腹膜间皮瘤的治疗
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深圳罗湖医院肝病中心
腹膜间皮瘤(peritoneal mesothelioma) 为原发于腹膜上皮和间皮组织的肿瘤，临床很少见。病理上可将之分为腺瘤样间皮瘤(adenomatoid mesothelioma)、囊性间皮瘤(cystic mesothelioma)和恶性间皮瘤(peritoneal malignant mesothelioma,PMM)。前两者属良性肿瘤。囊性间皮瘤多见于女性，病因不明，好发于盆腔或附件周围，呈单个或多个囊性肿块；病人常因扪及腹块而就诊。PMM约占恶性间皮瘤之30%；其发生也与接触石棉有密切关系，约5%病人有接触史[1]；石棉纤维经口摄入后，通过肠壁易位到腹膜而致病。从接触石棉到确诊，本病潜伏期可长达25～40年之久。但国内1951～1993年20篇文献报告161例PMM中仅1例有石棉接触史。在无石棉接触史的人群中，其发病率约1人/1百万人·年，可能与某些病毒感染及遗传因素有关[2、3、4]。国外曾报告1例PMM病人40余年前曾接触过胶质二氧化钍(Thorotrast)[5]。PMM常发生于40岁以上男性。脏层或壁层腹膜均可罹及；肿瘤可直接侵犯腹、盆腔脏器；50%～70%病人伴淋巴和(或)血行转移远处如肝、肾、肾上腺、肺、骨和淋巴结等。本病临床表现缺乏特异性，可有腹痛、便秘、腹胀、体重减轻及其他肠梗阻表现[6]。体检可发现腹水或腹块等。腹水为渗出液，部分为血性。本病易误诊为结核性腹膜炎、复发性自发性腹膜炎、肠系膜炎症或腹膜转移癌等。腹水透明质酸明显增高，>0.8g/L者仅见于PMM。腹水脱落细胞检查亦有一定价值，但结果常难以判断。血清糖类抗原—125(CA125)升高，有助诊断本病[6、7]。B超和CT表现多样，典型者腹膜不规则增厚，大网膜粘连呈饼状，肠系膜呈薄纸样；CT也可显示增强的胰周大肿块，或腹腔内弥漫性实质性大肿块，并侵犯肠管和肠系膜；或腹膜结节，或呈囊性包块；多伴有不同程度腹水[8]。超声或CT引导下穿刺活检有一定价值。腹腔镜检查是诊断PMM的简单而有效的方法，镜下见腹膜、网膜弥漫性结节和斑块，并可直视下活检病理学检查。我们曾给1例83岁男性病人腹腔镜检查，腹膜活检病理报告间皮细胞增生，后经组织免疫生化检查方确诊PMM。Butchart等将PMM分为4期:I期，肿瘤局限于腹膜；Ⅱ期，肿瘤侵犯腹腔内淋巴结；Ⅲ期，肿瘤向腹腔以外淋巴结转移；Ⅳ期，远处血行转移。上述分类有助选择治疗方法。PMM迄今无有效的规范的治疗方案。预后很差，诊断后生存期中位数为1年，存活逾2年者不足20%。主要死于恶液质或肠梗阻，死因很少与肿瘤远处转移有关。
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治疗方法
囊性间皮瘤
手术切除囊性肿块效果甚佳， 无手术后死亡的报道。但25%病人术后局部复发。Van der Klooster等报告1例多发性囊性间皮瘤病人，经抽吸和闭塞治疗均无效，1年内肿瘤复发5次，最后改用经阴道插管持续引流，终将之治愈。手术切除囊性肿块效果甚佳，无手术后死亡的报道。但25%病人术后局部复发。目前经腹腔镜也能完整切除巨大腹腔囊性间皮瘤。
恶性间皮瘤
手术疗法
对I、Ⅱ期PMM首选手术治疗。术式包括减瘤手术(cytoreductive surgery)，尽可能切除所能见到的肿瘤组织。但事实上因手术难度大，病变弥漫，难以达到完全切除的目的。对复发者可再次手术。对肠梗阻者可行姑息性手术，缓解梗阻症状。
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放射疗法
PMM对放疗欠敏感，放疗效果不如胸膜间皮瘤。 但对手术未能完全切除病灶或无法手术者，放疗仍不失为一种重要疗法。方法包括外照射和(或)内照射。外照射一般选用60Co或186KV X线作为放射源，视病变范围选择全腹或局部照射。 上医大肿瘤医院给病人全腹照射，6～7周内照射剂量达24戈瑞(Gy)，结果局部复发率降至11.4%，3年生存率提高至66.7%。放疗可引起放射性肠炎、放射性脊髓炎和放射性肝炎等。腹腔内注射核素如32P或198Au，通过内放射，使间皮瘤组织和小血管硬化，并杀伤腹水中的游离瘤细胞，使病情获得短期缓解。但此法需一定设备，且代价不菲，并可抑制骨髓，现已少用。
化学疗法
药物 PMM对化疗中度敏感.术前诱导化疗、术中和术后辅助化疗可明显减少肿瘤复发,提高3年存活率。
治疗PMM效果肯定的化学药物有阿霉素、顺氯氨铂、卡铂、博莱霉素及国产抗癌新药榄香烯乳等。长春新碱、氟脲嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素等也值得一试。
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阿霉素(Adriamycin, ADM) 成人每次30～60mg/m2，每3周1次，静脉或腹腔注射，总剂量不超过550mg/m2。不良反应以心脏毒性为著,且有积聚性,与总剂量有关;其次为抑制骨髓、胃肠道反应及脱发等。
顺氯氨铂(Cisplatin, DDP, 顺铂) 成人每次80～120mg/m2，每3周1次；或20mg/m2，连用5天，每3周为一疗程，静脉注射。不良反应有肾毒性、耳毒性、神经毒性、胃肠道反应和抑制骨髓等。加用甘露醇可减少其在肾小管中积聚。该药也常用于腹腔内注射，具体方法见下文。
卡铂(Carboplatin, CBP) 成人每次300～400mg/m2，加入5%葡萄糖溶液或生理盐水中，稀释为浓度0.5mg/ml的溶液，静脉滴注，每3～4周重复；或100mg/d，加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，连用5天；3～4周重复1次。也可每次用300～500mg腹腔内注射，每周1次。
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博莱霉素(Bleomycin, BLM) 成人用15～30mg，溶于适量生理盐水或5%葡萄糖溶液中深部肌注、静注或静脉滴注，每周2次；也可根据情况改为1次/d或每周数次。还可用60mg溶解后缓慢注入腹腔。Stey用BLM腹腔内注射，治疗1例PMM病人，结果腹水消失，停药后未再出现，存活已逾3年。但大剂量BLM腹腔内注射可引起肺炎样症状，甚至肺纤维化；此外，发热、胃肠道反应较常见，个别病人发生变态反应。
紫杉醇(Paclitaxel) 本品是从红豆杉树皮中提取的抗癌药，通过诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚和稳定微管，抑制了细胞有丝分裂和增殖。紫杉醇还能抑制有丝分裂所需的微管网再生，妨碍有丝分裂纺锤体的形成导致染色体的断裂，抑制了肿瘤细胞的复制。剂量为135～175 mg/m2，稀释于生理盐水或5%葡萄糖溶液中静脉注射。每3周重复。用药前12小时应给予地塞米松20 mg，30～60分钟前应静注苯海拉明50 mg和西米替丁300 mg或雷尼替丁200 mg，以防过敏反应。与顺铂合用对约66.7%的病人有效，并能耐受其毒性反应[6]。不良反应有抑制骨髓、过敏反应、关节痛、肌痛、胃肠道反应、周围神经病变、昏厥、共济失调及注射部位肿痛等。
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榄香烯乳(Elemene) 为中药莪术中提取到的抗癌活性物质；胸、腹腔内灌注治疗恶性胸、腹水有较好疗效。在尽量抽除腹水后，按200～400mg/m2用量注入腹腔，每周1～2次。不良反应发生率为20%～70%，主要有发热、畏寒和局部疼痛;如预先注入少量麻醉药和激素，则能预防之;其他有过敏反应、胃肠道反应等。
环磷酰胺(CTX) 成人每次600～1200mg，每周1～2次， 静脉注射。用药后抑制骨髓、胃肠道反应及出血性膀胱炎等不良反应均较常见。
长春新碱(VCR) 成人每次2.5～8mg/m2，每周1次，静脉注射 ，总量为60～80mg，主要不良反应为抑制骨髓。
甲氨喋呤(MTX) 成人每次15～50mg，每周1～2次，肌肉或静脉注射。副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、肝肾功能损害等，长期用药可致肺纤维化。
化疗方法 有以下两种。
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全身化疗 全身给予抗癌药后，腹膜腔内药物分布较少。国外报告，无论单药或联合用药，全身化疗有效率仅11%～14%。 联合化疗方案包括：DDP+ADM，DDP+CTX+VCR，CTX+VCR+BLM等。但不少学者强调，联合化疗并不能提高疗效[11]。 Poulain等[12]体外研究了DDP、CBP和两性霉素B(AmB)对恶性间皮瘤细胞株的细胞毒性作用。给细胞株接触上述药物2小时，6天后得到的生长—抑制曲线表明，浓度为5～10mg/L的AmB对敏感的或耐药的细胞株，都可使DDP和CBP的50%生长—抑制浓度(IC50)降低5～10倍。 AmB的作用可能与其显著增加了肿瘤细胞对铂的摄入，提高了细胞内铂的浓度，增强了铂的细胞毒性作用有关。磷酸二酯酶抑制性甲基黄嘌呤(phosphodiesterase inhibiting methylxanthines) 与AmB有协同作用，其本身毒性弱，且能缓解AmB的肾毒性。 但迄今未见临床联合应用上述药物的报告。
腹腔内化疗 近年认为， 腹腔内注射用药可提高局部药物浓度，减轻全身不良反应；不仅能消灭手术后残留的肿瘤组织，减少复发；还可使部分失却手术机会的病人肿块缩小，腹水减少，病情得到有效控制。腹腔内用药剂量与静脉一次用量相似，或略高于后者；1周后重复。根据病情可连续注射数周。Ito[13]等给1例手术未能切除的PMM 病人腹腔注射DDP， 并联合应用了 尿嘧啶 和tegafur，取得了意想不到的效果:在术后223天腹块和腹水完全消失。但在第8个月后盆腔肿块复发；重新给予DDP和喜树碱，效果却不佳。 Ma等[14]则用加温持续腹腔灌注 ( continuous hyperthermic peritoneal perfusion, CHPP)联合DDP局部注射，治疗PPM。 灌注初始DDP平均量为120mg/ml(81～166mg/ml),灌注流量1.5L/min，平均灌注量为5.1L(4～7L)，灌注90分钟后， 测量腹腔内三处温度分别为41.5℃、40.5℃和41.1℃。灌注液总DDP曲线下面积(AUC)为血浆DDP AUC的21倍，血浆DDP浓度则与全身用药时相仿。治疗过程中无明显局部不良反应，病人均能耐受CHPP。随访10个月，无1例因CHPP治疗而死亡。Park 等[15]也有类似的报道。目前看来，CHPP不啻为治疗PMM的一个有效方法。
, 百拇医药
生物反应修饰疗法
生物反应修饰剂(biological response modifier, BRM) 是体内自身的一些细胞和分子，能应答机体对内外环境的刺激，并参与维持机体内环境的稳定。BRM通过调动机体固有能力抵御和消灭肿瘤，成为当今治疗肿瘤的新模式。随着细胞工程和基因工程的进展，BRM在肿瘤治疗领域大有用武之地。
细胞因子 白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、 肿瘤坏死因子(TNF)等除能直接杀伤瘤细胞外，并能活化体内抗癌细胞， 或分泌抗癌效应分子，或维持免疫效应细胞增殖分化功能，可作为PMM的辅助疗法。
过继转移的免疫细胞 收集、分离癌性腹水中的淋巴细胞，在体外扩增，并诱导出具杀伤活性的淋巴因子活化杀伤细胞(LAK细胞)，将之注入体内，有杀伤瘤细胞的作用。同时给予IL—2，可提高疗效。Tani[16]等将淋巴细胞与病人自身恶性间皮瘤细胞混合培养，加以抗CD3单克隆抗体和IL—2激活之， 生成细胞毒性T细胞(CTL)。激活的CTL对自身恶性间皮瘤细胞有高度细胞毒性作用。作者给2例PMM病人化疗的同时，腹腔内注射CTL作为辅助疗法，结果腹水消退，瘤块逐渐消失，改善了患者的生存质量。
, 百拇医药
结论
PMM为少见的腹膜恶性肿瘤，一向认为其预后很差， 迄今尚无规范化治疗方案。但这种状况有望改观。近年，以手术为主，化疗、放疗、免疫治疗为辅的联合疗法已初见端倪。
对主诉慢性腹痛、腹胀的中、老年病人，特别是有腹水和(或)腹块者，经超声或CT检查证实腹腔内肿块或腹膜上有结节；腹水呈渗出性，腹水透明质酸显著增高；血清CA125上升， 应高度怀疑PMM。对这些患者应予以超声或CT引导下穿刺活检， 腹腔镜检查，甚至剖腹探查；在估计肿瘤扩散范围的同时，于脏层和壁层腹膜多处活检，取得足够组织，供病理检查和组织免疫或化学检查。多数PMM患者在确诊时，已难以手术完全切除肿瘤。 如无肠梗阻表现，应先给予2～3个疗程诱导性腹腔内化疗，以最大限度地减少肿瘤在肠管表面种植，为外科手术创造条件，并有助临床医生掌握肿瘤对化疗反应的资料。在诱导性化疗后2个月， 施行减瘤手术，切除病变腹膜，力求清除所有肿瘤组织。术中或术后早期应给辅助性腹腔内化疗，并配合放疗及BRM辅助治疗。 对术后肿瘤复发者，如条件许可应考虑再手术。, 百拇医药(杨大明)
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治疗方法
囊性间皮瘤
手术切除囊性肿块效果甚佳， 无手术后死亡的报道。但25%病人术后局部复发。Van der Klooster等报告1例多发性囊性间皮瘤病人，经抽吸和闭塞治疗均无效，1年内肿瘤复发5次，最后改用经阴道插管持续引流，终将之治愈。手术切除囊性肿块效果甚佳，无手术后死亡的报道。但25%病人术后局部复发。目前经腹腔镜也能完整切除巨大腹腔囊性间皮瘤。
恶性间皮瘤
手术疗法
对I、Ⅱ期PMM首选手术治疗。术式包括减瘤手术(cytoreductive surgery)，尽可能切除所能见到的肿瘤组织。但事实上因手术难度大，病变弥漫，难以达到完全切除的目的。对复发者可再次手术。对肠梗阻者可行姑息性手术，缓解梗阻症状。
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放射疗法
PMM对放疗欠敏感，放疗效果不如胸膜间皮瘤。 但对手术未能完全切除病灶或无法手术者，放疗仍不失为一种重要疗法。方法包括外照射和(或)内照射。外照射一般选用60Co或186KV X线作为放射源，视病变范围选择全腹或局部照射。 上医大肿瘤医院给病人全腹照射，6～7周内照射剂量达24戈瑞(Gy)，结果局部复发率降至11.4%，3年生存率提高至66.7%。放疗可引起放射性肠炎、放射性脊髓炎和放射性肝炎等。腹腔内注射核素如32P或198Au，通过内放射，使间皮瘤组织和小血管硬化，并杀伤腹水中的游离瘤细胞，使病情获得短期缓解。但此法需一定设备，且代价不菲，并可抑制骨髓，现已少用。
化学疗法
药物 PMM对化疗中度敏感.术前诱导化疗、术中和术后辅助化疗可明显减少肿瘤复发,提高3年存活率。
治疗PMM效果肯定的化学药物有阿霉素、顺氯氨铂、卡铂、博莱霉素及国产抗癌新药榄香烯乳等。长春新碱、氟脲嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素等也值得一试。
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阿霉素(Adriamycin, ADM) 成人每次30～60mg/m2，每3周1次，静脉或腹腔注射，总剂量不超过550mg/m2。不良反应以心脏毒性为著,且有积聚性,与总剂量有关;其次为抑制骨髓、胃肠道反应及脱发等。
顺氯氨铂(Cisplatin, DDP, 顺铂) 成人每次80～120mg/m2，每3周1次；或20mg/m2，连用5天，每3周为一疗程，静脉注射。不良反应有肾毒性、耳毒性、神经毒性、胃肠道反应和抑制骨髓等。加用甘露醇可减少其在肾小管中积聚。该药也常用于腹腔内注射，具体方法见下文。
卡铂(Carboplatin, CBP) 成人每次300～400mg/m2，加入5%葡萄糖溶液或生理盐水中，稀释为浓度0.5mg/ml的溶液，静脉滴注，每3～4周重复；或100mg/d，加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，连用5天；3～4周重复1次。也可每次用300～500mg腹腔内注射，每周1次。
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博莱霉素(Bleomycin, BLM) 成人用15～30mg，溶于适量生理盐水或5%葡萄糖溶液中深部肌注、静注或静脉滴注，每周2次；也可根据情况改为1次/d或每周数次。还可用60mg溶解后缓慢注入腹腔。Stey用BLM腹腔内注射，治疗1例PMM病人，结果腹水消失，停药后未再出现，存活已逾3年。但大剂量BLM腹腔内注射可引起肺炎样症状，甚至肺纤维化；此外，发热、胃肠道反应较常见，个别病人发生变态反应。
紫杉醇(Paclitaxel) 本品是从红豆杉树皮中提取的抗癌药，通过诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚和稳定微管，抑制了细胞有丝分裂和增殖。紫杉醇还能抑制有丝分裂所需的微管网再生，妨碍有丝分裂纺锤体的形成导致染色体的断裂，抑制了肿瘤细胞的复制。剂量为135～175 mg/m2，稀释于生理盐水或5%葡萄糖溶液中静脉注射。每3周重复。用药前12小时应给予地塞米松20 mg，30～60分钟前应静注苯海拉明50 mg和西米替丁300 mg或雷尼替丁200 mg，以防过敏反应。与顺铂合用对约66.7%的病人有效，并能耐受其毒性反应[6]。不良反应有抑制骨髓、过敏反应、关节痛、肌痛、胃肠道反应、周围神经病变、昏厥、共济失调及注射部位肿痛等。
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榄香烯乳(Elemene) 为中药莪术中提取到的抗癌活性物质；胸、腹腔内灌注治疗恶性胸、腹水有较好疗效。在尽量抽除腹水后，按200～400mg/m2用量注入腹腔，每周1～2次。不良反应发生率为20%～70%，主要有发热、畏寒和局部疼痛;如预先注入少量麻醉药和激素，则能预防之;其他有过敏反应、胃肠道反应等。
环磷酰胺(CTX) 成人每次600～1200mg，每周1～2次， 静脉注射。用药后抑制骨髓、胃肠道反应及出血性膀胱炎等不良反应均较常见。
长春新碱(VCR) 成人每次2.5～8mg/m2，每周1次，静脉注射 ，总量为60～80mg，主要不良反应为抑制骨髓。
甲氨喋呤(MTX) 成人每次15～50mg，每周1～2次，肌肉或静脉注射。副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、肝肾功能损害等，长期用药可致肺纤维化。
化疗方法 有以下两种。
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全身化疗 全身给予抗癌药后，腹膜腔内药物分布较少。国外报告，无论单药或联合用药，全身化疗有效率仅11%～14%。 联合化疗方案包括：DDP+ADM，DDP+CTX+VCR，CTX+VCR+BLM等。但不少学者强调，联合化疗并不能提高疗效[11]。 Poulain等[12]体外研究了DDP、CBP和两性霉素B(AmB)对恶性间皮瘤细胞株的细胞毒性作用。给细胞株接触上述药物2小时，6天后得到的生长—抑制曲线表明，浓度为5～10mg/L的AmB对敏感的或耐药的细胞株，都可使DDP和CBP的50%生长—抑制浓度(IC50)降低5～10倍。 AmB的作用可能与其显著增加了肿瘤细胞对铂的摄入，提高了细胞内铂的浓度，增强了铂的细胞毒性作用有关。磷酸二酯酶抑制性甲基黄嘌呤(phosphodiesterase inhibiting methylxanthines) 与AmB有协同作用，其本身毒性弱，且能缓解AmB的肾毒性。 但迄今未见临床联合应用上述药物的报告。
腹腔内化疗 近年认为， 腹腔内注射用药可提高局部药物浓度，减轻全身不良反应；不仅能消灭手术后残留的肿瘤组织，减少复发；还可使部分失却手术机会的病人肿块缩小，腹水减少，病情得到有效控制。腹腔内用药剂量与静脉一次用量相似，或略高于后者；1周后重复。根据病情可连续注射数周。Ito[13]等给1例手术未能切除的PMM 病人腹腔注射DDP， 并联合应用了 尿嘧啶 和tegafur，取得了意想不到的效果:在术后223天腹块和腹水完全消失。但在第8个月后盆腔肿块复发；重新给予DDP和喜树碱，效果却不佳。 Ma等[14]则用加温持续腹腔灌注 ( continuous hyperthermic peritoneal perfusion, CHPP)联合DDP局部注射，治疗PPM。 灌注初始DDP平均量为120mg/ml(81～166mg/ml),灌注流量1.5L/min，平均灌注量为5.1L(4～7L)，灌注90分钟后， 测量腹腔内三处温度分别为41.5℃、40.5℃和41.1℃。灌注液总DDP曲线下面积(AUC)为血浆DDP AUC的21倍，血浆DDP浓度则与全身用药时相仿。治疗过程中无明显局部不良反应，病人均能耐受CHPP。随访10个月，无1例因CHPP治疗而死亡。Park 等[15]也有类似的报道。目前看来，CHPP不啻为治疗PMM的一个有效方法。
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生物反应修饰疗法
生物反应修饰剂(biological response modifier, BRM) 是体内自身的一些细胞和分子，能应答机体对内外环境的刺激，并参与维持机体内环境的稳定。BRM通过调动机体固有能力抵御和消灭肿瘤，成为当今治疗肿瘤的新模式。随着细胞工程和基因工程的进展，BRM在肿瘤治疗领域大有用武之地。
细胞因子 白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、 肿瘤坏死因子(TNF)等除能直接杀伤瘤细胞外，并能活化体内抗癌细胞， 或分泌抗癌效应分子，或维持免疫效应细胞增殖分化功能，可作为PMM的辅助疗法。
过继转移的免疫细胞 收集、分离癌性腹水中的淋巴细胞，在体外扩增，并诱导出具杀伤活性的淋巴因子活化杀伤细胞(LAK细胞)，将之注入体内，有杀伤瘤细胞的作用。同时给予IL—2，可提高疗效。Tani[16]等将淋巴细胞与病人自身恶性间皮瘤细胞混合培养，加以抗CD3单克隆抗体和IL—2激活之， 生成细胞毒性T细胞(CTL)。激活的CTL对自身恶性间皮瘤细胞有高度细胞毒性作用。作者给2例PMM病人化疗的同时，腹腔内注射CTL作为辅助疗法，结果腹水消退，瘤块逐渐消失，改善了患者的生存质量。
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结论
PMM为少见的腹膜恶性肿瘤，一向认为其预后很差， 迄今尚无规范化治疗方案。但这种状况有望改观。近年，以手术为主，化疗、放疗、免疫治疗为辅的联合疗法已初见端倪。
对主诉慢性腹痛、腹胀的中、老年病人，特别是有腹水和(或)腹块者，经超声或CT检查证实腹腔内肿块或腹膜上有结节；腹水呈渗出性，腹水透明质酸显著增高；血清CA125上升， 应高度怀疑PMM。对这些患者应予以超声或CT引导下穿刺活检， 腹腔镜检查，甚至剖腹探查；在估计肿瘤扩散范围的同时，于脏层和壁层腹膜多处活检，取得足够组织，供病理检查和组织免疫或化学检查。多数PMM患者在确诊时，已难以手术完全切除肿瘤。 如无肠梗阻表现，应先给予2～3个疗程诱导性腹腔内化疗，以最大限度地减少肿瘤在肠管表面种植，为外科手术创造条件，并有助临床医生掌握肿瘤对化疗反应的资料。在诱导性化疗后2个月， 施行减瘤手术，切除病变腹膜，力求清除所有肿瘤组织。术中或术后早期应给辅助性腹腔内化疗，并配合放疗及BRM辅助治疗。 对术后肿瘤复发者，如条件许可应考虑再手术。, 百拇医药(杨大明)