多种方法促进难溶性药物溶解
难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。在处方前研究和处方筛选中，溶解度是首先需要考察的项目；液体制剂的开发更是与药物溶解度的大小密切相关。增溶的常用方法是调节PH值，应用潜溶剂，应用助溶剂，胶束或混合胶束的形成，包合以及乳化或微乳化。这些方法各有其特点和范围。
■溶液pH值调节简单有效
大多数药物分子是可以解离的弱酸或弱碱，所以调节溶液的pH值，使难溶性药物解离是一种简单有效的增溶方法。
不同的给药途径对pH值有不同的限定。非胃肠道给药的pH值应在2～11的范围内，不过pH在4～8的制剂更常见，刺激性较小。口服给药途径还可以使用pH值在1～2的溶液剂。例如，卡苯达唑在水中的溶解度只有6.11微克/毫升，随着药物在酸性条件下的解离，在pH＝1时溶解度达16毫克/毫升，以此方法制成的口服溶液pH＝1～2，这种酸性溶液溶解吸收良好，遇胃酸不沉淀。其他的黏膜给药溶液要考虑pH值带来的刺激性，鼻腔给药的最佳pH值应在3～8的范围内，例如米达唑伦的鼻腔喷雾剂可用磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)包合的与解离态药物的增加的双重作用来增加溶解度。
, 百拇医药
调节pH值常用的酸碱有柠檬酸、醋酸、磷酸盐。当加入缓冲对时，必须考虑由其催化的药物降解反应，如法莫替丁和洛拉卡比就存在这类反应。还要注意缓冲容量的问题——注射途径给药时，由于血液有很好的缓冲能力，难溶性药物容易由于血液稀释而过饱和。
■潜溶剂提高制剂稳定性
在增溶非极性药物时，常用极性较小的有机溶媒与水混合，使非极性药物更好地与溶剂亲和。由于潜溶剂处方的安全性，在美国食品药品管理局(FDA)批准的注射剂中，有10%应用了潜溶剂，这类处方不但能显著增加某些药物的溶解度，还可以减少一些药物在溶液中的水解反应，增加其制剂稳定性。
使用潜溶剂增溶可以通过增加有机溶剂的比例达到溶解度要求，但使用比例过高会使溶液的黏度增加而产生不良反应：注射部位的局部刺激性和静脉炎的产生，处方中含有高于10%的乙醇时产生明显的注涮弁矗槐乔桓┦庇捎谝禾屦?br>度的增加使纤毛清除减慢，一方面有利于药物吸收，一方面也带来局部的刺激性。
, 百拇医药
不过，含有高浓度有机溶剂的潜溶剂处方在注射剂中很常见，如苯巴比妥注射液用10%乙醇和67.8%的丙二醇(PG)增溶，供肌内直接注射用。很多市售注射液都含有50%以上的有机溶剂。另外，地西泮的鼻腔喷雾剂用于癫痫发作时的急救，使用的潜溶剂是60%PG+30%乙醇+10%H2O2，实验证明对家兔的鼻腔刺激性较小。
■环糊精包合可用于多种药物(艹卓)
环糊精(CD)被广泛应用于难溶性药物的增溶，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物，非极性药物分子位于非极性的笼结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强，从而有增溶效果。药剂学中常用的是α，β，γ3种环糊精，多根据主客分子的相容性和具体增溶实验结果选用，而作为药物的增溶剂最常用的是两种β-CD的衍生物：羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和SBE-β-CD，其优点是低毒、低溶血性和水溶性好。
许多药物都可以用包合的方法增溶，如米达唑伦鼻腔喷雾剂、地塞米松注射剂、尼莫平平注射剂；蛋白质类大分子药药物白介素-2也用HP-β-CD作为稳定剂和增溶剂。眼部给药的问题之一是难溶性药物只能制成混悬剂处方，人们也在尝试通过环糊精的增溶作用来解决。
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药物在环糊精中的增溶效果取决于药物分子与环糊的的结合常数，例如大多数苯二氮(艹卓)类镇静催眠药的常数比较低，在经过比较后，仍选用了传统的潜溶剂处方，或是用微乳及混合胶束的方法增溶。
应用环糊精包合技术的优点在于：避免了高浓度的潜溶剂和表面活性剂引起的刺激性和溶血性，环糊精经衍生化后制成HP-β-CD和SBE-β-CD，其肾毒性明显改善。
■表面活性剂选择需考虑综合因素
表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度；同时由于药物在胶束中与水分子的接触减少，增加了稳定性；在含蛋白质的处方中还可以减少蛋白质的降解。
选择表面活性剂由其亲水亲油平衡值(HLB)和药物的油水分配系数决定，有时与表面活性剂的类型有关，如格列齐特用非离子型表面活性剂的增溶效果优于离子型表面活性剂。选择时根据不同给药途径的要求，还要考虑其毒性和刺激性。FDA批准的可供注射用的表面活性剂有聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、poloxamer188 Cremophoe EL及Emulphor EL 719r。
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使用表面活性剂的处方中也常常加入两种两亲性物质，称为混合胶束体系，常用的两种物质是磷脂和胆酸盐。这类处方的增溶能力由pH值、离子强度、制备温度和磷脂的性质等决定。用混合胶束增溶的药物包括地西泮、维生素K、替尼泊苷、紫杉醇。单独用胆酸盐增溶的不良反应较大，包括对黏膜的刺激性，注射时的疼痛和溶血作用。混合胶束的优点在于：减少溶血和刺激性，注射途径静脉炎的发生率也比潜溶剂处方小。
■三法分别结合pH值调节效果好
在增溶方法中，潜溶剂、表面活性剂及包合是最常用的，而对于可解离药物，pH值在3种增溶体系中的影响是非常显著的，因此研究者对这3种方法结合pH调节时的增溶效果进行了研究。
把三种增溶体系与pH值调节相结合的方法，在抗癌新药细胞周期酶(CDK)抑制剂Flavopiridol的增溶实验中得到了很好的验证。Flavopiridol是一种弱碱性药物，在水中的溶解度只有0.025毫克/毫升，仅为静脉注射要求达到的浓度的1/400，单独应用以?种增溶技术都不能达到剂量要求，但经过与pH值调节相结合的方法增溶显著。该方法成功应用的例子还有抗癌新药NSC-639829，在酸性条件下用SBE-β-CD包合及应用表面活性剂均取得很好的效果。
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■乳剂适用于脂溶性药物
当药物分子有较好的脂溶性时，可以用乳剂体系增溶。传统的乳剂中含有富含三酰甘油的植物油、卵磷脂以及非离子性表面活性剂，可将药物直接增溶在脂肪乳中或是先将药物溶解在油相中再经乳化。后一种方法较为常用，因为前者的稳定性常因药物加入而受影响。
乳剂处方比高含量潜溶剂处方对静脉的刺激性小，用乳剂方法增溶脂溶性药物时，要考虑的问题有：药物能否有效地分散在分散相中；消毒灭菌方法；有效的体内分析方法及制剂的安全性。乳剂应用的例子有：劳拉西泮的静脉注射用乳剂的处方中含有植物油20%(油相)、磷脂1.2%(乳化剂)、甘油2.5%(稳定剂)。
微乳系统是一种热力学稳定的透明状胶体分散体系，其优点是：比乳剂稳定；易于工业生产。微乳的粒径仅为普通乳的1/10，在10～100纳米的范围内，为了得到这种小粒径的分散体系，处方中需要加入大量的表面活性剂。例如，用月桂酸乙酯为基质制成的地西泮鼻腔喷雾剂可以达到41毫克/毫升的浓度(地西泮在水中的溶解度只有0.05毫克/毫升)，处方中加入了高达70%的表面活性剂及共表面活性剂。研究发现该制剂对家兔的刺激性不大，但该制剂能否应用于人体还需要进一步的实验。
(倪楠 高永良), 百拇医药(倪楠高永良)
■溶液pH值调节简单有效
大多数药物分子是可以解离的弱酸或弱碱，所以调节溶液的pH值，使难溶性药物解离是一种简单有效的增溶方法。
不同的给药途径对pH值有不同的限定。非胃肠道给药的pH值应在2～11的范围内，不过pH在4～8的制剂更常见，刺激性较小。口服给药途径还可以使用pH值在1～2的溶液剂。例如，卡苯达唑在水中的溶解度只有6.11微克/毫升，随着药物在酸性条件下的解离，在pH＝1时溶解度达16毫克/毫升，以此方法制成的口服溶液pH＝1～2，这种酸性溶液溶解吸收良好，遇胃酸不沉淀。其他的黏膜给药溶液要考虑pH值带来的刺激性，鼻腔给药的最佳pH值应在3～8的范围内，例如米达唑伦的鼻腔喷雾剂可用磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)包合的与解离态药物的增加的双重作用来增加溶解度。
, 百拇医药
调节pH值常用的酸碱有柠檬酸、醋酸、磷酸盐。当加入缓冲对时，必须考虑由其催化的药物降解反应，如法莫替丁和洛拉卡比就存在这类反应。还要注意缓冲容量的问题——注射途径给药时，由于血液有很好的缓冲能力，难溶性药物容易由于血液稀释而过饱和。
■潜溶剂提高制剂稳定性
在增溶非极性药物时，常用极性较小的有机溶媒与水混合，使非极性药物更好地与溶剂亲和。由于潜溶剂处方的安全性，在美国食品药品管理局(FDA)批准的注射剂中，有10%应用了潜溶剂，这类处方不但能显著增加某些药物的溶解度，还可以减少一些药物在溶液中的水解反应，增加其制剂稳定性。
使用潜溶剂增溶可以通过增加有机溶剂的比例达到溶解度要求，但使用比例过高会使溶液的黏度增加而产生不良反应：注射部位的局部刺激性和静脉炎的产生，处方中含有高于10%的乙醇时产生明显的注涮弁矗槐乔桓┦庇捎谝禾屦?br>度的增加使纤毛清除减慢，一方面有利于药物吸收，一方面也带来局部的刺激性。
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不过，含有高浓度有机溶剂的潜溶剂处方在注射剂中很常见，如苯巴比妥注射液用10%乙醇和67.8%的丙二醇(PG)增溶，供肌内直接注射用。很多市售注射液都含有50%以上的有机溶剂。另外，地西泮的鼻腔喷雾剂用于癫痫发作时的急救，使用的潜溶剂是60%PG+30%乙醇+10%H2O2，实验证明对家兔的鼻腔刺激性较小。
■环糊精包合可用于多种药物(艹卓)
环糊精(CD)被广泛应用于难溶性药物的增溶，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物，非极性药物分子位于非极性的笼结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强，从而有增溶效果。药剂学中常用的是α，β，γ3种环糊精，多根据主客分子的相容性和具体增溶实验结果选用，而作为药物的增溶剂最常用的是两种β-CD的衍生物：羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和SBE-β-CD，其优点是低毒、低溶血性和水溶性好。
许多药物都可以用包合的方法增溶，如米达唑伦鼻腔喷雾剂、地塞米松注射剂、尼莫平平注射剂；蛋白质类大分子药药物白介素-2也用HP-β-CD作为稳定剂和增溶剂。眼部给药的问题之一是难溶性药物只能制成混悬剂处方，人们也在尝试通过环糊精的增溶作用来解决。
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药物在环糊精中的增溶效果取决于药物分子与环糊的的结合常数，例如大多数苯二氮(艹卓)类镇静催眠药的常数比较低，在经过比较后，仍选用了传统的潜溶剂处方，或是用微乳及混合胶束的方法增溶。
应用环糊精包合技术的优点在于：避免了高浓度的潜溶剂和表面活性剂引起的刺激性和溶血性，环糊精经衍生化后制成HP-β-CD和SBE-β-CD，其肾毒性明显改善。
■表面活性剂选择需考虑综合因素
表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度；同时由于药物在胶束中与水分子的接触减少，增加了稳定性；在含蛋白质的处方中还可以减少蛋白质的降解。
选择表面活性剂由其亲水亲油平衡值(HLB)和药物的油水分配系数决定，有时与表面活性剂的类型有关，如格列齐特用非离子型表面活性剂的增溶效果优于离子型表面活性剂。选择时根据不同给药途径的要求，还要考虑其毒性和刺激性。FDA批准的可供注射用的表面活性剂有聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、poloxamer188 Cremophoe EL及Emulphor EL 719r。
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使用表面活性剂的处方中也常常加入两种两亲性物质，称为混合胶束体系，常用的两种物质是磷脂和胆酸盐。这类处方的增溶能力由pH值、离子强度、制备温度和磷脂的性质等决定。用混合胶束增溶的药物包括地西泮、维生素K、替尼泊苷、紫杉醇。单独用胆酸盐增溶的不良反应较大，包括对黏膜的刺激性，注射时的疼痛和溶血作用。混合胶束的优点在于：减少溶血和刺激性，注射途径静脉炎的发生率也比潜溶剂处方小。
■三法分别结合pH值调节效果好
在增溶方法中，潜溶剂、表面活性剂及包合是最常用的，而对于可解离药物，pH值在3种增溶体系中的影响是非常显著的，因此研究者对这3种方法结合pH调节时的增溶效果进行了研究。
把三种增溶体系与pH值调节相结合的方法，在抗癌新药细胞周期酶(CDK)抑制剂Flavopiridol的增溶实验中得到了很好的验证。Flavopiridol是一种弱碱性药物，在水中的溶解度只有0.025毫克/毫升，仅为静脉注射要求达到的浓度的1/400，单独应用以?种增溶技术都不能达到剂量要求，但经过与pH值调节相结合的方法增溶显著。该方法成功应用的例子还有抗癌新药NSC-639829，在酸性条件下用SBE-β-CD包合及应用表面活性剂均取得很好的效果。
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■乳剂适用于脂溶性药物
当药物分子有较好的脂溶性时，可以用乳剂体系增溶。传统的乳剂中含有富含三酰甘油的植物油、卵磷脂以及非离子性表面活性剂，可将药物直接增溶在脂肪乳中或是先将药物溶解在油相中再经乳化。后一种方法较为常用，因为前者的稳定性常因药物加入而受影响。
乳剂处方比高含量潜溶剂处方对静脉的刺激性小，用乳剂方法增溶脂溶性药物时，要考虑的问题有：药物能否有效地分散在分散相中；消毒灭菌方法；有效的体内分析方法及制剂的安全性。乳剂应用的例子有：劳拉西泮的静脉注射用乳剂的处方中含有植物油20%(油相)、磷脂1.2%(乳化剂)、甘油2.5%(稳定剂)。
微乳系统是一种热力学稳定的透明状胶体分散体系，其优点是：比乳剂稳定；易于工业生产。微乳的粒径仅为普通乳的1/10，在10～100纳米的范围内，为了得到这种小粒径的分散体系，处方中需要加入大量的表面活性剂。例如，用月桂酸乙酯为基质制成的地西泮鼻腔喷雾剂可以达到41毫克/毫升的浓度(地西泮在水中的溶解度只有0.05毫克/毫升)，处方中加入了高达70%的表面活性剂及共表面活性剂。研究发现该制剂对家兔的刺激性不大，但该制剂能否应用于人体还需要进一步的实验。
(倪楠 高永良), 百拇医药(倪楠高永良)