正确率90%。图2 显示计算尾状叶/右叶宽度比的方法：A线代表尾状叶宽度，X线代表右叶宽度。如果A/X > 0.65，诊断肝硬化的可靠性为96%；如果A/X > 0.73,则肝硬化的可能性为99%；如果< 0.6，肝硬化的可能性少，但不能除外，因仍有13%的病人存在肝硬化(1)。
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肝表面
不整 凹凸
3项或3项以上 2项或2项以上
确诊 肝缘 全部钝化 确诊
2 项 肝实质 斑状高回声 2项以下
疑诊 肝内血管 狭窄、粗细不一 疑诊
2 项以下 脾肿大 (+ +)以上
排除 侧枝循环 (+)
图1 B超(或CT)诊断肝硬化
图 测量肝尾状叶和右叶宽度比的方法
1线(line 1)系从门脉主干(PV)右侧壁作的与身体长轴平行的线
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2线(line 2)系从尾状叶左侧缘作的平行于1线的线
3线(line 3)是在PV和下腔静脉(IVC)之间作的垂直于1、2线的线
A表示尾状叶宽度；X表示右叶宽度，A/X表示尾/右叶宽
(引自Harbin WP,et al.Radiology1980;135)
腹腔镜检查和肝组织学检查
腹腔镜下可直接观察肝大小和形态，为确定诊断的重要依据。肝活检对于肝硬化有确定诊断价值。参照慢性肝炎"95方案"，可对肝病变程度、汇管区及其周围炎症、小叶内炎症、纤维化进行半定量分析，从而对慢性肝病进行分级和分期(表3)(5)。一般4期即为肝硬化。
但腹腔镜和肝活组织检查均属创伤性检查，如果病人存在凝血功能缺陷，则不宜施行。而且，肝内病变并非均匀分布于每个肝小叶内，肝穿刺标本如果太小(长度应>9mm)，往往不易建立诊断。因此，在临床上，主要根据病史、生化、影象检查而进行诊断。凡慢性肝炎病人，连续或反复肝功能异常达3～5年以上，特别是血清白蛋白降低，g球蛋白升高，B超上显示前述特征时，即应考虑肝硬化存在可能。
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表3 慢性肝炎分级、分期标准
炎症活动度(G) 肝纤维化程度(S)
级 汇管区周围 小叶内 期 纤维化程度
0 无炎症 无炎症 0 无
1 汇管区炎症(CPH) 变性及少数坏死灶 1 汇管区扩大，纤维化
2 轻度PN(轻型CAH) 变性、点灶坏死或嗜酸小体 2 汇管区周围纤维化，纤维隔
形成小叶结构保留
3 中度PN(中型CAH) 变性、坏死重或见BN 3 纤维隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化
4 重度PN(重型CAH) BN范围广，累及多个小叶， 4 早期肝硬化功肯定的肝硬化
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小叶结构失常 (多小叶坏死)
PN： 碎屑样坏死； BN：桥状坏死
判断严重度
一旦发生黄疸、腹水和脑病，则预后差，提示进入失代偿期。反之，如无腹水、黄疸，提示处于代偿期。血清白蛋白和凝血酶原时间是两项常用的判断预后的实验室指标。定量肝功能试验用于估测有效肝细胞数，可根据条件选用。
白蛋白
血清白蛋白是肝"合成功能"的指标。肝硬化时，血清白蛋白水平正常意味着肝合成功能正常，代偿良好；反之，在无腹水和水肿病人，血清中白蛋白水平下降，说明肝功能减退。血清白蛋白水平与生存率呈正相关。但应除外肝外因素，如酒精可抑制白蛋白从肝细胞分泌，蛋白摄入不足时，氨基酸供应减少，导致肝合成减少。这在判断结果时应予注意(2)。
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凝血酶原时间
肝合成6种凝血因子：Ⅰ(纤维蛋白原)、Ⅱ(凝血酶原)、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、和Ⅹ。由于正常情况下这些因子超量存在于血清中，因此仅当合成功能异常时这些因子才会减少。当上述因子单个或合并缺乏时，凝血酶原时间便延长，所以该试验特别适合研究肝合成能力。一般如果凝血酶原时间超过正常对照5秒，病人生存率低于15%(3)。
定量肝功能试验
此类试验系根据肝清除外源性物质(如吲哚绿、氨基比林、咖啡因)或内源性物质(如胆酸)的能力而设计，可定量估测功能肝细胞数，被称为"第二代"肝功能试验。常用的试验有(3)：
胆汁酸试验 在显性肝病时空腹血清胆汁酸的升高比之血清白蛋白更敏感，可作为随访肝病经过和治疗反应的有用指标。肝硬化时，胆汁酸低于20mmol/L者死亡率为7%，高于50mmol/L者死亡率则高达67%。
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氨基比林呼气试验 14C氨基比林在肝内经微粒体氧化酶系统去甲基，生成14C甲醛，后者进一步代谢，产生14CO2，从呼气中排出。正常人2小时内呼气中排出的14C 是口服量的6.6±1.3%,肝硬化病人降至2.6±1.2%。有人研究了酒精性肝炎病人该试验结果与近期预后的关系,发现低于1%者或者不久即死亡,或者难以改善,认为该试验比之常规肝功能试验能更好地预测转归。在肝硬化病人该试验可能也有类似作用。但在酒精性肝病时,由于酒精能诱导微粒体酶,因此该试验结果反映肝损害和微粒体酶被诱导两者的总和。正确的测定应该是戒酒7～10天重复试验,如果结果仍低,即说明肝损害严重。
半乳糖廓清试验 半乳糖灌注试验显示在其血浆浓度为50mg/dl时，肝最大清除能力为500mg/min。在血浆水平高于50mg/dl时，肝对半乳的清除便与血浆中浓度无关，而主要反映功能性肝细胞数。本试验目前主要用于随访肝病的进展情况及各种治疗的疗效。
利多卡因清除试验 利多卡因(lidocaine)在肝内微粒体P-450同工酶3A4催化下，通过氧化性N-去甲基化作用，代谢为单乙基甘氨酰二甲苯(monoethylgycinexyidide,MEG-X)。后者的生成取决于肝药酶总体数量和代谢功能。标准利多卡因代谢试验系在静脉注射利多卡因1mg/kg后15分钟，抽血测定血清MEG-X浓度。本试验对估计终末期肝病患者的预后有一定价值。一份研究显示，肝硬化病人MEG-X在30ng/ml以上者往往无致命并发症存在，而所有死亡病例MEG-X值均低于10ng/ml。另一份研究证明，在从慢性轻型肝炎经过重型慢性肝炎发展为肝硬化过程中，随着肝组织学恶化，MEG-X值逐步降低；在肝硬化病人本试验结果与Child分类相一致。一般认为本试验与肝病变程度之间有良好相关性，因此认为该试验可作为随访慢性肝病经过的非侵袭性指标(6)。
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Child-Pugh分级和PGA指数 临床上在判断肝硬化严重度和预后时，常将上述指标结合起来分析。Child-Pugh分级可作参考(表4 )PGA指数系根据凝血酶原时间(PT)、g谷氨酰移换酶(gGT)和载脂蛋白(apoprotein A1,Apo-A1)血清中水平计算得分(表5 )，得分大于3，提示肝纤维化；得分大于5(Child-Pugh A级)和8(Child-Pugh B、C级)时，提示肝硬化。
表4 肝衰竭程度的临床分级(Child-Pugh积分)
指标 范围 积分
脑病(分级) 缺乏 1
Ⅰ和Ⅱ 2
Ⅲ和Ⅳ 3
腹水 缺乏 1
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轻度 2
张力性 3
胆红素(mg/dl) < 2 1
2～3 2
>3 3
白蛋白(g/dl) >3.5 1
2.8～3.5 2
< 2 .8 3
凝血酶原活动度比率(%) > 50 1
30 ～50 2
<30 3
A级: 5～6分; B级:7～9分; C级:10～15分
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§ 在Child原分类中，无凝血酶原活动度比率，而有营养状态：好、一般、差
§ §原发性胆汁性肝硬化时，血清胆红素的分级为：< 4mg/dl (1分)、4～10mg/dl(2分)、>10mg/dl (3
分)
引自：Pugh RNH, et al.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.Br J Surg
1973;60:646
表5 PGA指数计算法
得分 PT[对照%(延长秒)] gGT (u/L) ApoA1(g/dl)
, http://www.100md.com 0 3 80 (< 1) < 20 3 200
1 70～79 (1-2) 20～49 175～199
2 60～69 (2-3) 59～99 150～174
3 50～59 (3-4) 100～199 125～149
4 < 50 (34) 3200 <125
去除病因
鉴于肝坏死和炎症是启动肝纤维化的决定性因素，而为了改善坏死和炎症，必需去除病因，因此，在肝硬化时，即使处于失代偿期，尽可能去除病因仍具有十分重要意义。
慢性乙、丙型肝炎引起的肝硬化，如果血清转氨酶升高，HBV-DNA或HCV-RNA阳性，可予正规的a干扰素治疗，但剂量不宜过大，每次用量不宜超过300万u。如果有黄疸、腹水等失代偿期征象，则不宜应用干扰素(6,7)。
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核苷酸类品如拉咪呋丁可用于慢性乙型肝炎引起的肝硬化。近有资料表明，即使对于失代偿期病例，该药应用也是安全而有效的(6)。
酒精性肝硬化时，戒酒是治疗的关键。即使诊断时已有门脉高压存在，戒洒也能肯定地提高生存率。
自身免疫性肝炎引起的肝硬化，应接受强的松或小剂量强的松-硫唑嘌呤，即使在伴有腹水和内镜下食管静脉曲张病例，上述治疗也可使病情改善，并提高生存率。
原发性胆汁性肝硬化时熊去氧胆酸有肯定疗效；其他如血吸虫性肝硬化时驱虫治疗，心原性肝硬化时改善心功能，血色病时放血疗法和Wilson病时驱铜疗法，均可改善病情，提高生存率。
抗纤维化治疗
肝纤维化是肝硬化的必经中间环节和重要组成部分。及时有效的抗纤维化治疗可使肝纤维化停止或延缓发展,从而使肝硬化得以改善。前述的病因治疗在减轻肝细胞坏死和炎症的同时，纤维化往往可得以消减。目前已知，星状细胞增殖和活化在肝纤维化中占有中心位置，已有一系列针对星形细胞的因子或药物用于抗纤维化。业已证明，应用"活血化瘀"中药，如丹参、桃仁、苦参以及由这些中药组成的复方制剂，有阻抑肝纤维化的作用(8)。(详见"肝纤维化的治疗")。
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"保肝"治疗
休息
肝硬化患者如处于失代偿期，应卧床休息，以减少机体在功能上对肝脏的要求，使肝细胞有机会修复和再生。但在代偿期或无症状患者，可作轻工作，以不疲劳为度即可。
饮食治疗
热量供应
根据患者体重、食欲和病情而定，一般每日应予2500kcal左右。
蛋白质 高蛋白饮食 可促进肝细胞再生和恢复。每日宜给予100g左右，至少1g/kg。如果病人有腹水和水肿形成，蛋白摄取量应提高。如果有肝性脑病发生，蛋白摄入应降低，甚至暂时不给蛋白质，在此种患者可给予支链氨基酸口服，既可维持正负平衡，又不致于诱发脑病。
, 百拇医药 脂肪 应给予适量脂肪，每日不超过30～50g。过分限制脂肪可影响食欲，且影响脂溶性维生素吸收，于病人不利。
糖类 糖可在肝内转变为肝糖原，促使肝细胞新生，增加肝细胞对毒素的抵抗力。但不宜摄取过多。过量的糖可促发内源性甘油三酯产生，引起肝内脂肪浸润，不利于肝修复。
维生素 维生素A、B1、B2、B6、C、E等均可应用。目前国内外均有多种维生素混合胶囊或丸剂供应，临床应用十分方便，每日口服 1～2粒即足够。曾有人主张维生素K1 肌注加熊去氧胆酸口服，认为对肝细胞有"激饲"作用，但确实疗效尚有待观察。
促肝细胞生长因子
促肝细胞生长因子(肝细胞生长因子)具有促进肝细胞DNA合成、再生和保护肝细胞膜 作用，主要用于治疗重症肝炎。某些研究显示对改善肝硬化病人的症状和实验室指标也有效(1)。
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"降酶"药物
如果转氨酶明显升高，可应用甘草制剂。甘利欣80～100mg/d加于葡萄糖液中静脉滴注，连用20～30天，往往能较快地使转氨酶下降，但突然停药后易反跳，宜缓慢递减剂量；五味子及其提取品联苯双酯能有效地降低转氨酶，但能否改善肝内病变，尚不明了，有人发现应用该药后肝内病变反而加重，故应谨慎应用(1)。
必须提出是尚无一种药物真正具有护肝作用。葡萄糖-胰岛素-胰高糖素疗法，在动物实验中显示能保护肝细胞免遭坏死，但在临床上尚无证据说明对硬化的肝脏有效。目前市场上销售的各种"保肝"药物，在无可靠的证据肯定其疗效之前，贸然应用尤其是长期应用于肝硬化病人，看来是不明智的。几乎所有药物都需经肝代谢，过多地应用药物反而增加肝的负担。因此，在无症状的肝硬化患者，正确的策略是"不乱用药，少用药，只用必要的药" (1)。
治疗腹水
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肝硬化一旦进入失代偿期，临床上便出现腹水，并可并发食管静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和功能性肾衰竭(肝肾综合征)。此期治疗甚为辣手，但如能正确处理，仍可使病情逆转，使病人较长期处于稳定状态。
内科"标准"治疗(1、9)
限钠
钠潴留是肝硬化腹水的病理生理学基础，因此限制钠摄入是治疗的基石。腹水聚积的速率直接与钠潴留量(摄入量～排出量)相关。许多肝硬化腹水病人每日排钠量少于10mmol，即使钠摄入量每日仅1～2g(43～87mmol)也会导致正平衡，使腹水持续积聚。
为了减慢或中止腹水积聚，应将钠摄入量减少到尿钠排出量的水平。在明显钠潴留 的病人，每天摄钠量以500～1000 mg(22～44mmol)为宜。单纯通过卧床休息和限钠，约于20%的病人不需其他治疗，腹水即可消失。
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至于在接受利尿剂治疗的病人，是否需严格限钠，尚有不同看法。有人认为可给予自由饮食，而通过调正利尿剂剂量，使病人维持钠的负平衡。一组肝硬化病人，随机分成限钠或自由饮食组，两组病人平均尿排钠量均少于10mmol/24h，加用利尿剂后，体重减轻的速率和钠利尿情况在两组也相似。限钠组血钠降低，而未限钠组血钠无改变。肾前性氮质血症和肝性脑病发生率也不受钠摄入量影响。上述资料表明在利尿剂应用的病人，限钠并非必要。利尿剂剂量以调正至病人感到舒服而无口干为度。但也有人认为在利尿剂治疗的同时，限制钠摄入可使完全利尿发生得更快，腹水消除所需时间缩短。
限水
肝硬化腹水病人常有水排泄障碍，以致引起低钠血症。自由水清除减少主要由于腹水形成后，有效血容量减少，通过非渗透压机制引起抗利尿激素释放，其次由于肾小球滤过液进入肾单位远端减少，此外，低钠血症往往是利尿治疗的并发症，病人在入院时血钠往往正常，在给予限钠和利尿剂后血清钠明显降低(< 120mmol/L)。这种利尿引发的低血钠症机制尚不明，可能与利尿剂引起肾排除自由水障碍有关。利尿剂抑制Henle襻升支(自由水形成部位)氯和钠重吸收，引起肾产生低渗尿的能力降低；利尿剂引起的低血容量也刺激抗利尿激素释放，使自由水清除障碍；排钾性利尿剂引起低钾血症发生，也可促发低钠血症。
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并非所有腹水病人均需限制水摄入。不适当的限水可引起高血钠症。但在血清钠低于120mmol/L，或尽管严格限钠和应用利尿剂，体重仍增加者，水摄取应予以限制(1～1.5L/d)。
低血钠症可引起各种神经系统症状，酷似肝性脑病。严重低血钠症(血清钠< 110mmol/L)可引起永久性神经系统损害和死亡。目前尚无有效办法纠正严重低血钠症，太慢或太快纠正均可增加病患率和死亡率。一般主要通过限制入水量，逐步调正血清钠至120～130mmol/L。
利尿剂
约80%的肝硬化腹水需应用利尿剂才能产生利尿，通过阻止肾的各种潴钠机制，增加尿量和钠的排泄。
种类和作用机制 临床上最常用于治疗腹水的利尿剂有两类：肾小管远端利尿剂，主要为安体舒通；Henle襻利尿剂，特别是速尿(表6)。
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表6 按肾内作用部位利尿剂的分类
肾小球利尿剂：氨茶硷、皮质类固醇
近曲小管利尿剂：甘露醇、乙酰唑胺
Henle襻利尿剂：速尿、利尿酸、丁尿胺、Piretanide
远曲小管利尿剂
失钾性：噻嗪类、氯噻酮、Metolazone
保钾性：氨苯喋啶、安体舒通、阿米纳利(Amiloride)
集合管利尿剂：锂、去甲金霉素(demeclocycline)
安体舒通(Spironolactone)能阻滞醛固酮的作用，抑制远曲小管和集合管内钠的重吸收。但该药利尿作用较弱，最大仅能抑制2%的滤过钠再吸收。在肝硬化病人，该药的利尿作用取决于血浆醛固酮水平，如果醛固酮轻-中度升高，安体舒通100～150mg/d便可引起钠利尿，但如果醛固酮明显升高，可能需500mg/d以上方才引起利尿。其他远曲小管利尿剂有氨 苯喋啶 和阿米纳利(Amiloride)这些药物抑制集合管导管细胞管腔面钠的转运。上述三种利尿剂均可引起高钾血症和高氯性酸中毒。
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速尿和其他襻利尿剂 主要作用于抑制Henle襻升支内钠转运。襻利尿主要分泌入管腔 内，在Henle襻升支管腔内实施其对Na+-K+转运的抑制作用。利尿反应主要取决该类药在管腔内浓度，而与血内浓度关系不大。由于约有20%～50%的滤过钠在Henle襻升支重吸收，因此该类利尿剂所引起的利尿约占滤过 钠的15%～25%。噻嗪类利尿剂作用于远曲小管，能排除滤过 钠的5%～10%，其作用较襻利尿剂为弱。噻嗪类利尿剂均可引起排钾利尿，常导致低血症。
疗效 利尿剂应用于肝硬化腹水的治疗已有多年历史，关于该类药单用或合用的疗效，已有大量的报告。Fogel等比较了三种给药方法的疗效：先用安体舒通，必要时加用速尿；安体舒通和速尿从一开始即合用；单用速尿。初用小剂量，按利尿反应逐步增加，直至每天体重减轻0.4～0.8 kg。结果显示三组的利尿情况相似，但低钾血症发生率却主要见于单用速尿组；肝性脑病和肝肾综合征的发生率三组也相似。Perez-Ayuso等在一组肝硬化腹水、肾小球滤过率正常的病人，比较了安体舒通和速尿的疗效，结果：安体舒通(150～300mg/d)组19例中18例产生利尿，而速尿(80～160mg/d)组21例中仅11例显示利尿。对速尿无反应的10例中9例对随后应用的安体舒通产生利尿反应。
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约50～90%的 肝硬化腹水病人在应用安体舒通300～600mg/d后，产生满意的利尿效果，说明在大多数病人高醛固酮血症是肝硬化时钠潴留的主要因素。
襻利尿剂在理论上虽然能引起强大利尿作用，但在肝硬化时仅于50%的病人有效，何以如此？可能由于：(1)已知速尿的利尿作用主要取决于其在肾小管内和尿内的浓度，而在肝硬化病人肾对速尿的清除减少，以致尿中速尿浓度降低，不能有效地发挥利尿作用。有人检测了静脉输注速尿(80mg,2分钟内)后血浆和尿中速尿水平，发现肝硬化病人60分钟尿中速尿排泄量为5.5～76mg，而正常人为37.4～58.3mg。尿中水平与尿钠排泄增加呈正相关。(2)速尿主要阻止近肾单位钠的重吸收，而对肝硬化病人继发性醛固酮增多症所致的远肾单位钠重吸收增加无作用。(3)速尿的某些利钠作用是通过前列腺素介导的。 如果同时应用可抑制前列腺素合成的非甾类抗炎剂，速尿的利钠作用便会减弱。
并发症 利尿可引起一系列并发症，尤其是电解质失衡和肾前性氮质血症(表7 )。但这些并发症到底单纯由利尿剂引起抑或肝硬化本身即可引致？利尿剂治疗对肝硬化自然病史有无影响？在临床上有时很难判断，但如果直接发生于大量利尿后，则应考虑为利尿剂的并发症。
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表7 利尿治疗的并发症
并发症 利尿剂
低钠血症、低镁血症、低血容量、 所有利尿剂
氮质血症、肝肾综合症(？)
低钾血症 除了安体舒通、阿米纳利、氨苯喋啶 、去甲金霉素以外的利尿剂
高钾血症、代谢性酸中毒 安体舒通、乙酰唑胺、氨苯喋啶 、阿米纳利
代谢性硷中毒 速尿、利尿酸、丁尿胺、噻嗪类、Metalozone、Piretanide
其他
男性乳房发肓 安体舒通
高尿酸血症 噻嗪类、肾结石 氮苯喋啶
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按Linas SL,et al.in: Epstein M (ed), The kidney in Liver Disease. 2nd ed. New York: Elsevier North-Holland. 1983:555
在各种并发症中，最引起关注的是能否激发肝肾综合征的问题。接受襻利尿剂治疗的腹水病人常发生肾功能减损，其原因可能有：(1)有效血容量减少。利尿后，血浆容量降低，引起肾小球滤过率减低，这种情况尤其见于不伴水肿的病人。腹水是一隔离相对不易动员的细胞外液。在自发性利尿期间，有不同量的非腹水液被动员而排出，但腹水的动员不超过300ml/24h。应用利尿剂后，尽管非腹水液和腹水的动员均增加，但腹水动员不超过930ml/24h。在无水肿的腹水病人，腹水动员大大少于930ml/24hr，此时如果过度利尿(体重减轻超过0.5kg/d)，便会引起血管内容量耗损，而导致肾功能恶化。(2)利尿剂对肾的直接损害作用。有人研究了速尿对肾功能的即刻影响。正常人静脉注射速尿以后，对氨基马尿酸清除率(反映肾血流量)增加，此可能主要由于肾前列腺素生成增多，而在肝硬化病人，24例中仅11例增加，其余病人清除率则下降，且持续至少1小时。当口服速尿时，所有病人的对氨基马尿酸清除率均下降，持续至少4小时。上述改变不能用血浆容量降低解释，可能是速尿引起肾内血管收缩所致。
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利尿剂治疗期间肾功能的改变在停药后或补充血容量后通常即恢复。至于利尿剂是否会引起进行性不可逆性肾功能毁损即肝肾综合征，尚有争议。曾有接受利尿剂的病人发生肝肾综合征的报告，但未得到更多病例的证实。一组43例酒精性肝病腹水病人随机接受钠水限制或利尿剂治疗(安体舒通，必要时速尿)，结果显示利尿剂组血尿素氮明显升高，但两组肝肾综合征的发生率无差异。目前看来，利尿剂虽然可使肾功能减损，但不可能促发肝肾综合征。
应用方法 给予利尿剂后，血浆容量下降，其下降量等于尿中液体丢失量。组织间液(水肿)和腹腔(腹水)内液体动员，以补充血容量不足。当利尿速率超过水肿液和腹水动员的速率时，如果利尿持续进行，血浆容量便下降，肾前性氮质血症和其他并发症便会发生。由于水肿液能根据利尿速率而动员，因此在水肿存在的病人，即使大量利尿，病人也很好地耐受。但在无水肿的腹水病人则不然，前已述及，腹水动员量不会超过930ml/d，强烈利尿必然引起血容量丢失。因此，在肝硬化腹水病人，利尿剂的应用应恰到好处，一方面要引发利尿，消减腹水，另一方面又不至于引起血容量耗失。一般主张每日利尿0.3～0.5kg(按体重)无论对有或无水肿的肝硬化病人均是安全的，换句话说，利尿剂应用后，如果体重减轻0.3～0.5kg，说明已达到利尿目的。
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利尿剂应用方法有不同方案，但目前认为下例方案较为可取： 对住院病人一开始便给予安体舒通和速尿联合治疗，剂量分别为100ml/d和40mg.，晨间一次口服。阿米洛利可代替安体舒通，10mg/d，其作用较后者快，且不会引起男性乳房发肓。安体舒通半寿期在正常人约24小时，肝硬化时明显延长，用药后几乎1个月才能在体内达稳定浓度。由于药物半寿期长，因此不主张每天分次给药,每日一次服药对病人最为方便。如果安体舒通100ml/d(阿米洛利10ml/d)和速尿40mg/d联合应用不能引起尿钠增加和体重减轻，可将两药同时逐步增加，即分别加至200mg/d和80mg/d?300mgd和120mg/d?400mlgd和160mlgd。一开始便两药联合应用可促进利尿尽快发生。有人主张待安体舒通逐步增至400mg～600mlgd无效时才考虑加速，看来对病人无益，长期单用安体舒通可引起高钾血症(10、11)。
按安体舒通对速尿的剂量比为100：40联合用药，通常能维持血钾正常。可通过调正两药的剂量纠正血钾异常。偶尔，某些进食甚少的酒精性肝硬化病人存在低血钾症，可先予安体舒通单独应用，待血钾正常以后再加用速尿。而对伴有肾实质损害的病人，应提高速尿剂量，而使用低剂量安体舒通。
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静脉注射利尿剂可引起肾小球滤过率急剧减少，应避免应用。如果希冀迅速减轻体重，可行腹腔穿刺放液。
利水剂(10)(aquaretics) 这类药可引起选择性水排泄增加，而不致引起钠排泄改变，因而适用于水潴留和低钠血症的患者。有两种类型的利水剂：一种是选择性K-opioid类似品，能抑制垂体释放抗利尿激素(ADH)；另一种是ADH受体V2拮抗剂，能与肾收集管内V2受体结合，阻止水重吸收。在实验性水潴留动物模型(包括肝硬化)证明该两种利水剂均可引起水排泄增加。 目前已在临床试用V2拮抗剂。
顽固性腹水的治疗
如果经上述限钠、限水和利尿剂治疗无效或一度有效，随之利尿作用丧失，这种状态称为"利尿抗性腹水"("diuretics-resistant ascites")或顽固性腹水。约见于5%的腹水病人。利尿失败的原因有多种(表8 )，其中最重要的是并发自发性细菌性腹膜炎和胃肠出血。前列腺素抑制剂(如非甾体抗炎药)能减弱利尿，促发肾衰竭，引发胃肠道出血，也可能是利尿失败的重要原因。在此应着重指出，某些顽固性腹水病人钠潴留主要由于近端肾小管钠吸收增加，而安体舒通和速尿均不作用于近端小管，所以利尿无效。此外，张力性腹水时腹内压力过高，阻碍静脉血液回流，以致心逼血量降低，导致肾血流量相应减少，影响利尿，从而形成恶性循环。治疗在于纠正或去除这些原因。如仍不能使腹水消减，可采用大量放腹水疗法或腹腔-静脉短路术。
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表8 顽固性腹水的原因
钠摄入过量
其他疾病过程存在
自发性细菌性腹膜炎
胃肠出血
肝病
肝炎
中毒
肾疾病
梗阻
中毒
非甾体抗炎药(NSAIDs)
外周水肿缺乏
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近曲小管钠重吸收增强
张力性腹水对心肾功能的负性影响
早在上世纪60年代，门腔短路术便用来治疗顽固性腹水，但因其手术出血并发症和门-体性脑病，目前这一手术已被放弃。上世纪70年代最早从欧洲开始应用腹水过滤-静脉回输治疗顽固性腹水虽有短期效果，但易并发血管内凝血，目前也被否定。
大量腹腔放液(large volume paracentesis,LVP)(12、13)
从上世纪80年代起即有关于LVP安全性和疗效的研究。这些研究得出的一最重要的有说服力的结论是：与利尿剂治疗相比，LVP一般不会引起血液动力学或神经体液的变化；即使在缺乏外周性水肿的情况下，肾指标也无改变；水动员较快；并发症少见。 虽然这项治疗本身并非终点，但可作为促使基本病变回复、稳定饮食和利尿剂治疗或采取更积极治疗的过度疗法。目前该疗法已作为肝硬化病人顽固性腹水的一线治疗和对利尿剂呈抗性病人的二线治疗。
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方法 已有一系列供LVP用的设备问世，例如五孔插管(five-hole fenestrated cannula)、改良透析插管(modified dialysis catheter)可利用重力引出液体，也可接吸引器抽吸。一般取脐中线左侧下方穿刺，应避开侧枝血管。每次放液5～15L，每隔1～2周一次。
对血液动力学的影响 早期一份研究中，同时应用白蛋白作为胶体，发现LVP对心逼血量、外周阻力或肝静脉楔压梯度均无负影响。腔静脉和门脉压力在LVP后减低。但另一份研究中，没有使用白蛋白，一次LVP5L，也未见血液动力学有明显改变。LVP对肝静脉楔压梯度的影响各家报告不一致，但在大多数病例趋向于曲张静脉的管腔和腹壁张力均减少。即使在基础血清肌酐升高的病人，血清肌酐水平和肾小球滤过率(GFR)也保持稳定或改善。LVP后肺功能试验也改善。现认为病人每次至少排泄5～15L液体耐受性与对每次5～6L几乎完全一样。
血浆扩张剂的应用 是否需同时应用血浆扩张剂?一份对照研究显示,与不使用胶体相比,同时使用胶体的病例放液后低血钠症和加压素系统活化均较少。但是，如果在放液前至少一周停用利尿剂，则放液量不超过5升时，一般不需要给予胶体。对正在使用利尿剂的病人，是否需应用胶体，尚不清楚。不过如果病人在应用利尿剂过程中，病情稳定，仅放液几升，即使不用胶体也不会有危险。相反，如果放液量大，又同时应用利尿剂，则应给予胶体，以预防低血钠症、 血管内容量减少和肾素-血管紧张素-醛固酮-系统活化，即放液后循环功能不全发生。
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胶体可应用白蛋白，输注量按放液量定，一般每放液1升补充白蛋白5～8g。也可使用6%右旋糖酐70(Dextran/70)溶液，按每放液1升输注8g计。Dextran/70优于Dextran/40，白蛋白预防放液后循环功能不全的效果可能优于Dextran/70，此种差异可能与两者的半寿期有关，前者半寿期长(1～3周)，后者仅几天。Dextran 有抗凝血不良反应，应予注意。在伴有明显血凝机制异常者，LVP前宜输注新鲜冻血浆。
利尿剂的应用问题 是否需停用利尿剂？有一份研究显示，在LVP后一周，再应用安体舒通，可减少腹水早期再聚集的危险性。关于LVP前持续应用利尿剂的利弊，尚无一致意义，在一份研究中，放液前一天才停用利尿剂，结果在放液5～15L后出现肌酐、肌酐廓清率和血浆肾素-血管紧张素改变。目前认为，LVP前后至少一周内利尿剂应予停用。
并发症 LVP的主要并发症是放液后循环功能不全(postparacentesis circulatory dysfunction,PPCD),系由于LVP后有效血浆容量减少和加压素系统活化。PPCD主要见于进展型肝硬化伴基础肌酐水平高的患者，其发生可缩短病人生命。但此综合证一般是慢慢发生，罕有突然发生者。一份研究显示，在接受LVP同时输注Dextran/70的病人中，34%发生PPCD，而同时输注白蛋白者中仅18%发生此并发症。
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腹腔-静脉短路(peritoneovenous shunt,PVS)(14、15)
皮下埋入定向导管，将腹腔与低压的上腔静脉连接，造成短路，可使顽固性腹水得以改善。曾有对照研究比效了PVS和利尿剂或LVP，发现PVS能减少腹水再次积聚发生率，缩短住院时间，但未必能延长生命。近有报告PVS建立后平均寿命约11个月。
PVS的并发症较多，如肺水肿、弥漫性血管内凝血(DIC)、感染、小肠梗阻(粘连所致)、短路闭塞。(表 9)DIC较多发生，但常为亚临床型，其发生可能由于腹水液中纤溶酶原激活所致。
表9 腹腔静脉短路的并发症
早期 后期
短路功能障碍 短路闭塞
短路移位脱出 腹膜炎
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液体过量 败血症
肺水肿 中心静脉血栓形成
DIC 食管静脉曲张破裂出血
低钾血症 腹膜纤维化和肠梗阻
气体栓塞
腹膜炎
败血症
腹水泄漏
过敏性发热
目前认为，PVS适用于不适宜作肝移植或门脉减压术，或经其他正规疗法(包括至少作过一疗程LVP)治疗无效，而估计生存期超过几个月的肝硬化腹水病人。术前应给予作心脏超声、上胃肠道内镜、肾功能、腹水细菌学等检查，如有心肺疾患、胃肠粘膜损害、肾本身疾病、进展型肝病相关性肾功能不全或自发性细菌性腹膜炎存在，均禁忌作PVS。
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TIPS(经颈静脉肝内门-体短路术)(16、17)
该方法类似于侧-侧门腔 短路，可使肝窦和门静脉内压力减低，适用于顽固性肝硬化腹水。在一份研究中，74%的顽固性腹水病例在接受TIPS后，3个月内，腹水消失，18%的病例腹水减少。但所有这些病例均需利尿剂以维持疗效。所有功能性肾衰竭者，不管其严重度，腹水和肾功能均得到改善，但在原有肾本身疾患者则无改善。年龄小于60岁，术前血清胆红素< 1.3mg/dl和腹水完全消除者，往往能活存1年以上。某些顽固性腹水病人在TIPS后呈延迟性钠利尿，这些病例往往超过60岁，伴有肾功能受损(GFR降低)。在大多数研究中，TIPS后生存率与基础疾病严重度有关。有一份对照研究表明，与LVP相比，TIPS不能明显提高生存率。
在TIPS后，心逼血量往往立即明显增加，系统血管阻力下降。动脉压一般仅轻度下降。术后第一天内，血浆肾素活性和醛同酮水平仍无改变，但血浆去甲肾上腺素水平明显下降，同时尿钠排泄增加，腹水消减。 嗣后去甲肾上腺水平变化不完全一致，但一般在几个月后或者低于或者等于基础水平。尽管TIPS后血管持续处于扩张状态，但神经体液加压系统仍处于抑制状态。这些改变与LVP后有所不同，此种差异可能与肝窦压力的改变有关。
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TIPS的主要问题是术后短路狭窄，6个月到1年内多达50%的病例发生此种并发症。抗凝治疗可减少早期狭窄发生率。如果明显闭塞发生，可采用气囊扩张或再置导管等，但收效甚微。
TIPS目前主要限用于正位肝移植前的过渡治疗，可改善病人的营养状态，减少肝移植的需要或增强病人接受肝移植的信心。在不愿意接受肝移植病例，TIPS可作为期待恢复的桥梁，至少对于顽固性腹水可产生改善症状的姑息效果。
腹水的治疗程序
肝硬化腹水的治疗的基石是限制钠摄入和利尿剂。"标准"内科治疗可于90%病例有效。治疗性腹腔放液可作为顽固性张力性腹水一线治疗和约10%的内科治疗无效的顽固性腹水的二线治疗。在腹腔放液同时是否应用胶体，尚无一致看法。一般认为胶体虽然可预防实验室异常，但不一定能增加生存率。TIPS是二线或三线治疗，用于对利尿剂无反应、不愿接受肝移植或等待肝移植或有肝性胸水的患者。腹腔-静脉短路术是第三线治疗，用于一些特殊状态，如由于手术淋巴漏引起的腹水以及顽固性腹水，不愿或无条件进行长期腹腔穿刺放液者。肝移植可作为肝硬化腹水病人的二线或三线治疗(图 3)。
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一线治疗 二线治疗 三线治疗
90%
10%
图 3 肝硬化腹水病人腹水处理程序
腹水相关性疾患的处理(10)
肝性胸水
约于50%的肝硬化腹水病人有胸膜渗液，常见于右胸腔，病人的腹水往往明显。也可见于无腹水病人。左侧胸水偶也可发生。发生机制可能为腹水经膈肌小缺陷藉助于负压流入胸腔，也可能通过淋巴途径引起。腹腔内注入放射性标记白蛋白有助于查明胸水来源。治疗可采取标准利尿疗法、胸腔短路、TIPS等，近有人主张在胸腔镜下修补膈肌缺陷。胸膜硬化疗法偶有效。
乳糜腹水
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此种腹水混浊，其内甘油三酯水平超过血浆中水平(> 250mg/dl)，称为乳糜腹水，约见于0.5%的肝硬化腹水病例。此种病例的腹水可以一开始即乳糜性，也可以先为一般的腹水，在病程中发生乳糜腹水，乳糜常为肠源性，可能由于淋巴引流量过大，引起浆膜淋巴管扩张而破裂所致。可作为远侧脾肾静脉吻合术的并发症，偶尔，硬化疗法损伤胸导管，也可引起乳糜腹水。肝性胸水的病人胸水也可呈乳糜性。与常见的恶性乳糜腹水不同，肝硬化性乳糜腹水内甘油三酯含量较低，而白蛋白含量较高。无并发症性乳糜腹水对常规利尿治疗往有良好反应，必要时可给予腹腔-静脉短路治疗。
血性腹水(10)
常见于25%的肝细胞癌病人，但约有2%的肝硬化腹水也出现血性腹水。约1/3的肝硬化血性腹水无特殊原因可寻，可能由于肝表面小血管破裂或肝淋巴漏伴出血。血性腹水中血细胞压积从0.5%到接近于血液中值，大于5%者可能由于腹内侧枝静脉自发性破裂，此时病人常伴有腹痛、低血压，往往需手术结扎。少数病人血性腹水是由于腹腔穿刺时，误伤侧枝血管所致。治疗在于针对病因处理。
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自发性细菌性腹膜炎(SBP)
约有15%的肝硬化腹水病人可发生SBP，大肠杆菌(47%)为最常见病原体，其次为链球菌属(19%)、克雷伯菌属可其他革兰阴性肠源菌。一旦诊断，应及时给予抗生素。Cefotaxine为最有效的治疗药物，常用1～2g，每4～8小时一次，静脉注射。口服ofloxacin也有良好效果，一般需连服8～14天。约2/3病例在成功治疗后1年内复发，因此提倡进行二级预防，可用Norfloxacin400mg/d，口服，据报告，可使1年内复发率从70%降至20%。
目前主张对于严重肝硬化腹水病人应用抗生素作选择性肠道去污染(selective intestinal decontamination,SID),实行SBP一级预防,可有效地减少SBP发生。
食管静脉曲张破裂的治疗
凡肝硬化病人，一旦发生上消化道出血，均应考虑食管、胃底静脉曲张破裂的可能。只要病人能耐受，均应作紧急内镜检查以确定诊断。处理原则包括急性止血和预防再出血(18、19)(图 4 )。
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急性止血 首选方法内镜下进行硬化疗法或橡皮圈套扎疗法。可同时应用加压素(Glypression)和生长抑素类似品(Octreotide)。上述治疗如不能控制出血，可作TIPS。
予防再出血：内镜下套扎治疗为首选方法，同时应用非选择性b受体阻滞剂。如出血反复发生，可作TIPS。如果门脉高压显著，又无条件作内镜或长期药物治疗，而肝功能相对良好，可考虑作手术短路或血管剥脱(devasculari zation)治疗。如肝功能衰竭，则首选肝移植。
对于未破裂的食管静脉曲张病人，目前主张进行出血的一级予防，首选b受体阻滞剂，至于硬化或套扎疗法是否作为一级予防的常规疗法，目前尚无一致意见。
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图4：食管静脉曲张的处理程序
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肝性脑病的治疗
肝硬化并发的肝性脑病是肝功能衰竭的后果，但门-体侧枝循环也是重要的发生因素。可以表现为急性型，常先有激发因素或自发性发生，病人迅速出现神经系统异常，也可表现为慢性型，反复或波动性出现神经症状。
处理的原则为：①各种支持措施；②排除引起脑病的其他原因；③查明和治疗激发因素；④实施基本治疗，如肠道清洗、低蛋白的饮食或乳果糖、抗生素。某些试验性药物对某些病例或疾病的某一阶段有一定效果，可按情使用(图5 )(20、21)。必需注意的是肝性脑病的治疗主要为综合采用上述基本疗法或措施，而不能依赖于某一种药物!
无 有
治疗
"标准"
肠道清洗
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乳果糖
抗生素、乳梨醇
低蛋白饮食
可能有效的措施
L-鸟氨酸L-门冬氨酸 长期措施
苯甲酸钠 乳果糖/乳梨醇
锌 抗生素：长期或反复短期应用
改变肠内菌丛 改变食物：植物蛋白？氟马西尼 氨基酸支链酮类似物？
L-鸟氨酸L-门冬氨酸
苯甲酸钠
图5 ：肝硬化肝性脑病的处理步骤
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肝移植(22、23)
肝硬化一旦进入失代偿期,出现并发症,如腹水、食管静脉曲张出现血、肝性脑病等,虽然经内科治疗可改善，但不能根本改变予后。例如，一旦腹水发生，则生存5年以上者甚少，一旦腹水变为利尿抗性，则仅25%的病例能生存1年。因此，肝硬化病人出现肝失代偿证据时，则应考虑将正位肝移植作为长期治疗的一部分(22、23)。随着器官保存、免疫抑制治疗、病例选择和手术技术等方面的发展和进步，移植后生存率已有显著改观，在许多移植中心1年生存率达85%，5年生存率达70%以上。正因为如此巨大的成绩，目前主张肝硬化病例一旦出现失代偿证据，应尽可能早地予以肝移植治疗，而不应等待病人进入严重失代偿，出现致命性并发症(如复发性静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎)，内科治疗"山穷水尽"时才予以考虑。适时地接受肝移植的病人术后常能获得良好的生命质量。
参考文献
1.徐克成.肝硬化病人的处理.见:徐克成.主编.消化病现代治疗.南京: 江苏科技出版社.1993:228～240
, http://www.100md.com
2.徐克成.孟宪镛.肝病实验室检查的临床意义.南京: 江苏科技出版社.1981：9~144
3.徐克成.肝功能试验.见:姚希贤.主编.临床消化病学.天津: 天津科技出版社.1999:113~187
4.徐克成.张厚德.肝功能试验.见:周殿元.主编.现代临床疾病诊断学.北京:人民军医出版社.1997:63~69
5.王泰龄，刘霞，高琳，等.对慢性肝炎分类、分级、分期的探讨.肝病学杂志 1995;3:134
6.Huang YS. Lee SD. Deng JF, et al. Measuring lidocaine metabolite -monoethylglycinexylidide as a quantitative index of hepatic function in adults with chronic hepatitis and cirrhosis. J Hepatol 1993;19:140
, http://www.100md.com
7.徐克成,危北海,姚希贤,等.慢性乙型肝炎现代治疗.胃肠病学和肝病学杂志.1999;8:301
8.徐克成.袁爱力.慢性丙型肝炎的抗病毒治疗. 胃肠病学和肝病学杂志.1999:8:309
9.姚希贤,蒋树林.肝纤维化的治疗. 胃肠病学和肝病学杂志.1999;8:318
10.Caldwell SH, Batte EH. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis .In: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999: 503~544
11.Runyon BA. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis .In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. eds. Sleisenger & Fordtran 's Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed .Philadelphia: W.B. Saunders Co.1998:1310~1333
, 百拇医药
12.Luca A, Feu Garcia-Pagan JC ,et al. Favorable effects of total paracentesis on splanchnic .hemodynamics in cirrhotic patients with tense ascites. Hepatology 1994;20:30
13.Kravetz D, Romero G, Argonz J, et al. Total volume paracentesis decreases variceal pressure ,size, and wall tension in cirrhotic patients.Hepatology 1997;25:59
14.Gines A, Planas R, Angeli P, et al. Treatment of patients with cirrhosis and refractory ascites using a Le Veen shunt with titanium tip:comparison with therapeutic paracentesis.Hepatology 1995;22:124
, 百拇医药
15.Guardiola J, Xiol X, Escriba JM ,et al. Prognosis assessment of cirrhotic patients with refractory ascites treated with a peritoneovenous shunt.Am J Gastroenterol 1995;90:2197
16.Ochs A, Rossle M, Haag K ,et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for refractory ascites.N Engl J Med 1995;332:1192
17.Lebrec D, Giuily N, Hadengue A et al. The transjugular intrahepatic portosystemic shunts:comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites;a randomized trial. J Hepatol 1996;25:135
, http://www.100md.com
18.Groszmaun RJ, de Franchis R.Portal. hypertension in: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999: 387~442
19.Bass N M. Somberg K A. Portal hypertension and gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. eds. Sleisenger & Fordtran 's Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed .Philadelphia: W.B. Saunders Co.1998: 1284~1309
, 百拇医药 20.Mullen KD. Dasarathy S.Hepatic encephalopathy.in: In: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999: 545~582
21. Tromm A,Griga T,Greving I,et al.Orthograde whole gut irrigation with mannite versus paromomycine + lactulose as prophylaxis of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and upper gastrointestinal bleeding:results of a controlled randomized trial.Hepatogastroenterology 2000;47:473
22.Rosen HR,Shackleton CR,Martin P,et al.Indication for and timing of liver transplantation.Med Clin North Am 1996;80:1069
23.Rosen HR,Martin P.Liver transplantation.In: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999 :1589~1615, 百拇医药(徐克成 韩清锡)
● 正确诊断：对肝硬化有提示诊断价值的试验包括血清白蛋白降低、g球蛋白升高，b-g桥有特异性诊断意义；血清Ⅲ型前胶原氨基端肽、Ⅲ型前胶原、透明质酸、层粘蛋白等，有助于诊断肝硬化；B超、CT等影象学检查有重要辅助诊断价值；肝组织学检查为确诊的重要依据。
● 判断严重度：白蛋白、凝血酶原时间和定量肝功能试验可判断肝储备功能；Child-Pugh分级和PGA指数，对判断肝硬化严重度和予后具有价值。
● 去除病因：对乙、丙型肝炎引起者，应予以抗病毒治疗；酒精性肝病引起者戒酒是关健；对自身免疫性肝炎引起者应予免疫抑制剂；熊去氧胆酸是原发性胆汁性肝硬化的首选药物。
● 抗纤维化治疗：主要应用"活血化瘀"中药。
● 保肝疗法：休息、平衡饮食是关键。"降酶"药物可适当应用。
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● 治疗腹水：限纳、利尿剂是内科"标准"疗法；对顽固性腹水，主要选用大量腹腔放液、腹腔-静脉短路和TIPS；对自发性细菌性腹膜炎，Cefotaxiue为最有效治疗药物。对腹水病人，应用抗生素选择性肠道去污染，可有效地实施对本病的一线预防。
● 食管静脉曲张破裂出血时，急症止血首选硬化疗法和橡皮圈套扎，辅以生长抑素类似品静脉输注。予防再出血主要采用橡皮圈套扎疗法和非选择性b受体阻滞剂。
● 肝性脑病的治疗，主要在于去除诱因，清洗肠道、乳果糖和抗生素为本病的基本疗法。
● 肝移植是肝硬化的最后治疗手段，也是唯一能治愈本病的措施。
肝硬化是长期肝细胞坏死继发广泛纤维化伴结节形成的结果。一种或多种致病因子长期反复损伤肝实质，致使肝细胞弥漫性变性、坏死和再生，进而引起肝脏结缔组织弥漫性增生、肝细胞再生，最后导致肝小叶结构破坏和重建，肝内血液循环发生障碍。临床上表现为：①肝细胞功能失常综合征,如黄疸、低白蛋白血症、水肿、腹水、中枢神经系统异常(肝性脑病)；②门静脉高压综合征，如脾肿大、食管静脉曲张和腹水等(1)。
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在我国，肝硬化为常见病，主要是乙、丙型病毒肝炎的后果；酒精性肝硬化也不少见。肝硬化的临床表现轻重不等，轻者终身无特殊表现，直到死后尸检时才被发现，重者呈进行性肝衰竭，或反复发生各种并发症；肝硬化与原发性肝癌关系密切，90%以上原发性肝癌伴有肝硬化，在因肝硬化而作肝移植的病例，8%～10%在切除肝内发现肝癌存在。正确处理肝硬化病人需要熟谙肝硬化病理生理过程，有针对性地个体化地综合运用各种治疗措施；密切地随访病情演变，争取在严重病变发生之前予以恰当的治疗。
但并非对每一例肝硬化病人均需给予药物治疗。完整的处理程序应包括：①明确诊断；②判断病情；③去除病因；④抗纤维化，维护肝功能；⑤治疗并发症；⑥肝移植(表1)。
确定诊断
虽然门脉高压并非全由肝硬化引起，但在一个慢性肝病患者，一旦出现腹水、脾肿大、食管静脉曲张等门脉高压的表现，一般均首先考虑由肝硬化引起，诊断不难。
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如何在代偿期建立肝硬化的诊断？这对于早期采取措施以减缓病变的进展，具有重要意义。
表1 肝硬化的处理程序
确定诊断
生化指标:：血清蛋白和蛋白电泳、酶试验、肝纤维化标志
影象检查：超声、CT
腹腔镜和组织学检查
判断严重度：血清白蛋白、凝血酶原时间、定量肝功能试验、Child-Pugh分级和PGA指数
去除病因
抗肝纤维化
"保肝"治疗
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治疗并发症
腹水
"标准"内科治疗：限钠、限水、利尿剂、利水剂
顽固性腹水的治疗：大量腹腔放液、腹腔-静脉短路、TIPS
腹水相关性疾患的处理
肝性腹水的治疗
乳糜腹水的治疗
血性腹水的治疗
原发性细菌性腹膜炎的治疗
食管静脉曲张破裂：急性止血、予防再出血、出血一级预防
肝性脑病
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肝移植
生化指标
一系列生化指标可提示肝硬化的诊断(表2)。但大部分对肝硬化均无确定诊断意义。
血清蛋白和蛋白电泳 血清的白蛋白降低、g球蛋白升高是肝硬化的常见表现，但也可见于其他慢性肝病。
蛋白电泳上b-g桥是肝硬化的特征性异常，主要见于酒精性肝硬化，肝炎后性肝硬化时少见。所谓b-g桥，系指蛋白电泳上，从b区到g区连成一片，难以分开，呈"滑雪跑道斜坡"状(ski gump slope)，此征除见于极少数结缔组织疾病外，几乎仅见于肝硬化。一般见到b-g桥，即应考虑肝硬化，如伴a 1、a2 球蛋白减少,即可确诊。有时b-g桥呈不完全性,即b-g区之间有一浅凹,称为不完全性b-g桥。出现此征虽不能确诊,但可提示肝硬化(2)。
血清酶 血清转氨酶总活力反映肝细胞病变和坏死，对肝硬化无特异性，但两种转氨酶活性比率(AST/ALT)如> 3，提示肝硬化；腺苷脱氨酶活性升高，主要见于慢性肝病，肝硬化时常高于正常一倍；硷性磷酸酶同工酶V(聚丙烯胺凝胶电泳)阳性常见于肝硬化时，但也可见于血型B、O分泌型正常人；胆碱酯酶(CHE)活力在肝硬化时降低，应用聚丙烯酰胺胶电泳，可将CHE活力分为成1-6条区带，肝硬化时出现额外的快运动带(FMP)，伴CHE3或4减弱 ；卵磷酯胆固醇酰基移换酶(LCAT)活力在肝硬化时也降低，且与白蛋白、CHE呈正相关，而比后两者敏感；血清赖氨酰氧化酶和脯氨酸羟化酶活性可作为肝纤维化的标志，尤其前者在肝硬化时比正常高10倍以上(3)。
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表2 慢性肝病的主要血清标记
肝硬化 慢性肝炎
转氨酶 - - -
AST/ALT 3.0 2.0
腺苷脱氢酶 - - - - -
乳酸脱氢酶同工酶 LDH5>LDH4 LDH5>LDH4
硷性磷酸酶同工酶V (+) (-)(O、B血型时例外)
血清胆硷酯酶 ˉˉ -. ˉ
胆硷酯酶同工酶快带 (+) (-)
LCAT ˉˉ -. ˉ
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Ⅲ型前胶原氨基端肽 ′6倍 ′3倍
层粘蛋白 ′3.7倍 ′2.2倍
蛋白电泳
白蛋白 ˉˉ ˉ
g球蛋白 -- -
b-g桥 (+) (-)
Ig G -- -,-
A -- -,-
M -- -,-
-：无明显异常；-~--：升高；--：降低
LCAT：卵磷脂胆固醇酰基移换酶
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肝纤维化标志
用于诊断肝纤维化的血清标志有以下几种：①参与细胞外基质生成或改造的酶，如赖氨酰氧化酶和脯氨酸羟化酶，已如前述；②基质分子如透明质酸、Ⅳ和Ⅵ型胶原或层粘蛋白；③基质分子成分，这些成分在掺入前体分子形成纤维素之前脱落下来，例如Ⅲ型胶原氨基端前胶(amino terminal propeptidl of collagen Ⅲ(PⅢNP)、Ⅰ型胶原羟基端前肽(carboxyterninal propeptidl of tyne Ⅰ callagen,以及Ⅳ型胶原前肽； ④致纤维性或增生性细胞因子，如转化生长因子，(TGFb1)或成纤维细胞生成因子(Aibroblast growth factor (FGF);⑤参与基质降解酶，如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase 2,MMPZ)和金属蛋白酶组织抑制物(tissne inhibitors of metallo proteinase,TIMP)-1，2。
迄今。，尚无一种试验能正确反映肝纤维化。联合采用多种标志可能会提高诊断效率。通常联合测下列血清中分子：透吸质酸、PⅢNP(成人)和Ⅵ型胶原(儿童)以及层粘蛋白
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但上述非侵袭性试验有一系列限制性：①这些试验反应基质转换率，不是反映基质沉积情况，以致在炎症活性高的时候这些试验异常，相反，如果炎症活性低，尽管有广泛基质沉积，这些试验也可无明显改变；②上述血清中分子中无一种对肝具有特异性，肝外炎症也可引起血清中水平升高；③血清中水平受清除率影响，当肝窦内皮细胞功能失常或胆管排泌功能受损时，这些分子的清除率也可减低。
影象检查
B型超声或CT上，肝硬化的主要征象有(图1)：①肝右叶萎缩，左叶肿大倾向；②肝表面凹凸不平，呈波浪状；③肝缘钝化，或锯齿状；④肝实质内斑状高回声区；⑤肝内血管狭窄，管径粗细不一；⑥脾肿大；：⑦门脉-体循环侧枝循环，常有左胃静脉扩张；⑧其他：胆囊肿大，壁变厚。按图 所列的标准进行诊断，对肝硬化的确诊率可达95%。
测量肝尾状叶宽度和右宽度，计算两者比率可区别肝硬化和非肝硬化，其敏感性84%，特异性100%，正确率90%。图2 显示计算尾状叶/右叶宽度比的方法：A线代表尾状叶宽度，X线代表右叶宽度。如果A/X > 0.65，诊断肝硬化的可靠性为96%；如果A/X > 0.73,则肝硬化的可能性为99%；如果< 0.6，肝硬化的可能性少，但不能除外，因仍有13%的病人存在肝硬化(1)。
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肝表面
不整 凹凸
3项或3项以上 2项或2项以上
确诊 肝缘 全部钝化 确诊
2 项 肝实质 斑状高回声 2项以下
疑诊 肝内血管 狭窄、粗细不一 疑诊
2 项以下 脾肿大 (+ +)以上
排除 侧枝循环 (+)
图1 B超(或CT)诊断肝硬化
图 测量肝尾状叶和右叶宽度比的方法
1线(line 1)系从门脉主干(PV)右侧壁作的与身体长轴平行的线
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2线(line 2)系从尾状叶左侧缘作的平行于1线的线
3线(line 3)是在PV和下腔静脉(IVC)之间作的垂直于1、2线的线
A表示尾状叶宽度；X表示右叶宽度，A/X表示尾/右叶宽
(引自Harbin WP,et al.Radiology1980;135)
腹腔镜检查和肝组织学检查
腹腔镜下可直接观察肝大小和形态，为确定诊断的重要依据。肝活检对于肝硬化有确定诊断价值。参照慢性肝炎"95方案"，可对肝病变程度、汇管区及其周围炎症、小叶内炎症、纤维化进行半定量分析，从而对慢性肝病进行分级和分期(表3)(5)。一般4期即为肝硬化。
但腹腔镜和肝活组织检查均属创伤性检查，如果病人存在凝血功能缺陷，则不宜施行。而且，肝内病变并非均匀分布于每个肝小叶内，肝穿刺标本如果太小(长度应>9mm)，往往不易建立诊断。因此，在临床上，主要根据病史、生化、影象检查而进行诊断。凡慢性肝炎病人，连续或反复肝功能异常达3～5年以上，特别是血清白蛋白降低，g球蛋白升高，B超上显示前述特征时，即应考虑肝硬化存在可能。
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表3 慢性肝炎分级、分期标准
炎症活动度(G) 肝纤维化程度(S)
级 汇管区周围 小叶内 期 纤维化程度
0 无炎症 无炎症 0 无
1 汇管区炎症(CPH) 变性及少数坏死灶 1 汇管区扩大，纤维化
2 轻度PN(轻型CAH) 变性、点灶坏死或嗜酸小体 2 汇管区周围纤维化，纤维隔
形成小叶结构保留
3 中度PN(中型CAH) 变性、坏死重或见BN 3 纤维隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化
4 重度PN(重型CAH) BN范围广，累及多个小叶， 4 早期肝硬化功肯定的肝硬化
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小叶结构失常 (多小叶坏死)
PN： 碎屑样坏死； BN：桥状坏死
判断严重度
一旦发生黄疸、腹水和脑病，则预后差，提示进入失代偿期。反之，如无腹水、黄疸，提示处于代偿期。血清白蛋白和凝血酶原时间是两项常用的判断预后的实验室指标。定量肝功能试验用于估测有效肝细胞数，可根据条件选用。
白蛋白
血清白蛋白是肝"合成功能"的指标。肝硬化时，血清白蛋白水平正常意味着肝合成功能正常，代偿良好；反之，在无腹水和水肿病人，血清中白蛋白水平下降，说明肝功能减退。血清白蛋白水平与生存率呈正相关。但应除外肝外因素，如酒精可抑制白蛋白从肝细胞分泌，蛋白摄入不足时，氨基酸供应减少，导致肝合成减少。这在判断结果时应予注意(2)。
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凝血酶原时间
肝合成6种凝血因子：Ⅰ(纤维蛋白原)、Ⅱ(凝血酶原)、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、和Ⅹ。由于正常情况下这些因子超量存在于血清中，因此仅当合成功能异常时这些因子才会减少。当上述因子单个或合并缺乏时，凝血酶原时间便延长，所以该试验特别适合研究肝合成能力。一般如果凝血酶原时间超过正常对照5秒，病人生存率低于15%(3)。
定量肝功能试验
此类试验系根据肝清除外源性物质(如吲哚绿、氨基比林、咖啡因)或内源性物质(如胆酸)的能力而设计，可定量估测功能肝细胞数，被称为"第二代"肝功能试验。常用的试验有(3)：
胆汁酸试验 在显性肝病时空腹血清胆汁酸的升高比之血清白蛋白更敏感，可作为随访肝病经过和治疗反应的有用指标。肝硬化时，胆汁酸低于20mmol/L者死亡率为7%，高于50mmol/L者死亡率则高达67%。
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氨基比林呼气试验 14C氨基比林在肝内经微粒体氧化酶系统去甲基，生成14C甲醛，后者进一步代谢，产生14CO2，从呼气中排出。正常人2小时内呼气中排出的14C 是口服量的6.6±1.3%,肝硬化病人降至2.6±1.2%。有人研究了酒精性肝炎病人该试验结果与近期预后的关系,发现低于1%者或者不久即死亡,或者难以改善,认为该试验比之常规肝功能试验能更好地预测转归。在肝硬化病人该试验可能也有类似作用。但在酒精性肝病时,由于酒精能诱导微粒体酶,因此该试验结果反映肝损害和微粒体酶被诱导两者的总和。正确的测定应该是戒酒7～10天重复试验,如果结果仍低,即说明肝损害严重。
半乳糖廓清试验 半乳糖灌注试验显示在其血浆浓度为50mg/dl时，肝最大清除能力为500mg/min。在血浆水平高于50mg/dl时，肝对半乳的清除便与血浆中浓度无关，而主要反映功能性肝细胞数。本试验目前主要用于随访肝病的进展情况及各种治疗的疗效。
利多卡因清除试验 利多卡因(lidocaine)在肝内微粒体P-450同工酶3A4催化下，通过氧化性N-去甲基化作用，代谢为单乙基甘氨酰二甲苯(monoethylgycinexyidide,MEG-X)。后者的生成取决于肝药酶总体数量和代谢功能。标准利多卡因代谢试验系在静脉注射利多卡因1mg/kg后15分钟，抽血测定血清MEG-X浓度。本试验对估计终末期肝病患者的预后有一定价值。一份研究显示，肝硬化病人MEG-X在30ng/ml以上者往往无致命并发症存在，而所有死亡病例MEG-X值均低于10ng/ml。另一份研究证明，在从慢性轻型肝炎经过重型慢性肝炎发展为肝硬化过程中，随着肝组织学恶化，MEG-X值逐步降低；在肝硬化病人本试验结果与Child分类相一致。一般认为本试验与肝病变程度之间有良好相关性，因此认为该试验可作为随访慢性肝病经过的非侵袭性指标(6)。
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Child-Pugh分级和PGA指数 临床上在判断肝硬化严重度和预后时，常将上述指标结合起来分析。Child-Pugh分级可作参考(表4 )PGA指数系根据凝血酶原时间(PT)、g谷氨酰移换酶(gGT)和载脂蛋白(apoprotein A1,Apo-A1)血清中水平计算得分(表5 )，得分大于3，提示肝纤维化；得分大于5(Child-Pugh A级)和8(Child-Pugh B、C级)时，提示肝硬化。
表4 肝衰竭程度的临床分级(Child-Pugh积分)
指标 范围 积分
脑病(分级) 缺乏 1
Ⅰ和Ⅱ 2
Ⅲ和Ⅳ 3
腹水 缺乏 1
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轻度 2
张力性 3
胆红素(mg/dl) < 2 1
2～3 2
>3 3
白蛋白(g/dl) >3.5 1
2.8～3.5 2
< 2 .8 3
凝血酶原活动度比率(%) > 50 1
30 ～50 2
<30 3
A级: 5～6分; B级:7～9分; C级:10～15分
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§ 在Child原分类中，无凝血酶原活动度比率，而有营养状态：好、一般、差
§ §原发性胆汁性肝硬化时，血清胆红素的分级为：< 4mg/dl (1分)、4～10mg/dl(2分)、>10mg/dl (3
分)
引自：Pugh RNH, et al.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.Br J Surg
1973;60:646
表5 PGA指数计算法
得分 PT[对照%(延长秒)] gGT (u/L) ApoA1(g/dl)
, http://www.100md.com 0 3 80 (< 1) < 20 3 200
1 70～79 (1-2) 20～49 175～199
2 60～69 (2-3) 59～99 150～174
3 50～59 (3-4) 100～199 125～149
4 < 50 (34) 3200 <125
去除病因
鉴于肝坏死和炎症是启动肝纤维化的决定性因素，而为了改善坏死和炎症，必需去除病因，因此，在肝硬化时，即使处于失代偿期，尽可能去除病因仍具有十分重要意义。
慢性乙、丙型肝炎引起的肝硬化，如果血清转氨酶升高，HBV-DNA或HCV-RNA阳性，可予正规的a干扰素治疗，但剂量不宜过大，每次用量不宜超过300万u。如果有黄疸、腹水等失代偿期征象，则不宜应用干扰素(6,7)。
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核苷酸类品如拉咪呋丁可用于慢性乙型肝炎引起的肝硬化。近有资料表明，即使对于失代偿期病例，该药应用也是安全而有效的(6)。
酒精性肝硬化时，戒酒是治疗的关键。即使诊断时已有门脉高压存在，戒洒也能肯定地提高生存率。
自身免疫性肝炎引起的肝硬化，应接受强的松或小剂量强的松-硫唑嘌呤，即使在伴有腹水和内镜下食管静脉曲张病例，上述治疗也可使病情改善，并提高生存率。
原发性胆汁性肝硬化时熊去氧胆酸有肯定疗效；其他如血吸虫性肝硬化时驱虫治疗，心原性肝硬化时改善心功能，血色病时放血疗法和Wilson病时驱铜疗法，均可改善病情，提高生存率。
抗纤维化治疗
肝纤维化是肝硬化的必经中间环节和重要组成部分。及时有效的抗纤维化治疗可使肝纤维化停止或延缓发展,从而使肝硬化得以改善。前述的病因治疗在减轻肝细胞坏死和炎症的同时，纤维化往往可得以消减。目前已知，星状细胞增殖和活化在肝纤维化中占有中心位置，已有一系列针对星形细胞的因子或药物用于抗纤维化。业已证明，应用"活血化瘀"中药，如丹参、桃仁、苦参以及由这些中药组成的复方制剂，有阻抑肝纤维化的作用(8)。(详见"肝纤维化的治疗")。
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"保肝"治疗
休息
肝硬化患者如处于失代偿期，应卧床休息，以减少机体在功能上对肝脏的要求，使肝细胞有机会修复和再生。但在代偿期或无症状患者，可作轻工作，以不疲劳为度即可。
饮食治疗
热量供应
根据患者体重、食欲和病情而定，一般每日应予2500kcal左右。
蛋白质 高蛋白饮食 可促进肝细胞再生和恢复。每日宜给予100g左右，至少1g/kg。如果病人有腹水和水肿形成，蛋白摄取量应提高。如果有肝性脑病发生，蛋白摄入应降低，甚至暂时不给蛋白质，在此种患者可给予支链氨基酸口服，既可维持正负平衡，又不致于诱发脑病。
, 百拇医药 脂肪 应给予适量脂肪，每日不超过30～50g。过分限制脂肪可影响食欲，且影响脂溶性维生素吸收，于病人不利。
糖类 糖可在肝内转变为肝糖原，促使肝细胞新生，增加肝细胞对毒素的抵抗力。但不宜摄取过多。过量的糖可促发内源性甘油三酯产生，引起肝内脂肪浸润，不利于肝修复。
维生素 维生素A、B1、B2、B6、C、E等均可应用。目前国内外均有多种维生素混合胶囊或丸剂供应，临床应用十分方便，每日口服 1～2粒即足够。曾有人主张维生素K1 肌注加熊去氧胆酸口服，认为对肝细胞有"激饲"作用，但确实疗效尚有待观察。
促肝细胞生长因子
促肝细胞生长因子(肝细胞生长因子)具有促进肝细胞DNA合成、再生和保护肝细胞膜 作用，主要用于治疗重症肝炎。某些研究显示对改善肝硬化病人的症状和实验室指标也有效(1)。
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"降酶"药物
如果转氨酶明显升高，可应用甘草制剂。甘利欣80～100mg/d加于葡萄糖液中静脉滴注，连用20～30天，往往能较快地使转氨酶下降，但突然停药后易反跳，宜缓慢递减剂量；五味子及其提取品联苯双酯能有效地降低转氨酶，但能否改善肝内病变，尚不明了，有人发现应用该药后肝内病变反而加重，故应谨慎应用(1)。
必须提出是尚无一种药物真正具有护肝作用。葡萄糖-胰岛素-胰高糖素疗法，在动物实验中显示能保护肝细胞免遭坏死，但在临床上尚无证据说明对硬化的肝脏有效。目前市场上销售的各种"保肝"药物，在无可靠的证据肯定其疗效之前，贸然应用尤其是长期应用于肝硬化病人，看来是不明智的。几乎所有药物都需经肝代谢，过多地应用药物反而增加肝的负担。因此，在无症状的肝硬化患者，正确的策略是"不乱用药，少用药，只用必要的药" (1)。
治疗腹水
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肝硬化一旦进入失代偿期，临床上便出现腹水，并可并发食管静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和功能性肾衰竭(肝肾综合征)。此期治疗甚为辣手，但如能正确处理，仍可使病情逆转，使病人较长期处于稳定状态。
内科"标准"治疗(1、9)
限钠
钠潴留是肝硬化腹水的病理生理学基础，因此限制钠摄入是治疗的基石。腹水聚积的速率直接与钠潴留量(摄入量～排出量)相关。许多肝硬化腹水病人每日排钠量少于10mmol，即使钠摄入量每日仅1～2g(43～87mmol)也会导致正平衡，使腹水持续积聚。
为了减慢或中止腹水积聚，应将钠摄入量减少到尿钠排出量的水平。在明显钠潴留 的病人，每天摄钠量以500～1000 mg(22～44mmol)为宜。单纯通过卧床休息和限钠，约于20%的病人不需其他治疗，腹水即可消失。
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至于在接受利尿剂治疗的病人，是否需严格限钠，尚有不同看法。有人认为可给予自由饮食，而通过调正利尿剂剂量，使病人维持钠的负平衡。一组肝硬化病人，随机分成限钠或自由饮食组，两组病人平均尿排钠量均少于10mmol/24h，加用利尿剂后，体重减轻的速率和钠利尿情况在两组也相似。限钠组血钠降低，而未限钠组血钠无改变。肾前性氮质血症和肝性脑病发生率也不受钠摄入量影响。上述资料表明在利尿剂应用的病人，限钠并非必要。利尿剂剂量以调正至病人感到舒服而无口干为度。但也有人认为在利尿剂治疗的同时，限制钠摄入可使完全利尿发生得更快，腹水消除所需时间缩短。
限水
肝硬化腹水病人常有水排泄障碍，以致引起低钠血症。自由水清除减少主要由于腹水形成后，有效血容量减少，通过非渗透压机制引起抗利尿激素释放，其次由于肾小球滤过液进入肾单位远端减少，此外，低钠血症往往是利尿治疗的并发症，病人在入院时血钠往往正常，在给予限钠和利尿剂后血清钠明显降低(< 120mmol/L)。这种利尿引发的低血钠症机制尚不明，可能与利尿剂引起肾排除自由水障碍有关。利尿剂抑制Henle襻升支(自由水形成部位)氯和钠重吸收，引起肾产生低渗尿的能力降低；利尿剂引起的低血容量也刺激抗利尿激素释放，使自由水清除障碍；排钾性利尿剂引起低钾血症发生，也可促发低钠血症。
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并非所有腹水病人均需限制水摄入。不适当的限水可引起高血钠症。但在血清钠低于120mmol/L，或尽管严格限钠和应用利尿剂，体重仍增加者，水摄取应予以限制(1～1.5L/d)。
低血钠症可引起各种神经系统症状，酷似肝性脑病。严重低血钠症(血清钠< 110mmol/L)可引起永久性神经系统损害和死亡。目前尚无有效办法纠正严重低血钠症，太慢或太快纠正均可增加病患率和死亡率。一般主要通过限制入水量，逐步调正血清钠至120～130mmol/L。
利尿剂
约80%的肝硬化腹水需应用利尿剂才能产生利尿，通过阻止肾的各种潴钠机制，增加尿量和钠的排泄。
种类和作用机制 临床上最常用于治疗腹水的利尿剂有两类：肾小管远端利尿剂，主要为安体舒通；Henle襻利尿剂，特别是速尿(表6)。
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表6 按肾内作用部位利尿剂的分类
肾小球利尿剂：氨茶硷、皮质类固醇
近曲小管利尿剂：甘露醇、乙酰唑胺
Henle襻利尿剂：速尿、利尿酸、丁尿胺、Piretanide
远曲小管利尿剂
失钾性：噻嗪类、氯噻酮、Metolazone
保钾性：氨苯喋啶、安体舒通、阿米纳利(Amiloride)
集合管利尿剂：锂、去甲金霉素(demeclocycline)
安体舒通(Spironolactone)能阻滞醛固酮的作用，抑制远曲小管和集合管内钠的重吸收。但该药利尿作用较弱，最大仅能抑制2%的滤过钠再吸收。在肝硬化病人，该药的利尿作用取决于血浆醛固酮水平，如果醛固酮轻-中度升高，安体舒通100～150mg/d便可引起钠利尿，但如果醛固酮明显升高，可能需500mg/d以上方才引起利尿。其他远曲小管利尿剂有氨 苯喋啶 和阿米纳利(Amiloride)这些药物抑制集合管导管细胞管腔面钠的转运。上述三种利尿剂均可引起高钾血症和高氯性酸中毒。
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速尿和其他襻利尿剂 主要作用于抑制Henle襻升支内钠转运。襻利尿主要分泌入管腔 内，在Henle襻升支管腔内实施其对Na+-K+转运的抑制作用。利尿反应主要取决该类药在管腔内浓度，而与血内浓度关系不大。由于约有20%～50%的滤过钠在Henle襻升支重吸收，因此该类利尿剂所引起的利尿约占滤过 钠的15%～25%。噻嗪类利尿剂作用于远曲小管，能排除滤过 钠的5%～10%，其作用较襻利尿剂为弱。噻嗪类利尿剂均可引起排钾利尿，常导致低血症。
疗效 利尿剂应用于肝硬化腹水的治疗已有多年历史，关于该类药单用或合用的疗效，已有大量的报告。Fogel等比较了三种给药方法的疗效：先用安体舒通，必要时加用速尿；安体舒通和速尿从一开始即合用；单用速尿。初用小剂量，按利尿反应逐步增加，直至每天体重减轻0.4～0.8 kg。结果显示三组的利尿情况相似，但低钾血症发生率却主要见于单用速尿组；肝性脑病和肝肾综合征的发生率三组也相似。Perez-Ayuso等在一组肝硬化腹水、肾小球滤过率正常的病人，比较了安体舒通和速尿的疗效，结果：安体舒通(150～300mg/d)组19例中18例产生利尿，而速尿(80～160mg/d)组21例中仅11例显示利尿。对速尿无反应的10例中9例对随后应用的安体舒通产生利尿反应。
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约50～90%的 肝硬化腹水病人在应用安体舒通300～600mg/d后，产生满意的利尿效果，说明在大多数病人高醛固酮血症是肝硬化时钠潴留的主要因素。
襻利尿剂在理论上虽然能引起强大利尿作用，但在肝硬化时仅于50%的病人有效，何以如此？可能由于：(1)已知速尿的利尿作用主要取决于其在肾小管内和尿内的浓度，而在肝硬化病人肾对速尿的清除减少，以致尿中速尿浓度降低，不能有效地发挥利尿作用。有人检测了静脉输注速尿(80mg,2分钟内)后血浆和尿中速尿水平，发现肝硬化病人60分钟尿中速尿排泄量为5.5～76mg，而正常人为37.4～58.3mg。尿中水平与尿钠排泄增加呈正相关。(2)速尿主要阻止近肾单位钠的重吸收，而对肝硬化病人继发性醛固酮增多症所致的远肾单位钠重吸收增加无作用。(3)速尿的某些利钠作用是通过前列腺素介导的。 如果同时应用可抑制前列腺素合成的非甾类抗炎剂，速尿的利钠作用便会减弱。
并发症 利尿可引起一系列并发症，尤其是电解质失衡和肾前性氮质血症(表7 )。但这些并发症到底单纯由利尿剂引起抑或肝硬化本身即可引致？利尿剂治疗对肝硬化自然病史有无影响？在临床上有时很难判断，但如果直接发生于大量利尿后，则应考虑为利尿剂的并发症。
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表7 利尿治疗的并发症
并发症 利尿剂
低钠血症、低镁血症、低血容量、 所有利尿剂
氮质血症、肝肾综合症(？)
低钾血症 除了安体舒通、阿米纳利、氨苯喋啶 、去甲金霉素以外的利尿剂
高钾血症、代谢性酸中毒 安体舒通、乙酰唑胺、氨苯喋啶 、阿米纳利
代谢性硷中毒 速尿、利尿酸、丁尿胺、噻嗪类、Metalozone、Piretanide
其他
男性乳房发肓 安体舒通
高尿酸血症 噻嗪类、肾结石 氮苯喋啶
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按Linas SL,et al.in: Epstein M (ed), The kidney in Liver Disease. 2nd ed. New York: Elsevier North-Holland. 1983:555
在各种并发症中，最引起关注的是能否激发肝肾综合征的问题。接受襻利尿剂治疗的腹水病人常发生肾功能减损，其原因可能有：(1)有效血容量减少。利尿后，血浆容量降低，引起肾小球滤过率减低，这种情况尤其见于不伴水肿的病人。腹水是一隔离相对不易动员的细胞外液。在自发性利尿期间，有不同量的非腹水液被动员而排出，但腹水的动员不超过300ml/24h。应用利尿剂后，尽管非腹水液和腹水的动员均增加，但腹水动员不超过930ml/24h。在无水肿的腹水病人，腹水动员大大少于930ml/24hr，此时如果过度利尿(体重减轻超过0.5kg/d)，便会引起血管内容量耗损，而导致肾功能恶化。(2)利尿剂对肾的直接损害作用。有人研究了速尿对肾功能的即刻影响。正常人静脉注射速尿以后，对氨基马尿酸清除率(反映肾血流量)增加，此可能主要由于肾前列腺素生成增多，而在肝硬化病人，24例中仅11例增加，其余病人清除率则下降，且持续至少1小时。当口服速尿时，所有病人的对氨基马尿酸清除率均下降，持续至少4小时。上述改变不能用血浆容量降低解释，可能是速尿引起肾内血管收缩所致。
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利尿剂治疗期间肾功能的改变在停药后或补充血容量后通常即恢复。至于利尿剂是否会引起进行性不可逆性肾功能毁损即肝肾综合征，尚有争议。曾有接受利尿剂的病人发生肝肾综合征的报告，但未得到更多病例的证实。一组43例酒精性肝病腹水病人随机接受钠水限制或利尿剂治疗(安体舒通，必要时速尿)，结果显示利尿剂组血尿素氮明显升高，但两组肝肾综合征的发生率无差异。目前看来，利尿剂虽然可使肾功能减损，但不可能促发肝肾综合征。
应用方法 给予利尿剂后，血浆容量下降，其下降量等于尿中液体丢失量。组织间液(水肿)和腹腔(腹水)内液体动员，以补充血容量不足。当利尿速率超过水肿液和腹水动员的速率时，如果利尿持续进行，血浆容量便下降，肾前性氮质血症和其他并发症便会发生。由于水肿液能根据利尿速率而动员，因此在水肿存在的病人，即使大量利尿，病人也很好地耐受。但在无水肿的腹水病人则不然，前已述及，腹水动员量不会超过930ml/d，强烈利尿必然引起血容量丢失。因此，在肝硬化腹水病人，利尿剂的应用应恰到好处，一方面要引发利尿，消减腹水，另一方面又不至于引起血容量耗失。一般主张每日利尿0.3～0.5kg(按体重)无论对有或无水肿的肝硬化病人均是安全的，换句话说，利尿剂应用后，如果体重减轻0.3～0.5kg，说明已达到利尿目的。
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利尿剂应用方法有不同方案，但目前认为下例方案较为可取： 对住院病人一开始便给予安体舒通和速尿联合治疗，剂量分别为100ml/d和40mg.，晨间一次口服。阿米洛利可代替安体舒通，10mg/d，其作用较后者快，且不会引起男性乳房发肓。安体舒通半寿期在正常人约24小时，肝硬化时明显延长，用药后几乎1个月才能在体内达稳定浓度。由于药物半寿期长，因此不主张每天分次给药,每日一次服药对病人最为方便。如果安体舒通100ml/d(阿米洛利10ml/d)和速尿40mg/d联合应用不能引起尿钠增加和体重减轻，可将两药同时逐步增加，即分别加至200mg/d和80mg/d?300mgd和120mg/d?400mlgd和160mlgd。一开始便两药联合应用可促进利尿尽快发生。有人主张待安体舒通逐步增至400mg～600mlgd无效时才考虑加速，看来对病人无益，长期单用安体舒通可引起高钾血症(10、11)。
按安体舒通对速尿的剂量比为100：40联合用药，通常能维持血钾正常。可通过调正两药的剂量纠正血钾异常。偶尔，某些进食甚少的酒精性肝硬化病人存在低血钾症，可先予安体舒通单独应用，待血钾正常以后再加用速尿。而对伴有肾实质损害的病人，应提高速尿剂量，而使用低剂量安体舒通。
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静脉注射利尿剂可引起肾小球滤过率急剧减少，应避免应用。如果希冀迅速减轻体重，可行腹腔穿刺放液。
利水剂(10)(aquaretics) 这类药可引起选择性水排泄增加，而不致引起钠排泄改变，因而适用于水潴留和低钠血症的患者。有两种类型的利水剂：一种是选择性K-opioid类似品，能抑制垂体释放抗利尿激素(ADH)；另一种是ADH受体V2拮抗剂，能与肾收集管内V2受体结合，阻止水重吸收。在实验性水潴留动物模型(包括肝硬化)证明该两种利水剂均可引起水排泄增加。 目前已在临床试用V2拮抗剂。
顽固性腹水的治疗
如果经上述限钠、限水和利尿剂治疗无效或一度有效，随之利尿作用丧失，这种状态称为"利尿抗性腹水"("diuretics-resistant ascites")或顽固性腹水。约见于5%的腹水病人。利尿失败的原因有多种(表8 )，其中最重要的是并发自发性细菌性腹膜炎和胃肠出血。前列腺素抑制剂(如非甾体抗炎药)能减弱利尿，促发肾衰竭，引发胃肠道出血，也可能是利尿失败的重要原因。在此应着重指出，某些顽固性腹水病人钠潴留主要由于近端肾小管钠吸收增加，而安体舒通和速尿均不作用于近端小管，所以利尿无效。此外，张力性腹水时腹内压力过高，阻碍静脉血液回流，以致心逼血量降低，导致肾血流量相应减少，影响利尿，从而形成恶性循环。治疗在于纠正或去除这些原因。如仍不能使腹水消减，可采用大量放腹水疗法或腹腔-静脉短路术。
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表8 顽固性腹水的原因
钠摄入过量
其他疾病过程存在
自发性细菌性腹膜炎
胃肠出血
肝病
肝炎
中毒
肾疾病
梗阻
中毒
非甾体抗炎药(NSAIDs)
外周水肿缺乏
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近曲小管钠重吸收增强
张力性腹水对心肾功能的负性影响
早在上世纪60年代，门腔短路术便用来治疗顽固性腹水，但因其手术出血并发症和门-体性脑病，目前这一手术已被放弃。上世纪70年代最早从欧洲开始应用腹水过滤-静脉回输治疗顽固性腹水虽有短期效果，但易并发血管内凝血，目前也被否定。
大量腹腔放液(large volume paracentesis,LVP)(12、13)
从上世纪80年代起即有关于LVP安全性和疗效的研究。这些研究得出的一最重要的有说服力的结论是：与利尿剂治疗相比，LVP一般不会引起血液动力学或神经体液的变化；即使在缺乏外周性水肿的情况下，肾指标也无改变；水动员较快；并发症少见。 虽然这项治疗本身并非终点，但可作为促使基本病变回复、稳定饮食和利尿剂治疗或采取更积极治疗的过度疗法。目前该疗法已作为肝硬化病人顽固性腹水的一线治疗和对利尿剂呈抗性病人的二线治疗。
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方法 已有一系列供LVP用的设备问世，例如五孔插管(five-hole fenestrated cannula)、改良透析插管(modified dialysis catheter)可利用重力引出液体，也可接吸引器抽吸。一般取脐中线左侧下方穿刺，应避开侧枝血管。每次放液5～15L，每隔1～2周一次。
对血液动力学的影响 早期一份研究中，同时应用白蛋白作为胶体，发现LVP对心逼血量、外周阻力或肝静脉楔压梯度均无负影响。腔静脉和门脉压力在LVP后减低。但另一份研究中，没有使用白蛋白，一次LVP5L，也未见血液动力学有明显改变。LVP对肝静脉楔压梯度的影响各家报告不一致，但在大多数病例趋向于曲张静脉的管腔和腹壁张力均减少。即使在基础血清肌酐升高的病人，血清肌酐水平和肾小球滤过率(GFR)也保持稳定或改善。LVP后肺功能试验也改善。现认为病人每次至少排泄5～15L液体耐受性与对每次5～6L几乎完全一样。
血浆扩张剂的应用 是否需同时应用血浆扩张剂?一份对照研究显示,与不使用胶体相比,同时使用胶体的病例放液后低血钠症和加压素系统活化均较少。但是，如果在放液前至少一周停用利尿剂，则放液量不超过5升时，一般不需要给予胶体。对正在使用利尿剂的病人，是否需应用胶体，尚不清楚。不过如果病人在应用利尿剂过程中，病情稳定，仅放液几升，即使不用胶体也不会有危险。相反，如果放液量大，又同时应用利尿剂，则应给予胶体，以预防低血钠症、 血管内容量减少和肾素-血管紧张素-醛固酮-系统活化，即放液后循环功能不全发生。
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胶体可应用白蛋白，输注量按放液量定，一般每放液1升补充白蛋白5～8g。也可使用6%右旋糖酐70(Dextran/70)溶液，按每放液1升输注8g计。Dextran/70优于Dextran/40，白蛋白预防放液后循环功能不全的效果可能优于Dextran/70，此种差异可能与两者的半寿期有关，前者半寿期长(1～3周)，后者仅几天。Dextran 有抗凝血不良反应，应予注意。在伴有明显血凝机制异常者，LVP前宜输注新鲜冻血浆。
利尿剂的应用问题 是否需停用利尿剂？有一份研究显示，在LVP后一周，再应用安体舒通，可减少腹水早期再聚集的危险性。关于LVP前持续应用利尿剂的利弊，尚无一致意义，在一份研究中，放液前一天才停用利尿剂，结果在放液5～15L后出现肌酐、肌酐廓清率和血浆肾素-血管紧张素改变。目前认为，LVP前后至少一周内利尿剂应予停用。
并发症 LVP的主要并发症是放液后循环功能不全(postparacentesis circulatory dysfunction,PPCD),系由于LVP后有效血浆容量减少和加压素系统活化。PPCD主要见于进展型肝硬化伴基础肌酐水平高的患者，其发生可缩短病人生命。但此综合证一般是慢慢发生，罕有突然发生者。一份研究显示，在接受LVP同时输注Dextran/70的病人中，34%发生PPCD，而同时输注白蛋白者中仅18%发生此并发症。
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腹腔-静脉短路(peritoneovenous shunt,PVS)(14、15)
皮下埋入定向导管，将腹腔与低压的上腔静脉连接，造成短路，可使顽固性腹水得以改善。曾有对照研究比效了PVS和利尿剂或LVP，发现PVS能减少腹水再次积聚发生率，缩短住院时间，但未必能延长生命。近有报告PVS建立后平均寿命约11个月。
PVS的并发症较多，如肺水肿、弥漫性血管内凝血(DIC)、感染、小肠梗阻(粘连所致)、短路闭塞。(表 9)DIC较多发生，但常为亚临床型，其发生可能由于腹水液中纤溶酶原激活所致。
表9 腹腔静脉短路的并发症
早期 后期
短路功能障碍 短路闭塞
短路移位脱出 腹膜炎
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液体过量 败血症
肺水肿 中心静脉血栓形成
DIC 食管静脉曲张破裂出血
低钾血症 腹膜纤维化和肠梗阻
气体栓塞
腹膜炎
败血症
腹水泄漏
过敏性发热
目前认为，PVS适用于不适宜作肝移植或门脉减压术，或经其他正规疗法(包括至少作过一疗程LVP)治疗无效，而估计生存期超过几个月的肝硬化腹水病人。术前应给予作心脏超声、上胃肠道内镜、肾功能、腹水细菌学等检查，如有心肺疾患、胃肠粘膜损害、肾本身疾病、进展型肝病相关性肾功能不全或自发性细菌性腹膜炎存在，均禁忌作PVS。
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TIPS(经颈静脉肝内门-体短路术)(16、17)
该方法类似于侧-侧门腔 短路，可使肝窦和门静脉内压力减低，适用于顽固性肝硬化腹水。在一份研究中，74%的顽固性腹水病例在接受TIPS后，3个月内，腹水消失，18%的病例腹水减少。但所有这些病例均需利尿剂以维持疗效。所有功能性肾衰竭者，不管其严重度，腹水和肾功能均得到改善，但在原有肾本身疾患者则无改善。年龄小于60岁，术前血清胆红素< 1.3mg/dl和腹水完全消除者，往往能活存1年以上。某些顽固性腹水病人在TIPS后呈延迟性钠利尿，这些病例往往超过60岁，伴有肾功能受损(GFR降低)。在大多数研究中，TIPS后生存率与基础疾病严重度有关。有一份对照研究表明，与LVP相比，TIPS不能明显提高生存率。
在TIPS后，心逼血量往往立即明显增加，系统血管阻力下降。动脉压一般仅轻度下降。术后第一天内，血浆肾素活性和醛同酮水平仍无改变，但血浆去甲肾上腺素水平明显下降，同时尿钠排泄增加，腹水消减。 嗣后去甲肾上腺水平变化不完全一致，但一般在几个月后或者低于或者等于基础水平。尽管TIPS后血管持续处于扩张状态，但神经体液加压系统仍处于抑制状态。这些改变与LVP后有所不同，此种差异可能与肝窦压力的改变有关。
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TIPS的主要问题是术后短路狭窄，6个月到1年内多达50%的病例发生此种并发症。抗凝治疗可减少早期狭窄发生率。如果明显闭塞发生，可采用气囊扩张或再置导管等，但收效甚微。
TIPS目前主要限用于正位肝移植前的过渡治疗，可改善病人的营养状态，减少肝移植的需要或增强病人接受肝移植的信心。在不愿意接受肝移植病例，TIPS可作为期待恢复的桥梁，至少对于顽固性腹水可产生改善症状的姑息效果。
腹水的治疗程序
肝硬化腹水的治疗的基石是限制钠摄入和利尿剂。"标准"内科治疗可于90%病例有效。治疗性腹腔放液可作为顽固性张力性腹水一线治疗和约10%的内科治疗无效的顽固性腹水的二线治疗。在腹腔放液同时是否应用胶体，尚无一致看法。一般认为胶体虽然可预防实验室异常，但不一定能增加生存率。TIPS是二线或三线治疗，用于对利尿剂无反应、不愿接受肝移植或等待肝移植或有肝性胸水的患者。腹腔-静脉短路术是第三线治疗，用于一些特殊状态，如由于手术淋巴漏引起的腹水以及顽固性腹水，不愿或无条件进行长期腹腔穿刺放液者。肝移植可作为肝硬化腹水病人的二线或三线治疗(图 3)。
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一线治疗 二线治疗 三线治疗
90%
10%
图 3 肝硬化腹水病人腹水处理程序
腹水相关性疾患的处理(10)
肝性胸水
约于50%的肝硬化腹水病人有胸膜渗液，常见于右胸腔，病人的腹水往往明显。也可见于无腹水病人。左侧胸水偶也可发生。发生机制可能为腹水经膈肌小缺陷藉助于负压流入胸腔，也可能通过淋巴途径引起。腹腔内注入放射性标记白蛋白有助于查明胸水来源。治疗可采取标准利尿疗法、胸腔短路、TIPS等，近有人主张在胸腔镜下修补膈肌缺陷。胸膜硬化疗法偶有效。
乳糜腹水
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此种腹水混浊，其内甘油三酯水平超过血浆中水平(> 250mg/dl)，称为乳糜腹水，约见于0.5%的肝硬化腹水病例。此种病例的腹水可以一开始即乳糜性，也可以先为一般的腹水，在病程中发生乳糜腹水，乳糜常为肠源性，可能由于淋巴引流量过大，引起浆膜淋巴管扩张而破裂所致。可作为远侧脾肾静脉吻合术的并发症，偶尔，硬化疗法损伤胸导管，也可引起乳糜腹水。肝性胸水的病人胸水也可呈乳糜性。与常见的恶性乳糜腹水不同，肝硬化性乳糜腹水内甘油三酯含量较低，而白蛋白含量较高。无并发症性乳糜腹水对常规利尿治疗往有良好反应，必要时可给予腹腔-静脉短路治疗。
血性腹水(10)
常见于25%的肝细胞癌病人，但约有2%的肝硬化腹水也出现血性腹水。约1/3的肝硬化血性腹水无特殊原因可寻，可能由于肝表面小血管破裂或肝淋巴漏伴出血。血性腹水中血细胞压积从0.5%到接近于血液中值，大于5%者可能由于腹内侧枝静脉自发性破裂，此时病人常伴有腹痛、低血压，往往需手术结扎。少数病人血性腹水是由于腹腔穿刺时，误伤侧枝血管所致。治疗在于针对病因处理。
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自发性细菌性腹膜炎(SBP)
约有15%的肝硬化腹水病人可发生SBP，大肠杆菌(47%)为最常见病原体，其次为链球菌属(19%)、克雷伯菌属可其他革兰阴性肠源菌。一旦诊断，应及时给予抗生素。Cefotaxine为最有效的治疗药物，常用1～2g，每4～8小时一次，静脉注射。口服ofloxacin也有良好效果，一般需连服8～14天。约2/3病例在成功治疗后1年内复发，因此提倡进行二级预防，可用Norfloxacin400mg/d，口服，据报告，可使1年内复发率从70%降至20%。
目前主张对于严重肝硬化腹水病人应用抗生素作选择性肠道去污染(selective intestinal decontamination,SID),实行SBP一级预防,可有效地减少SBP发生。
食管静脉曲张破裂的治疗
凡肝硬化病人，一旦发生上消化道出血，均应考虑食管、胃底静脉曲张破裂的可能。只要病人能耐受，均应作紧急内镜检查以确定诊断。处理原则包括急性止血和预防再出血(18、19)(图 4 )。
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急性止血 首选方法内镜下进行硬化疗法或橡皮圈套扎疗法。可同时应用加压素(Glypression)和生长抑素类似品(Octreotide)。上述治疗如不能控制出血，可作TIPS。
予防再出血：内镜下套扎治疗为首选方法，同时应用非选择性b受体阻滞剂。如出血反复发生，可作TIPS。如果门脉高压显著，又无条件作内镜或长期药物治疗，而肝功能相对良好，可考虑作手术短路或血管剥脱(devasculari zation)治疗。如肝功能衰竭，则首选肝移植。
对于未破裂的食管静脉曲张病人，目前主张进行出血的一级予防，首选b受体阻滞剂，至于硬化或套扎疗法是否作为一级予防的常规疗法，目前尚无一致意见。
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图4：食管静脉曲张的处理程序
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肝性脑病的治疗
肝硬化并发的肝性脑病是肝功能衰竭的后果，但门-体侧枝循环也是重要的发生因素。可以表现为急性型，常先有激发因素或自发性发生，病人迅速出现神经系统异常，也可表现为慢性型，反复或波动性出现神经症状。
处理的原则为：①各种支持措施；②排除引起脑病的其他原因；③查明和治疗激发因素；④实施基本治疗，如肠道清洗、低蛋白的饮食或乳果糖、抗生素。某些试验性药物对某些病例或疾病的某一阶段有一定效果，可按情使用(图5 )(20、21)。必需注意的是肝性脑病的治疗主要为综合采用上述基本疗法或措施，而不能依赖于某一种药物!
无 有
治疗
"标准"
肠道清洗
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乳果糖
抗生素、乳梨醇
低蛋白饮食
可能有效的措施
L-鸟氨酸L-门冬氨酸 长期措施
苯甲酸钠 乳果糖/乳梨醇
锌 抗生素：长期或反复短期应用
改变肠内菌丛 改变食物：植物蛋白？氟马西尼 氨基酸支链酮类似物？
L-鸟氨酸L-门冬氨酸
苯甲酸钠
图5 ：肝硬化肝性脑病的处理步骤
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肝移植(22、23)
肝硬化一旦进入失代偿期,出现并发症,如腹水、食管静脉曲张出现血、肝性脑病等,虽然经内科治疗可改善，但不能根本改变予后。例如，一旦腹水发生，则生存5年以上者甚少，一旦腹水变为利尿抗性，则仅25%的病例能生存1年。因此，肝硬化病人出现肝失代偿证据时，则应考虑将正位肝移植作为长期治疗的一部分(22、23)。随着器官保存、免疫抑制治疗、病例选择和手术技术等方面的发展和进步，移植后生存率已有显著改观，在许多移植中心1年生存率达85%，5年生存率达70%以上。正因为如此巨大的成绩，目前主张肝硬化病例一旦出现失代偿证据，应尽可能早地予以肝移植治疗，而不应等待病人进入严重失代偿，出现致命性并发症(如复发性静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎)，内科治疗"山穷水尽"时才予以考虑。适时地接受肝移植的病人术后常能获得良好的生命质量。
参考文献
1.徐克成.肝硬化病人的处理.见:徐克成.主编.消化病现代治疗.南京: 江苏科技出版社.1993:228～240
, http://www.100md.com
2.徐克成.孟宪镛.肝病实验室检查的临床意义.南京: 江苏科技出版社.1981：9~144
3.徐克成.肝功能试验.见:姚希贤.主编.临床消化病学.天津: 天津科技出版社.1999:113~187
4.徐克成.张厚德.肝功能试验.见:周殿元.主编.现代临床疾病诊断学.北京:人民军医出版社.1997:63~69
5.王泰龄，刘霞，高琳，等.对慢性肝炎分类、分级、分期的探讨.肝病学杂志 1995;3:134
6.Huang YS. Lee SD. Deng JF, et al. Measuring lidocaine metabolite -monoethylglycinexylidide as a quantitative index of hepatic function in adults with chronic hepatitis and cirrhosis. J Hepatol 1993;19:140
, http://www.100md.com
7.徐克成,危北海,姚希贤,等.慢性乙型肝炎现代治疗.胃肠病学和肝病学杂志.1999;8:301
8.徐克成.袁爱力.慢性丙型肝炎的抗病毒治疗. 胃肠病学和肝病学杂志.1999:8:309
9.姚希贤,蒋树林.肝纤维化的治疗. 胃肠病学和肝病学杂志.1999;8:318
10.Caldwell SH, Batte EH. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis .In: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999: 503~544
11.Runyon BA. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis .In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. eds. Sleisenger & Fordtran 's Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed .Philadelphia: W.B. Saunders Co.1998:1310~1333
, 百拇医药
12.Luca A, Feu Garcia-Pagan JC ,et al. Favorable effects of total paracentesis on splanchnic .hemodynamics in cirrhotic patients with tense ascites. Hepatology 1994;20:30
13.Kravetz D, Romero G, Argonz J, et al. Total volume paracentesis decreases variceal pressure ,size, and wall tension in cirrhotic patients.Hepatology 1997;25:59
14.Gines A, Planas R, Angeli P, et al. Treatment of patients with cirrhosis and refractory ascites using a Le Veen shunt with titanium tip:comparison with therapeutic paracentesis.Hepatology 1995;22:124
, 百拇医药
15.Guardiola J, Xiol X, Escriba JM ,et al. Prognosis assessment of cirrhotic patients with refractory ascites treated with a peritoneovenous shunt.Am J Gastroenterol 1995;90:2197
16.Ochs A, Rossle M, Haag K ,et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for refractory ascites.N Engl J Med 1995;332:1192
17.Lebrec D, Giuily N, Hadengue A et al. The transjugular intrahepatic portosystemic shunts:comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites;a randomized trial. J Hepatol 1996;25:135
, http://www.100md.com
18.Groszmaun RJ, de Franchis R.Portal. hypertension in: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999: 387~442
19.Bass N M. Somberg K A. Portal hypertension and gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. eds. Sleisenger & Fordtran 's Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed .Philadelphia: W.B. Saunders Co.1998: 1284~1309
, 百拇医药 20.Mullen KD. Dasarathy S.Hepatic encephalopathy.in: In: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999: 545~582
21. Tromm A,Griga T,Greving I,et al.Orthograde whole gut irrigation with mannite versus paromomycine + lactulose as prophylaxis of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and upper gastrointestinal bleeding:results of a controlled randomized trial.Hepatogastroenterology 2000;47:473
22.Rosen HR,Shackleton CR,Martin P,et al.Indication for and timing of liver transplantation.Med Clin North Am 1996;80:1069
23.Rosen HR,Martin P.Liver transplantation.In: Schiff ER, Sorrell MF,Maddrey WC. eds. Schiff 's Deseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999 :1589~1615, 百拇医药(徐克成 韩清锡)