目前，细菌耐药性成为全球关注的严峻问题，由多重耐药菌和许多新的病原微生物引起的感染对人类健康造成极大威胁。不断研制开发针对多重耐药菌和新的病原微生物的抗菌药物是抗感染领域今后重要的研究方向。日前，由中国药学会主办的“2005抗菌药物研究与临床应用进展学术研讨帷痹诰┚傩小T诨嵘希?br>我国著名的抗菌药物研究专家和临床医生对细菌耐药性问题进行了深入的探讨与交流，共同为解决细菌耐药性难题，促进临床合理应用抗菌药物出谋划策。

    探究不同耐药机制

    细菌对抗菌药物的耐药性是自然界的抗生现象，其抵制抗菌药物的作用主要通过五种方式。这些耐药机制不是孤立存在的，两个或多个不同的机制相互作用决定一种细菌对一种抗菌药物的耐药水平。解放军总医院临床药理学研究室主任王睿教授长期从事细菌耐药性的研究，在此次会议上，她详细介绍了不同的耐药机制，为遏制细菌耐药性提供了参考。

    ■产生灭活酶和钝化酶

    细菌可产生灭活酶或钝化酶，并以此来破坏各种抗菌药物。目前，细菌产生的灭活酶或钝化酶主要是β-内酰胺酶、氨基糖苷类抗菌药物钝化酶、氯霉素乙酰转移酶等。其中，人们对β-内酰胺酶研究最为深入。王睿以此为代表进行了阐述。

    多数临床常见致病菌可产生β-内酰胺酶。由革兰氏阳性菌产生的β-内酰胺酶以葡萄球菌属产生的青霉素酶最重要。而在革兰氏阴性菌中，超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)愈来愈受到重视。它是由普通的β-内酰胺酶基因突变而来，目前已达到400多种，主要产生菌为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科。ESBLs编码质粒常携带氨基糖苷类、磺胺类耐药基因，故呈多重耐药。

    近年来，在革兰氏阴性杆菌中高水平表达的染色体介导的AmpC酶已逐渐成为临床治疗面临的严重问题。AmpC酶是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶，可引起革兰氏阴性杆菌对第三代头孢菌素及单环类抗生素耐药。

    ■抗菌药物作用靶位变化

    王睿教授说，位于细菌表面抗菌药物作用靶位结构改变或数目改变，使之不与抗菌药物结合，也会导致发生细菌耐药。目前已经知道：β-内酰胺类抗生素是青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力与结合量改变；氨基糖苷类抗生素是核糖体30S亚基改变；大环内酯类抗生素是核糖体50S亚基改变；喹诺酮类抗菌药是DNA旋转酶和IV型拓扑异构酶发生变异等。

    据王睿介绍，β-内酰胺类作用靶点是PBPs。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，具有参与细菌细胞壁的合成、维持细菌形态等功能。目前发现的由PBPs改变引起的耐药细菌主要有葡萄球菌、肺炎链球菌以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌 ......