约8%(不同等级的医院比例不同)的慢性乙型病毒性肝炎患者病情反复波动，最终导致肝纤维化和肝硬化，是临床医师经常要面对且极其棘手的问题，其原因很多，既有自然因素，也有非自然因素，笔者结合国内外文献及临床实际做简要介绍。

     1 HBV基因变异

    HBV在宿主体内感染的过程中会发生自然变异，并在宿主体内免疫系统的压力下以及在人为的干预过程中进行变异的优势选择，以达到逃逸免疫、对抗药物作用、实现物种生存的目的。Kobayashi等检测18例未使用拉米夫定等核苷类药物和干扰素治疗经历的无症状HBV感染者，全部患者HBeAg阳性，其中5例发生YMDD变异，证明YMDD变异在无症状感染者中可自然发生[1]。肖宏等[2]检测92例HBV-DNA阳性慢性乙型肝炎患者血清HBV preC 1896变异，结果变异株的检出主要集中在HBeAg-/HBeAb+患者中，并且随临床病情的加重其检出率也逐步提高。HBV变异组较野生组有更为严重的免疫紊乱。HBV不是致细胞病变病毒，但可致宿主针对HBV抗原的免疫反应而造成细胞损伤。在HBV感染、免疫清除后和免疫耐受期，病人病情稳定，但HBV变异后会产生新的免疫反应而打破免疫耐受导致病情波动。在慢性HBV持续感染过程中，各种抗病毒治疗药物，尤其是干扰素和拉米夫定等核苷类似物的应用，均可使HBV的前S/S区，前C/C区、X区和P区基因发生变异。国内外目前研究较多的是应用核苷类似物拉米夫定导致的P基因区的YMDD变异。拉米夫定治疗前HBV-DNA水平较高的患者易发生YMDD变异，且临床疗效差[3]。拉米夫定疗程越长，则YMDD变异率越高[4]。可能原因为患者体内的HBV野生株被抑制，原有的极少量变异株从弱势变成优势。乙肝病毒变异株的出现可能对拉米夫定的敏感性降低，从而出现HBV-DNA和ALT的波动。

    目前刚在国内上市的阿德福韦对HBV抑制作用明显，且发生HBV变异的数量减少或时间延长，长期使用后发生的变异株与长期使用拉米夫定后发生的变异株不同。两者同时使用或交替使用的效果如何有待临床验证。有报道叶下珠复方与拉米夫定联合用药可提高慢性乙型肝炎疗效 ......