与禽流感病毒赛跑——我国人用禽流感疫苗研制追踪
2005年12月22日，一则振奋人心的消息迅速传向全国各地：我国自主研制的人用禽流感疫苗在中日友好医院开始进行Ⅰ期临床试验，6名首批受试者在12月21日接受了疫苗接种。
据了解，人用禽流感疫苗研制项目是“十五”国家科技攻关计划“人禽流感防治技术研究”项目之一，此前北京科松镏破酚邢薰居胫泄膊≡し揽刂?br>中心完成了人用禽流感疫苗的临床前研究工作并通过科技部验收。
也就在此前不久，即2005年11月22日，国家食品药品监督管理局对外宣布，我国人用禽流感疫苗进入临床试验，这初步证明了疫苗具有一定的安全性和有效性，可以用于人体试验，以确定接种剂量、程序及最终的安全性。我国在这项研究中的进展与美国、日本、欧盟等国的7家公司基本同步。
从我国首次确诊人感染禽流感病毒病例，到人用禽流感疫苗进入人体试验阶段，再到受试者接受疫苗接种，仅相隔不到两个月。为什么疫苗研制进展这么快？在没有病例发生的情况下我国是如何开展研制的？一旦人间禽流感大流行发生，疫苗能起多大的作用？带着这些疑问，记者进行了深入采访。
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■H5N1亚型流感病毒猛于虎
2005年秋冬以来，高致病性禽流感疫情再度在全球爆发，大量家禽被扑杀，多人因感染H5N1病毒而死亡。根据世界卫生组织公布的资料显示，从2003年12月底到2005年10月，全世界范围内有118人感染禽流感，其中61人死亡。在我国，卫生部2006年1月11日通报的最新情况显示，我国已确诊的人感染禽流感病毒病例为8例，其中5人死亡。致死率极高的禽流感病毒正威胁着全人类的生命安全。
有关专家指出，由于人群普遍不具备免疫力，H5N1病毒一旦突破人群免疫防线，演变为对人高致病性的流感病毒，可造成世界范围内多处同时发生大量感染和死亡病例的严重后果。人们对SARS病毒的快速传播还记忆犹新，而人间禽流感病毒的传播速度将是SARS传播速度的5倍。专家指出，面对随时可能发生的流感大流行，进行有效的疫苗接种是迅速建立人群免疫屏障，阻断流感大流行蔓延，减少和降低其危害的有效侄巍?br> ■疫苗研制早已立项
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“2004年初，在我国还没有发现人感染禽流感病毒病例时，人用禽流感疫苗研制工作就已经开始了。”疫苗研制课题组负责人、北京科兴生物制品有限公司总经理尹卫东告诉记者，作为疫苗研发生产的专门企业，北京科兴生物制品有限公司一直非常关注禽流感等传染病的流行状况，是国内最早动手开展人用禽流感疫苗研制工作的单位。
2004年初，我国发生了高致病性禽流感疫情大范围流行事件，但当时没有发现人感染禽流感病毒病例。而越南、泰国等国家已有零散发生的人感染禽流感病毒致死病例。国务院当即决定建立全国防控禽流感指挥部，而人用禽流感疫苗的研制成为科技攻关重点。曾经自主研制成功全球第一支SARS灭活疫苗的北京科兴生物制品有限公司立即向国家有关部门提出申请，与中国疾病预防控制中心共同承担人用禽流感疫苗的研制任务。2004年3月7日，人用禽流感疫苗研制项目获得国家批准，尹卫东随即与20位曾参与SARS疫苗研制的科研人员一起投入到研制工作中。
尹卫东说，按照常规的疫苗研究思路，应该从病例里分离病毒，然后把这个病毒培植灭活，做成疫苗。但由于当时我国还没有发现人感染禽流感病例，北京科兴生物制品有限公司经卫生部许可，从世界卫生组织(WHO)流感中心实验室——英国国家生物制品及标准化控制研究所NIBSC获得了利用反向遗传技术制备的人用禽流感疫苗研究用毒株——NIBRG-14型毒株，采用“原型疫苗”研究的技术路线开展疫苗研究。与北京科兴生物制品有限公司同时获得该人用禽流感疫苗研究用毒株的还有来自美国、日本、欧洲等国的7家公司。中国第一次与世界疫苗生产强国站在了同一条起跑线上。从那时起，一场与病毒娜苷娇肌?br> ■疫苗研制有自己的特色
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从制定疫苗研究方案到建立疫苗毒种库并自检合格，从制备临床用疫苗到进行动物试验，从进入特别审评通道到获准进入临床，疫苗研制工作有条不紊地向前推进。在这个过程中，课题组科研人员与世界卫生组织及其他国家和地区保持着紧密联系。
2005年1月，在北京科兴生物制品有限公司与中国疾病预防控制中心联合举办的流感、禽流感病毒国际研究进展学术研讨会上，世界卫生组织流感中心实验室的专家和我国科研人员就人用禽流感疫苗的研发关键技术、检测方法、评价标准、免疫剂量与程序等进行了深入讨论；4月，香港大学完成的有关基因测序分析表明，我国疫苗研究用毒株遗传稳定性良好，符合疫苗研究生产需要；6月，人用禽流感疫苗毒种送国家药品生物制品检定所检定；10月初，制备的临床研究用疫苗完成动物安全性评价和初步稳定性试验；11月14日，在科技部组织的课题组评估中，专家组认为：课题组以
H5N1为原型毒株，研制出了一种“人用禽流感疫苗”(也称为大流行流感疫苗)的原型疫苗。经过一年多的攻关，已经完成了人用禽流感疫苗的生产工艺研究，建立了疫苗生产用毒种库，确定了疫苗生产工艺、质量标准和检定方法，制定了疫苗生产检定规程与技术文件。现有动物实验研究结果表明，该疫苗具有良好的安全性和免疫原性。课题承担单位已经进行了疫苗的中试生产，制备出可供临床试验用疫苗，自检合格后，已送中国药品生物制品检定所检定，并于2005年10月21日向国家食品药品监督管理局申请进入临床研究。
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据了解，课题组采用的这种“原型疫苗”研究的工艺路线，不仅能制备人用禽流感疫苗，以应对由H5N1型流感病毒引起的流感大流行，同时也能在流感病毒发生变异后，迅速采用以新的变异株为模型构建的生产毒种进行疫苗生产，从而为防治大流行流感提供疫苗。在完成临床前研究的同时，承担单位建立了大流行流感疫苗生产技术平台，基本具备了疫苗生产技术储备条件。
2005年11月22日，课题组完成了临床前全部研制工作，经国家食品药品监督管理局批准，人用禽流感疫苗进入临床试验。自人用禽流感疫苗获准开展临床研究以来，北京科兴生物制品有限公司、中国疾病预防控制中心与中日友好医院根据国家食品药品监督管理局的临床研究批件要求，对临床研究方案进行了完善，并积极开展临床研究前的系列准备工作，包括试验文件准备、伦理委员会审批、临床试验相关文件备案、受试者招募、知情同意、筛选合格受试者等。
根据临床研究方案，人用禽流感疫苗Ⅰ期临床研究有120名志愿受试者参加，年龄在18至60岁，身体健康。为了随访方便，参加此次临床试验的志愿者全部来自北京。根据临床研究方案，Ⅰ期临床研究主要考察疫苗的安全性和初步的免疫原性，全部试验完成需要9个月，但预计3个月左右的时间可以得出初步结论。
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目前，许多国家都在加紧研制人用禽流感疫苗，进展与我国基本同步。据报道，美国研制的疫苗已经通过人体试验，正在确定最佳剂量；法国研制的疫苗已进入临床研究，并实现了数百万支的生产能力；日本研制的疫苗也已经在动物实验中取得了良好效果。人用禽流感疫苗的研制在我国受到高度重视，2005年11月17日，温家宝总理一行来到北京科兴生物制品有限公司视察疫苗研究和生产情况，此前该疫苗的研制工作一直受到科技部、卫生部、国家食品药品监督管理局和中关村管委会等的高度重视和支持。
尹卫东介绍说，我国研制的人用禽流感疫苗有两个特点：首先，它是一个原型疫苗，就是当毒株发生变异时，可以根据已经掌握的研制路径、技术、设备，迅速地在几个月内做出新的疫苗，具备了根据变异的病毒及时更新疫苗的能力；其次，产品含有氢氧化铝佐剂，可以增强人体对疫苗的适应，以减少有效的单剂抗原接种剂量，从而覆盖更多人群。也就是说，过去一支疫苗有效的单剂抗原接种剂量是45微克，现在则可降到10微克甚至5微克，这意味着同样多的原料可以生产出更多的疫苗。
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■疫苗尚不能普遍接种
专家指出，人用禽流感疫苗研制取得的阶段性重大成果，给我国防控人间禽流感大爆发提供了重要的技术与物质储备，表明禽流感确实是可防可控的。但专家同时指出，在人群中广泛接种人用禽流感疫苗目前还做不到。
尹卫东告诉记者，尽管动物实验表明疫苗成功的逻辑性是存在的，但从进入临床到得出临床试验成功的确切数据还需要相当长的时间。同时，即便临床研究证实了疫苗的安全性，并确立了有效的使用剂量和免疫程序，人用禽流感疫苗的生产与检定周期至少还需要六个月的时间。此外，从目前全球及我国流感疫苗生产能力看，一旦发生大规模疫情，很难在短时间满足市场需求。据全球最大疫苗生产企业赛诺菲·巴斯德公司首席科学家马休博士介绍，目前全球大规模流感疫苗生产能力仅为9亿支，而世界人口已经超过了60亿。另外，用于生产禽流感疫苗的鸡蛋产量也可能成为制约疫苗生产能力的因素。
记者在采访中了解到，目前，北京科兴生物制品有限公司已经完成疫苗生产工艺研究，建立了相关质控标准，具备了疫苗生产、储备的技术条件。同时，北京科兴生物制品有限公司建设的季节性流感疫苗的生产基地已通过
GMP认证，具有200万支的生产能力。一旦流感大流行突然爆发，在国家批准的前提下，该生产线可以立即投入人用禽流感疫苗的生产，并可首先用于关键人群，尤其是参与疫区防控处理的公务人员，以及高危人群，如家禽养殖人员、医护人员等人群的接种。
文/本报记者 张国民
▲相关链接：什么是流感大流行？
所谓流感大流行，指的是出现了新型流感病毒，而人群对其缺乏免疫力，导致世界范围内多处同时发生大量感染和死亡病例的流感。, 百拇医药
据了解，人用禽流感疫苗研制项目是“十五”国家科技攻关计划“人禽流感防治技术研究”项目之一，此前北京科松镏破酚邢薰居胫泄膊≡し揽刂?br>中心完成了人用禽流感疫苗的临床前研究工作并通过科技部验收。
也就在此前不久，即2005年11月22日，国家食品药品监督管理局对外宣布，我国人用禽流感疫苗进入临床试验，这初步证明了疫苗具有一定的安全性和有效性，可以用于人体试验，以确定接种剂量、程序及最终的安全性。我国在这项研究中的进展与美国、日本、欧盟等国的7家公司基本同步。
从我国首次确诊人感染禽流感病毒病例，到人用禽流感疫苗进入人体试验阶段，再到受试者接受疫苗接种，仅相隔不到两个月。为什么疫苗研制进展这么快？在没有病例发生的情况下我国是如何开展研制的？一旦人间禽流感大流行发生，疫苗能起多大的作用？带着这些疑问，记者进行了深入采访。
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■H5N1亚型流感病毒猛于虎
2005年秋冬以来，高致病性禽流感疫情再度在全球爆发，大量家禽被扑杀，多人因感染H5N1病毒而死亡。根据世界卫生组织公布的资料显示，从2003年12月底到2005年10月，全世界范围内有118人感染禽流感，其中61人死亡。在我国，卫生部2006年1月11日通报的最新情况显示，我国已确诊的人感染禽流感病毒病例为8例，其中5人死亡。致死率极高的禽流感病毒正威胁着全人类的生命安全。
有关专家指出，由于人群普遍不具备免疫力，H5N1病毒一旦突破人群免疫防线，演变为对人高致病性的流感病毒，可造成世界范围内多处同时发生大量感染和死亡病例的严重后果。人们对SARS病毒的快速传播还记忆犹新，而人间禽流感病毒的传播速度将是SARS传播速度的5倍。专家指出，面对随时可能发生的流感大流行，进行有效的疫苗接种是迅速建立人群免疫屏障，阻断流感大流行蔓延，减少和降低其危害的有效侄巍?br> ■疫苗研制早已立项
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“2004年初，在我国还没有发现人感染禽流感病毒病例时，人用禽流感疫苗研制工作就已经开始了。”疫苗研制课题组负责人、北京科兴生物制品有限公司总经理尹卫东告诉记者，作为疫苗研发生产的专门企业，北京科兴生物制品有限公司一直非常关注禽流感等传染病的流行状况，是国内最早动手开展人用禽流感疫苗研制工作的单位。
2004年初，我国发生了高致病性禽流感疫情大范围流行事件，但当时没有发现人感染禽流感病毒病例。而越南、泰国等国家已有零散发生的人感染禽流感病毒致死病例。国务院当即决定建立全国防控禽流感指挥部，而人用禽流感疫苗的研制成为科技攻关重点。曾经自主研制成功全球第一支SARS灭活疫苗的北京科兴生物制品有限公司立即向国家有关部门提出申请，与中国疾病预防控制中心共同承担人用禽流感疫苗的研制任务。2004年3月7日，人用禽流感疫苗研制项目获得国家批准，尹卫东随即与20位曾参与SARS疫苗研制的科研人员一起投入到研制工作中。
尹卫东说，按照常规的疫苗研究思路，应该从病例里分离病毒，然后把这个病毒培植灭活，做成疫苗。但由于当时我国还没有发现人感染禽流感病例，北京科兴生物制品有限公司经卫生部许可，从世界卫生组织(WHO)流感中心实验室——英国国家生物制品及标准化控制研究所NIBSC获得了利用反向遗传技术制备的人用禽流感疫苗研究用毒株——NIBRG-14型毒株，采用“原型疫苗”研究的技术路线开展疫苗研究。与北京科兴生物制品有限公司同时获得该人用禽流感疫苗研究用毒株的还有来自美国、日本、欧洲等国的7家公司。中国第一次与世界疫苗生产强国站在了同一条起跑线上。从那时起，一场与病毒娜苷娇肌?br> ■疫苗研制有自己的特色
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从制定疫苗研究方案到建立疫苗毒种库并自检合格，从制备临床用疫苗到进行动物试验，从进入特别审评通道到获准进入临床，疫苗研制工作有条不紊地向前推进。在这个过程中，课题组科研人员与世界卫生组织及其他国家和地区保持着紧密联系。
2005年1月，在北京科兴生物制品有限公司与中国疾病预防控制中心联合举办的流感、禽流感病毒国际研究进展学术研讨会上，世界卫生组织流感中心实验室的专家和我国科研人员就人用禽流感疫苗的研发关键技术、检测方法、评价标准、免疫剂量与程序等进行了深入讨论；4月，香港大学完成的有关基因测序分析表明，我国疫苗研究用毒株遗传稳定性良好，符合疫苗研究生产需要；6月，人用禽流感疫苗毒种送国家药品生物制品检定所检定；10月初，制备的临床研究用疫苗完成动物安全性评价和初步稳定性试验；11月14日，在科技部组织的课题组评估中，专家组认为：课题组以
H5N1为原型毒株，研制出了一种“人用禽流感疫苗”(也称为大流行流感疫苗)的原型疫苗。经过一年多的攻关，已经完成了人用禽流感疫苗的生产工艺研究，建立了疫苗生产用毒种库，确定了疫苗生产工艺、质量标准和检定方法，制定了疫苗生产检定规程与技术文件。现有动物实验研究结果表明，该疫苗具有良好的安全性和免疫原性。课题承担单位已经进行了疫苗的中试生产，制备出可供临床试验用疫苗，自检合格后，已送中国药品生物制品检定所检定，并于2005年10月21日向国家食品药品监督管理局申请进入临床研究。
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据了解，课题组采用的这种“原型疫苗”研究的工艺路线，不仅能制备人用禽流感疫苗，以应对由H5N1型流感病毒引起的流感大流行，同时也能在流感病毒发生变异后，迅速采用以新的变异株为模型构建的生产毒种进行疫苗生产，从而为防治大流行流感提供疫苗。在完成临床前研究的同时，承担单位建立了大流行流感疫苗生产技术平台，基本具备了疫苗生产技术储备条件。
2005年11月22日，课题组完成了临床前全部研制工作，经国家食品药品监督管理局批准，人用禽流感疫苗进入临床试验。自人用禽流感疫苗获准开展临床研究以来，北京科兴生物制品有限公司、中国疾病预防控制中心与中日友好医院根据国家食品药品监督管理局的临床研究批件要求，对临床研究方案进行了完善，并积极开展临床研究前的系列准备工作，包括试验文件准备、伦理委员会审批、临床试验相关文件备案、受试者招募、知情同意、筛选合格受试者等。
根据临床研究方案，人用禽流感疫苗Ⅰ期临床研究有120名志愿受试者参加，年龄在18至60岁，身体健康。为了随访方便，参加此次临床试验的志愿者全部来自北京。根据临床研究方案，Ⅰ期临床研究主要考察疫苗的安全性和初步的免疫原性，全部试验完成需要9个月，但预计3个月左右的时间可以得出初步结论。
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目前，许多国家都在加紧研制人用禽流感疫苗，进展与我国基本同步。据报道，美国研制的疫苗已经通过人体试验，正在确定最佳剂量；法国研制的疫苗已进入临床研究，并实现了数百万支的生产能力；日本研制的疫苗也已经在动物实验中取得了良好效果。人用禽流感疫苗的研制在我国受到高度重视，2005年11月17日，温家宝总理一行来到北京科兴生物制品有限公司视察疫苗研究和生产情况，此前该疫苗的研制工作一直受到科技部、卫生部、国家食品药品监督管理局和中关村管委会等的高度重视和支持。
尹卫东介绍说，我国研制的人用禽流感疫苗有两个特点：首先，它是一个原型疫苗，就是当毒株发生变异时，可以根据已经掌握的研制路径、技术、设备，迅速地在几个月内做出新的疫苗，具备了根据变异的病毒及时更新疫苗的能力；其次，产品含有氢氧化铝佐剂，可以增强人体对疫苗的适应，以减少有效的单剂抗原接种剂量，从而覆盖更多人群。也就是说，过去一支疫苗有效的单剂抗原接种剂量是45微克，现在则可降到10微克甚至5微克，这意味着同样多的原料可以生产出更多的疫苗。
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■疫苗尚不能普遍接种
专家指出，人用禽流感疫苗研制取得的阶段性重大成果，给我国防控人间禽流感大爆发提供了重要的技术与物质储备，表明禽流感确实是可防可控的。但专家同时指出，在人群中广泛接种人用禽流感疫苗目前还做不到。
尹卫东告诉记者，尽管动物实验表明疫苗成功的逻辑性是存在的，但从进入临床到得出临床试验成功的确切数据还需要相当长的时间。同时，即便临床研究证实了疫苗的安全性，并确立了有效的使用剂量和免疫程序，人用禽流感疫苗的生产与检定周期至少还需要六个月的时间。此外，从目前全球及我国流感疫苗生产能力看，一旦发生大规模疫情，很难在短时间满足市场需求。据全球最大疫苗生产企业赛诺菲·巴斯德公司首席科学家马休博士介绍，目前全球大规模流感疫苗生产能力仅为9亿支，而世界人口已经超过了60亿。另外，用于生产禽流感疫苗的鸡蛋产量也可能成为制约疫苗生产能力的因素。
记者在采访中了解到，目前，北京科兴生物制品有限公司已经完成疫苗生产工艺研究，建立了相关质控标准，具备了疫苗生产、储备的技术条件。同时，北京科兴生物制品有限公司建设的季节性流感疫苗的生产基地已通过
GMP认证，具有200万支的生产能力。一旦流感大流行突然爆发，在国家批准的前提下，该生产线可以立即投入人用禽流感疫苗的生产，并可首先用于关键人群，尤其是参与疫区防控处理的公务人员，以及高危人群，如家禽养殖人员、医护人员等人群的接种。
文/本报记者 张国民
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所谓流感大流行，指的是出现了新型流感病毒，而人群对其缺乏免疫力，导致世界范围内多处同时发生大量感染和死亡病例的流感。, 百拇医药