ET受体拮抗剂——波生坦治疗肺动脉高压(一)
关于肺动脉高压,最棘手的问题就是治疗。
治疗方法回顾
1992年依前列醇的出现改变了肺动脉高压患者的预后,从此肺动脉高压研究进入前列环素时代。1999年波生坦(bosentan)上市,推动该领域进入了多元化治疗的时代。肺动脉高压的治疗也从单纯追求降低肺动脉阻力,转变为追求更为细致地逆转肺动脉重构。
非选择性内皮素(ET)受体拮抗剂波生坦,是目前欧洲和美国最早批准上市治疗肺动脉高压的口服药物。自1999年上市以来,已被广泛使用,并被认为是心功能Ⅲ~Ⅳ级肺动脉高压患者的一线治疗药物和显著改善肺血管重构的代表药物,单剂用药可明显改善大多数患者的预后。
但在我国,至2005年底,大多数患者还没有从这些治疗中获益,国内临床医师对治疗肺动脉高压仍缺乏信心。我国政府即将批准部分药物进入国内市场,因此,适当介绍一些在国外已成熟应用的新药,可鼓舞广大医师和科研人员积极参与到肺动脉高压的研究中。
药物作用基本机制
ET系统是调节肺血管发育的重要因素之一,3种活性ET都是21肽。其中ET-1是肺血管的重要重构因子,它绝大部分由内皮细胞生成,其循环水平主要受物理因素调节,如血流量增加和血流速度加快等;另外,急性缺血和大量化学物质也能刺激ET合成,如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素等。所以,肺动脉高压患者禁忌使用去甲肾上腺素。而一氧化氮(NO)、心钠素、前列环素和雌激素则抑制ET-1的合成。
内皮细胞合成的ET-1多自内腔面向平滑肌细胞方向分泌,通过激活两种G蛋白偶联受体(ETA和ETB)发挥作用。
ETA受体主要位于血管平滑肌层,活化ET-1受体,激活磷脂酶C,使磷脂酰肌醇水解成进入胞浆的三磷酸肌醇和留在膜中的二酰甘油。三磷酸肌醇使胞浆内Ca2+浓度增加,血管收缩,二酰甘油激活蛋白激酶C,诱发细胞增殖并向周围延伸。而ETB受体主要位于内皮细胞表面,内皮细胞通过改变NO和前列环素数量来调节ET的作用。
因此,在生理情况下,ET-1的收缩血管和(或)促细胞增殖作用以及舒张血管和(或)抑制细胞增殖作用分别受ETA和ETB的调节,两种作用的平衡受两种受体比例的调节。然而在病理情况下,ETB受体的作用则存在很大的争议。在肺动脉高压动物模型中,人为促使ETB功能增强后,血管病变加重。相反,平滑肌细胞ETB受体与ETA受体的作用相似,可能是正向调节,使ET-1的收缩血管和(或)促细胞增殖作用增强。
ET-1除了具有强烈的收缩血管和促进细胞增殖作用外,还可促进血管纤维化、刺激各种生长因子的生成、加强生长因子的作用;它也是一种炎症介质(可刺激白细胞产生许多炎症因子),增加黏附分子的表达。
(未完待续)
欢迎访问肺动脉高压在线诊疗中心,并参加全国肺动脉高压患者注册登记研究www.phachina.com,联系方式:phachina@yahoo.com.cn
下期专题论坛题目为:内皮素受体拮抗剂——波生坦治疗肺动脉高压(二), 百拇医药
治疗方法回顾
1992年依前列醇的出现改变了肺动脉高压患者的预后,从此肺动脉高压研究进入前列环素时代。1999年波生坦(bosentan)上市,推动该领域进入了多元化治疗的时代。肺动脉高压的治疗也从单纯追求降低肺动脉阻力,转变为追求更为细致地逆转肺动脉重构。
非选择性内皮素(ET)受体拮抗剂波生坦,是目前欧洲和美国最早批准上市治疗肺动脉高压的口服药物。自1999年上市以来,已被广泛使用,并被认为是心功能Ⅲ~Ⅳ级肺动脉高压患者的一线治疗药物和显著改善肺血管重构的代表药物,单剂用药可明显改善大多数患者的预后。
但在我国,至2005年底,大多数患者还没有从这些治疗中获益,国内临床医师对治疗肺动脉高压仍缺乏信心。我国政府即将批准部分药物进入国内市场,因此,适当介绍一些在国外已成熟应用的新药,可鼓舞广大医师和科研人员积极参与到肺动脉高压的研究中。
药物作用基本机制
ET系统是调节肺血管发育的重要因素之一,3种活性ET都是21肽。其中ET-1是肺血管的重要重构因子,它绝大部分由内皮细胞生成,其循环水平主要受物理因素调节,如血流量增加和血流速度加快等;另外,急性缺血和大量化学物质也能刺激ET合成,如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素等。所以,肺动脉高压患者禁忌使用去甲肾上腺素。而一氧化氮(NO)、心钠素、前列环素和雌激素则抑制ET-1的合成。
内皮细胞合成的ET-1多自内腔面向平滑肌细胞方向分泌,通过激活两种G蛋白偶联受体(ETA和ETB)发挥作用。
ETA受体主要位于血管平滑肌层,活化ET-1受体,激活磷脂酶C,使磷脂酰肌醇水解成进入胞浆的三磷酸肌醇和留在膜中的二酰甘油。三磷酸肌醇使胞浆内Ca2+浓度增加,血管收缩,二酰甘油激活蛋白激酶C,诱发细胞增殖并向周围延伸。而ETB受体主要位于内皮细胞表面,内皮细胞通过改变NO和前列环素数量来调节ET的作用。
因此,在生理情况下,ET-1的收缩血管和(或)促细胞增殖作用以及舒张血管和(或)抑制细胞增殖作用分别受ETA和ETB的调节,两种作用的平衡受两种受体比例的调节。然而在病理情况下,ETB受体的作用则存在很大的争议。在肺动脉高压动物模型中,人为促使ETB功能增强后,血管病变加重。相反,平滑肌细胞ETB受体与ETA受体的作用相似,可能是正向调节,使ET-1的收缩血管和(或)促细胞增殖作用增强。
ET-1除了具有强烈的收缩血管和促进细胞增殖作用外,还可促进血管纤维化、刺激各种生长因子的生成、加强生长因子的作用;它也是一种炎症介质(可刺激白细胞产生许多炎症因子),增加黏附分子的表达。
(未完待续)
欢迎访问肺动脉高压在线诊疗中心,并参加全国肺动脉高压患者注册登记研究www.phachina.com,联系方式:phachina@yahoo.com.cn
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