关键内容

    ● 本病 发病的基本机制是铜聚集，纠正体内过量铜是主要治疗策略。

    ● 络合剂疗法是主要驱铜措施，青霉胺、曲恩汀分别为一、二线药物。

    ● 口服锌盐可减少铜吸收，禁食含铜高的食物有一定疗效。

    ● 整位肝移植是纠正本病基因缺陷的唯一措施，适用于伴暴发性或急性肝衰竭或失代偿性肝硬化的进展型病例。

    Wilson病，又名肝豆状核变性，系一种以肝和神经系统异常为主要特征的常染色体隐性遗传病。本病纯合子在人群中出现率约为1/30000，遗传异常主要为第13对染色体上ATP7B基因点突变(1)。ATP7B基因含于DNA的80-kb区，编码7.8kbmRNA，在肝内高度表达，其表达产物为ATP7B蛋白。该蛋白为一种重金属转运性ATP酶，对铜转有重要作用(2)。Wilson病的基本缺陷系ATP7B蛋白异常，导致铜在体内聚集。

    发生机制和治疗策略

    铜的体内代谢(1)

    铜是体内许多酶和蛋白的基本辅因子，在动员组织内储存铁中起重要作用。食物中铜在小肠近端被吸收，未吸收铜和与脱落肠细胞结合的铜随大便排出体外。吸收的铜在门脉循环内主要与白蛋白相结合，再被肝摄取。肝细胞内铜与配基相结合，转移至内源性络合剂，然后或者进入铜兰蛋白内，或者排入胆汁。胆汁内铜不经历肠肝循环，直接从大便中排泄。Wilson病时胆汁铜排泄减少，铜在肝细胞内聚集。当肝细胞内铜储存过量，或肝细胞损伤时，铜释放进入循环增加。过量的非铜兰蛋白结合性铜一方面从肾排泄，以致尿铜排泄增加，另一方面可在肝外组织内沉积(图5.21-1)食物铜大约为2mg/24小时，其中25%～60%从肠吸收。大便铜排泄量1～2mg/24小时,尿铜排泄不超过50mg/24小时。

    食物铜摄取

    肠吸收铜 肠非吸收铜

    动员组织储存铁 门脉循环

    铜兰蛋白 肝脏 胆汁铜排泄

    蛋白降解

    非铜兰蛋白结合性 大便铜排泄

    肾排泄 铜

    尿铜 肝外铜代谢

    排泄 或储存

    图5.21-1 铜代谢途径

    铜在肝内转运

    铜从肝细胞进入胆汁，这一过程系通过小泡途径(vesicular pathway)，并依赖于ALP7B蛋白功能(3)。ATP7B在基础状态下，主要存在于肝细胞的穿高尔基网络(trans-Golgi network)中。在铜负荷 下，ATP7B细胞内定位可发生改变，进入小泡间隙(vasicular compartment)。ATP7B功能缺乏或减弱可引起胆汁铜排泄减少 ......