恶性肿瘤的经皮清除疗法
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深圳罗湖医院肝病中心
恶性肿瘤的传统治疗是手术、化疗和放疗。近年来，随着影象技术的进步和新的仪器的应用，经 皮治疗肿瘤已成为重要的治疗措施。在超声/CT监视下，经皮进行冷冻、热灼或注射特殊药剂，不仅用 于无法手术切除肿瘤，而且可用于肿瘤的首选治疗，作为清除肿瘤的根治手段。 表1 经皮局部肿瘤消除术 ------------------------------------------------ 方法 作用机制 可行性 ------------------------------------------------ 瘤加热 冷冻刀 低温 较易 射频 高温 较易 激光 高温 中等 微波 高温 较差 HIFU 高温 尚未用于临床 瘤内注射 酒精 蛋白变性/细胞脱水 容易 醋酸 蛋白变性/细胞脱水 容易 热盐水 高温 中等 ------------------------------------------------
“氩氦刀”冷冻治疗
冷冻或超低温疗法(Cryotherepy)治疗在临床上已应用多年，但主要应用于浅表或易于直接接 触部位的肿瘤，且多用于治疗无法切除的或转移性癌肿。主要困难在于无合适的冷冻机和冷冻头，不 能使肿瘤内温度快速降至希冀的水平。“氩氦刀”为临床上提供了理想的冷冻手段，可在超声/CT引 导下经皮穿刺治疗，从而可用于原发性肿瘤的根治治疗。
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“氩氦刀”系美国Endocare公司采用太空火箭制导技术，研制成功的氩氦刀超导手术系统。该系 统有4或8个能单独控制的热绝缘超导刀。超导刀中空，可输出高压常温氩气(冷媒)或高压常温氦气 (热媒)。温差电偶直接安装在刀尖，可直接监测刀尖的温度。氩气在刀尖急速膨胀，在秒数钟内使 靶组织内温度降至零下140-160℃；氦气在刀尖急速膨胀，可快速升温并将冷球解冻。反复冷冻和升 温，可有效地破坏肿瘤细胞。
一般进行反复冷冻-解冻2-3次循环。第一个循环可保持耙区处于致死性的-20℃以下，杀死接 近超导刀区域的肿瘤；第二个循环可扩展冷冻范围，摧毁病灶边缘的血管，引起局部缺血缺氧，从而 杀死较远区域的肿瘤细胞。 与旧式的液氮冷冻相比，氩氦刀具有以下特点：①冷冻的温度更低。有研究表明，如果冷冻速度 慢，癌细胞在冷冻初期会脱水，而免受进一步损伤，此外，冷冻初期刀头易结冰，可阻碍冷冻向深层 瘤组织扩散。氩刀冷冻由于冷冻发生得极快，可避免上述缺陷。又由于可用氦气升温，此种复温本身 也可导致癌细胞崩解；②急速冷冻使肿瘤立即固定，可避免因操作而引起的瘤细胞转移；③氩氦刀是 目前唯一可进行经皮冷冻治疗的仪器。不仅可经皮穿刺治疗，也可在腹腔镜下或手术中应用；④有 2-8mm不同粗细的超导刀可供选择 ，同时可通过调节进气量控制降温幅度和冷球大小，因此只要定位 准确，便可有效地破坏靶组织；④经皮冷冻治疗后，坏死的肿瘤细胞留存体内，形成肿瘤抗原，可强 化机体免疫反应，有助于清除残存癌细胞；⑤由于冷冻或加热仅限于刀尖，刀杆保持常温，对正常组 织破坏少，手术创伤轻微，加之血管在冷冻过程中闭塞，不会出血或甚少出血，因此术后恢复快，并 可重复或反复治疗。
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在美国，氩氦刀最初用于治疗前列腺癌。目前该技术除作为前列腺癌的首选治疗手段外，已被美 国PDA批准用于治疗各种实质性肿瘤。我国已批准该仪器在中国使用。临床资料表明，氩氦刀对肝癌、 肺癌、肾癌、乳腺癌、脑肿瘤、胰腺癌及各种浅表肿瘤均有良好效果。
经皮射频电灼(percutaneous radiofrequency electrocautery,PRFE)
射频(RF)可起离子激活，产生组织内磨擦热，进而引起凝固性坏死。坏死区大小形状取决于电极 的直径、暴露长度和作用时间。如果单根电极温度达90(C，作用时间6分钟，最大坏死区直径可达1.6cm。 如果用多根电极，则坏死区相应扩大。
主要设备为RF发生器和电极针(14~17G)。有多种改良电极，目前首选的是“多爪”(multiple- hook)型、“冷尖”(cooled tip)型和“内冷”(internal-cooling)型。新型电极针由于针杆始 终是冷的，因此不会引起正常组织损伤，只引起远离电极的组织坏死。在超声引导下，将这种电极插 入癌组织内，根据肿瘤大小，可变换电极针在肿瘤内的方向，重复加热。
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目前该技术主要用于治疗肝癌。一组24例肝癌共25个小癌结节(( 3cm)，RF治疗后除2例需重复 治疗外，其余病例的癌肿全部坏死。全部病例的中位生存期44个月，1、2、3年生存率分别为95%、84%、 67%、4,5年生存率均为45%。另 一组35例肝癌患者，其中8例为原发性肝细胞癌，27例为转移性肝癌。 结果：8例原发性肝癌中4例治疗前AFP升高者在治疗后AFP下降83.3%~99.7%。除1例纤维板层肝癌在2个 月后死于肿瘤复发，其余病例在随访期(平均10.4个月)均病情稳定。有人认为伴有肝硬化的肝细胞 癌尤适合PRFE治疗。
经皮酒精注射(percutaneous ethanol injection,PEI)
无水酒精在细胞水平发挥毒性作用，可弥散入细胞内，引起非选择性蛋白变性、细胞脱水，导致 凝固性坏死；接着而起的纤维化和小血管血栓形成，也促发细胞坏死。在包膜完整的瘤结节内，注入 的无水酒精常常数十秒至几分钟内保持瘤内高浓度和高渗状态，迅速在瘤内弥散分布，引起肿瘤坏死。 酒精很少向瘤外扩散，故对正常组织影响甚微；酒精可沿着穿刺针道扩散，虽然可伤及少量正常肝组 织，但却能减少瘤细胞种植的危险。
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PEI主要用于肝癌的治疗，尤适用于大小不超过3 cm，数目不超过3个瘤结节。但有人认为对大小 达4~5 cm，数目多至4个的肝癌也可应用。肝硬化不是PEI禁忌证，反而由于硬化组织血供一般减少， 而癌结节内血供丰富，如在瘤结节或其附近注射酒精，可使酒精更有选择性弥散入瘤结节内。PEI特 别适用于因反复进行TACE肿瘤营养动脉遭破坏，和少血管型肝癌或不能滞留碘油者。在超声引导下， 对于2 cm大小的癌结节，可用单点注射；对于大于3 cm的癌瘤，可采用周边封锁注射法，即先刺针至 包膜下，注入酒精，形成环状凝固，封锁小血管，再刺入结节内部缓慢加压注入酒精；也可采用“三 多”注射法，即多点、多向、多层次小剂量注射。常同时给予门静脉分支内注射。对于小结节，可单 次注射2~5 ml 无水酒精，对于大于3 cm的肝癌，每次注射量可多达30~40 ml。注射间隔期从每天1次 至7~10天1次不等。
据对手术切除或尸检标本研究，60%~80%接受PEI的病例肝肿瘤完全性坏死。有人对21例作了组织 学研究，发现其中仅1例坏死区少于90%。几乎所有资料均表明PEI可提高生存率。单个、大小不超过3 cm的肝癌比之大于3 cm、多发性肝癌显然有更长的生存期。
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经皮醋酸注射
醋酸与酒精一样，可引起细胞脱水和蛋白变性，而致组织坏死。有人给大小不超过3cm的肝癌注射 50%醋酸，对于直径1~2cm的瘤结节每次注射平均1.4 ml，对于2~3 cm的瘤结节每次平均注射3.4 ml。 共注射平均2.4~3.4次。25例患者共接受82次注射。无严重并发症发生。在随访期48%患者的肿瘤未见再 发，其余患者的肿瘤缩小。
经皮热盐水注射
热盐水可引起凝固性坏死，而冷却后为生理性液体，不象酒精或醋酸那样具有毒性，故有人用来作 癌局部治疗。一组20例肝癌患者，共23个癌结节，均小于3 cm。共接受59次注射，每次8~30 ml。在 2~36个月随访期，CT显示病变虽低密度区，范围缩小。治疗前曾作血管造影的4例患者于治疗后肿瘤染 色消失。原来AFP升高者治疗后AFP下降。对8例进行肝活检，1例给予切除，均显示肿瘤坏死，无活存癌 组织。随访期无局部复发。
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组织内放疗(Interfitial radiation therapy, IET)
放射治疗粒子作肿瘤组织内种植，是近年发展起来的近距离放疗技术。常用125碘198金或 103Palladium 同位素籽(seeds)。125碘半衰期59.6天，能释放27.4-31.5Kev X线和35.5Kevγ线，最 为常用。可经皮穿刺，或通过内镜，或在手术中，植入肿瘤组织，可发挥局部内照射作用。对手术中未 能切除的残存癌灶，可埋塞125碘籽“定向爆破”，对于可能转移的途径可用同位素籽“布雷”。
此种技术对前列腺癌有很好效果。但对其他肿瘤如脑瘤、肺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。
缓释植入化疗
将特制的化疗药缓释剂。局部给药，使化疗药缓慢释放，既能在局部起到药效，高浓度冲击治疗的 作用，又可维持全身化疗药的极低浓度，配合免疫系统抑制微小癌的转移。目前已有多种化疗药缓释剂 可供临床应用(如5Fu、MMC、ADM、MTX、VP16)。植入方法有：①经皮穿刺植入瘤内；②术中植入瘤内； ③内镜下植入靶组织；④皮下植入，可选择腹部、大腿正面及外侧、上臀内侧；⑤胸腹腔内植入，适用 于恶性胸、腹水病例。
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缓释植入化疗和普通化疗的区别如表2：
表2 缓释植入化疗和普通化疗比较 ------------------------------------------------------------------- 缓释植入化疗 普通化疗 ------------------------------------------------------------------- 用药方法 肿瘤部位经皮下植入 口服或静脉输注 作用范围 局部和全身长效用药 全身短效用药 肿瘤局部浓度 可达有效抑瘤浓度 难达有效浓度 肿瘤组织暴露化疗药时间 10-20天 0.05-1天 正常组织暴露药物 少 多 用药量 为普通化疗量的10%-30% 接近中毒剂量 不良反应 较少 较大 治疗费用 低 高 -------------------------------------------------------------------, 百拇医药(徐克成)
“氩氦刀”冷冻治疗
冷冻或超低温疗法(Cryotherepy)治疗在临床上已应用多年，但主要应用于浅表或易于直接接 触部位的肿瘤，且多用于治疗无法切除的或转移性癌肿。主要困难在于无合适的冷冻机和冷冻头，不 能使肿瘤内温度快速降至希冀的水平。“氩氦刀”为临床上提供了理想的冷冻手段，可在超声/CT引 导下经皮穿刺治疗，从而可用于原发性肿瘤的根治治疗。
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“氩氦刀”系美国Endocare公司采用太空火箭制导技术，研制成功的氩氦刀超导手术系统。该系 统有4或8个能单独控制的热绝缘超导刀。超导刀中空，可输出高压常温氩气(冷媒)或高压常温氦气 (热媒)。温差电偶直接安装在刀尖，可直接监测刀尖的温度。氩气在刀尖急速膨胀，在秒数钟内使 靶组织内温度降至零下140-160℃；氦气在刀尖急速膨胀，可快速升温并将冷球解冻。反复冷冻和升 温，可有效地破坏肿瘤细胞。
一般进行反复冷冻-解冻2-3次循环。第一个循环可保持耙区处于致死性的-20℃以下，杀死接 近超导刀区域的肿瘤；第二个循环可扩展冷冻范围，摧毁病灶边缘的血管，引起局部缺血缺氧，从而 杀死较远区域的肿瘤细胞。 与旧式的液氮冷冻相比，氩氦刀具有以下特点：①冷冻的温度更低。有研究表明，如果冷冻速度 慢，癌细胞在冷冻初期会脱水，而免受进一步损伤，此外，冷冻初期刀头易结冰，可阻碍冷冻向深层 瘤组织扩散。氩刀冷冻由于冷冻发生得极快，可避免上述缺陷。又由于可用氦气升温，此种复温本身 也可导致癌细胞崩解；②急速冷冻使肿瘤立即固定，可避免因操作而引起的瘤细胞转移；③氩氦刀是 目前唯一可进行经皮冷冻治疗的仪器。不仅可经皮穿刺治疗，也可在腹腔镜下或手术中应用；④有 2-8mm不同粗细的超导刀可供选择 ，同时可通过调节进气量控制降温幅度和冷球大小，因此只要定位 准确，便可有效地破坏靶组织；④经皮冷冻治疗后，坏死的肿瘤细胞留存体内，形成肿瘤抗原，可强 化机体免疫反应，有助于清除残存癌细胞；⑤由于冷冻或加热仅限于刀尖，刀杆保持常温，对正常组 织破坏少，手术创伤轻微，加之血管在冷冻过程中闭塞，不会出血或甚少出血，因此术后恢复快，并 可重复或反复治疗。
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在美国，氩氦刀最初用于治疗前列腺癌。目前该技术除作为前列腺癌的首选治疗手段外，已被美 国PDA批准用于治疗各种实质性肿瘤。我国已批准该仪器在中国使用。临床资料表明，氩氦刀对肝癌、 肺癌、肾癌、乳腺癌、脑肿瘤、胰腺癌及各种浅表肿瘤均有良好效果。
经皮射频电灼(percutaneous radiofrequency electrocautery,PRFE)
射频(RF)可起离子激活，产生组织内磨擦热，进而引起凝固性坏死。坏死区大小形状取决于电极 的直径、暴露长度和作用时间。如果单根电极温度达90(C，作用时间6分钟，最大坏死区直径可达1.6cm。 如果用多根电极，则坏死区相应扩大。
主要设备为RF发生器和电极针(14~17G)。有多种改良电极，目前首选的是“多爪”(multiple- hook)型、“冷尖”(cooled tip)型和“内冷”(internal-cooling)型。新型电极针由于针杆始 终是冷的，因此不会引起正常组织损伤，只引起远离电极的组织坏死。在超声引导下，将这种电极插 入癌组织内，根据肿瘤大小，可变换电极针在肿瘤内的方向，重复加热。
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目前该技术主要用于治疗肝癌。一组24例肝癌共25个小癌结节(( 3cm)，RF治疗后除2例需重复 治疗外，其余病例的癌肿全部坏死。全部病例的中位生存期44个月，1、2、3年生存率分别为95%、84%、 67%、4,5年生存率均为45%。另 一组35例肝癌患者，其中8例为原发性肝细胞癌，27例为转移性肝癌。 结果：8例原发性肝癌中4例治疗前AFP升高者在治疗后AFP下降83.3%~99.7%。除1例纤维板层肝癌在2个 月后死于肿瘤复发，其余病例在随访期(平均10.4个月)均病情稳定。有人认为伴有肝硬化的肝细胞 癌尤适合PRFE治疗。
经皮酒精注射(percutaneous ethanol injection,PEI)
无水酒精在细胞水平发挥毒性作用，可弥散入细胞内，引起非选择性蛋白变性、细胞脱水，导致 凝固性坏死；接着而起的纤维化和小血管血栓形成，也促发细胞坏死。在包膜完整的瘤结节内，注入 的无水酒精常常数十秒至几分钟内保持瘤内高浓度和高渗状态，迅速在瘤内弥散分布，引起肿瘤坏死。 酒精很少向瘤外扩散，故对正常组织影响甚微；酒精可沿着穿刺针道扩散，虽然可伤及少量正常肝组 织，但却能减少瘤细胞种植的危险。
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PEI主要用于肝癌的治疗，尤适用于大小不超过3 cm，数目不超过3个瘤结节。但有人认为对大小 达4~5 cm，数目多至4个的肝癌也可应用。肝硬化不是PEI禁忌证，反而由于硬化组织血供一般减少， 而癌结节内血供丰富，如在瘤结节或其附近注射酒精，可使酒精更有选择性弥散入瘤结节内。PEI特 别适用于因反复进行TACE肿瘤营养动脉遭破坏，和少血管型肝癌或不能滞留碘油者。在超声引导下， 对于2 cm大小的癌结节，可用单点注射；对于大于3 cm的癌瘤，可采用周边封锁注射法，即先刺针至 包膜下，注入酒精，形成环状凝固，封锁小血管，再刺入结节内部缓慢加压注入酒精；也可采用“三 多”注射法，即多点、多向、多层次小剂量注射。常同时给予门静脉分支内注射。对于小结节，可单 次注射2~5 ml 无水酒精，对于大于3 cm的肝癌，每次注射量可多达30~40 ml。注射间隔期从每天1次 至7~10天1次不等。
据对手术切除或尸检标本研究，60%~80%接受PEI的病例肝肿瘤完全性坏死。有人对21例作了组织 学研究，发现其中仅1例坏死区少于90%。几乎所有资料均表明PEI可提高生存率。单个、大小不超过3 cm的肝癌比之大于3 cm、多发性肝癌显然有更长的生存期。
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经皮醋酸注射
醋酸与酒精一样，可引起细胞脱水和蛋白变性，而致组织坏死。有人给大小不超过3cm的肝癌注射 50%醋酸，对于直径1~2cm的瘤结节每次注射平均1.4 ml，对于2~3 cm的瘤结节每次平均注射3.4 ml。 共注射平均2.4~3.4次。25例患者共接受82次注射。无严重并发症发生。在随访期48%患者的肿瘤未见再 发，其余患者的肿瘤缩小。
经皮热盐水注射
热盐水可引起凝固性坏死，而冷却后为生理性液体，不象酒精或醋酸那样具有毒性，故有人用来作 癌局部治疗。一组20例肝癌患者，共23个癌结节，均小于3 cm。共接受59次注射，每次8~30 ml。在 2~36个月随访期，CT显示病变虽低密度区，范围缩小。治疗前曾作血管造影的4例患者于治疗后肿瘤染 色消失。原来AFP升高者治疗后AFP下降。对8例进行肝活检，1例给予切除，均显示肿瘤坏死，无活存癌 组织。随访期无局部复发。
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组织内放疗(Interfitial radiation therapy, IET)
放射治疗粒子作肿瘤组织内种植，是近年发展起来的近距离放疗技术。常用125碘198金或 103Palladium 同位素籽(seeds)。125碘半衰期59.6天，能释放27.4-31.5Kev X线和35.5Kevγ线，最 为常用。可经皮穿刺，或通过内镜，或在手术中，植入肿瘤组织，可发挥局部内照射作用。对手术中未 能切除的残存癌灶，可埋塞125碘籽“定向爆破”，对于可能转移的途径可用同位素籽“布雷”。
此种技术对前列腺癌有很好效果。但对其他肿瘤如脑瘤、肺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。
缓释植入化疗
将特制的化疗药缓释剂。局部给药，使化疗药缓慢释放，既能在局部起到药效，高浓度冲击治疗的 作用，又可维持全身化疗药的极低浓度，配合免疫系统抑制微小癌的转移。目前已有多种化疗药缓释剂 可供临床应用(如5Fu、MMC、ADM、MTX、VP16)。植入方法有：①经皮穿刺植入瘤内；②术中植入瘤内； ③内镜下植入靶组织；④皮下植入，可选择腹部、大腿正面及外侧、上臀内侧；⑤胸腹腔内植入，适用 于恶性胸、腹水病例。
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缓释植入化疗和普通化疗的区别如表2：
表2 缓释植入化疗和普通化疗比较 ------------------------------------------------------------------- 缓释植入化疗 普通化疗 ------------------------------------------------------------------- 用药方法 肿瘤部位经皮下植入 口服或静脉输注 作用范围 局部和全身长效用药 全身短效用药 肿瘤局部浓度 可达有效抑瘤浓度 难达有效浓度 肿瘤组织暴露化疗药时间 10-20天 0.05-1天 正常组织暴露药物 少 多 用药量 为普通化疗量的10%-30% 接近中毒剂量 不良反应 较少 较大 治疗费用 低 高 -------------------------------------------------------------------, 百拇医药(徐克成)