慢性乙型肝炎防治指南(一)
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)。其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次,文中以括号内斜体罗马数字表示。
本《指南》只是帮助医师对乙型肝炎诊疗和预防做出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2 kb,为部分双链环状DNA。
, 百拇医药
HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶II的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5 kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV 逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板,在HBV DNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长,很难从体内彻底清除。
HBV含4个部分重叠的开放读码框 (ORF),即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大 (前S1、前S2及S)、中 (前S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白;前C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。
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前C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子 (TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前C mRNA的转录,降低HBeAg合成。
P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349~692 aa,即rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异,即由YMDD变异为YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V),并常伴有rtL180M变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株(Ⅰ)。
S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection),表现为血清 HBsAg阴性,但仍可有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常 < 104拷贝/ml)。
, 百拇医药 根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,目前HBV分为 A~H 8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型高于C基因型;A和D基因型又高于B和C基因型(Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定。
HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种 (quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。
HBV的抵抗力较强,但65℃ 10小时、煮沸10 分钟或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。
二、流行病学
HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。
, http://www.100md.com
我国属HBV感染高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%(Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区);基因型主要为C型和B型。
HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。围生(产) 期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2),以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性明显增高 (Ⅰ)。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。
日常工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实。
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三、自然史
人感染HBV后,病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染(Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分为3个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃,血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml),血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml, 但一般低于免疫耐受期,ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性,抗-HBe阳性,HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,ALT/AST水平正常,肝组织学无明显炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中,仅5%~10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期可为非活动或低 (非) 复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV者,在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中,部分患者又可再活动,出现HBeAg阳转;或发生前C或C区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
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儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,于5年和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%(Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些患者可有肝炎反复发作。一项对684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年(1~18.4年) 随访,进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等(I)。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者(Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%(Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等(Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换,且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高(Ⅰ,Ⅱ-3)。
HBV感染是HCC的重要相关因素,HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者(Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平 (≥105 拷贝/ml )等(Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC(Ⅱ-2)。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要(Ⅱ-3)。
(未完待续), 百拇医药
本《指南》只是帮助医师对乙型肝炎诊疗和预防做出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2 kb,为部分双链环状DNA。
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HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶II的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5 kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV 逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板,在HBV DNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长,很难从体内彻底清除。
HBV含4个部分重叠的开放读码框 (ORF),即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大 (前S1、前S2及S)、中 (前S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白;前C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。
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前C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子 (TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前C mRNA的转录,降低HBeAg合成。
P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349~692 aa,即rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异,即由YMDD变异为YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V),并常伴有rtL180M变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株(Ⅰ)。
S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection),表现为血清 HBsAg阴性,但仍可有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常 < 104拷贝/ml)。
, 百拇医药 根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,目前HBV分为 A~H 8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型高于C基因型;A和D基因型又高于B和C基因型(Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定。
HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种 (quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。
HBV的抵抗力较强,但65℃ 10小时、煮沸10 分钟或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。
二、流行病学
HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。
, http://www.100md.com
我国属HBV感染高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%(Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区);基因型主要为C型和B型。
HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。围生(产) 期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2),以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性明显增高 (Ⅰ)。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。
日常工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实。
, 百拇医药
三、自然史
人感染HBV后,病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染(Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分为3个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃,血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml),血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml, 但一般低于免疫耐受期,ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性,抗-HBe阳性,HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,ALT/AST水平正常,肝组织学无明显炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中,仅5%~10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期可为非活动或低 (非) 复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV者,在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中,部分患者又可再活动,出现HBeAg阳转;或发生前C或C区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
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儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,于5年和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%(Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些患者可有肝炎反复发作。一项对684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年(1~18.4年) 随访,进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等(I)。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者(Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%(Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等(Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换,且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高(Ⅰ,Ⅱ-3)。
HBV感染是HCC的重要相关因素,HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者(Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平 (≥105 拷贝/ml )等(Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC(Ⅱ-2)。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要(Ⅱ-3)。
(未完待续), 百拇医药