SARS患者2年康复的临床研究
阴赤贞宏 王超 文艳 姜利 路琴 李晶铃 王婧 贺正一 张淑文 王宝恩
【摘要】 目的 通过对20例严重急性呼吸综合征(SARS)-IgG阳性患者2年康复的前瞻性临床研究，探讨SARS发展规律。方法 选择20例临床确诊SARS的患者，分别于患者出院后1个月、3个月、半年和2年观察SARS-IgG、T细胞亚群、肺功能、胸部CT等的动态变化。结果 20例患者出院后2年内，SARS-IgG水平随着时间的延长逐渐下降，但下降趋势较缓；至第2次复查时绝大部分患者的T细胞亚群恢复至正常水平；首次复查时，胸部CT异常率为65%，主要有磨玻璃样密度病灶、小叶内间质增厚或小叶间隔增厚、不规则的纤维索条影、胸膜下弧线影、牵拉性细支气管扩张、蜂窝状阴影等，至第4次复查时，胸部CT的异常率仍为30%；首次复查时，肺功能以弥散常数(KCO)异常发生率最高，伴有第1秒用力肺活量(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO)的异常，至第3次复查时逐渐恢复。结论 SARS患者SARS-IgG水平下降缓慢，可能持续较长时间；胸部CT恢复需较长时间；肺功能以弥散功能障碍为主，恢复较快。进一步进行SARS相关指标的研究很有必要。
, http://www.100md.com
【关键词】 严重急性呼吸综合征； IgG阳性； 康复期； CT； 肺功能
Prospective 2-year clinical study of patients with positive IgG-antibodies after recovering from severe acute respiratory syndrome YIN Cheng-hong, WANG Chao, WEN Yan, JIANG Li, LU Qin, LI Jing-ling, WANG Jing, HE Zheng-yi, ZHANG Shu-wen, WANG Bao-en.Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences, Beijing 100050, China
【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics of patients recovering from severe acute respiratory syndrome (SARS) during 2 years after the infection. Methods The antibody of SARS-IgG, T cell subsets, chest CT, and the pulmonary function were observed in patients 1 month, 3 months, 6 months, and 2 years after convalescence from SARS. Results In the 20 SARS cases, the level of antibodies was found to descend gradually and slowly during 2 years after convalescence. In the majority of patients T cell subsets recovered completely to normal range at the second examination. At the first re-examination, the rate of abnormal chest CT was 65%, and the main abnormal images included ground glass opacities, thickening of inter-lobular and intra-lobular septa, distorted lobular structure, thickened bronchovascular bundles, thickened pleura, arc shadow under the pleura, bronchiolar dilation, and honey comb like shadows. The rate of abnormal chest CT was 30% at the 4 fourth examination. At the first re-examination, the abnormal rate of KCO was highest, accompanied by abnormalities of forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO), and it began to recover since the third examination. Conclusion The level of SARS-IgG descends slowly, and it may last for a long time. The recovery of chest CT to normal may take a long time. The abnormality in pulmonary functions manifests mainly as impairment of diffusion function. Further research on SARS is necessary.
, 百拇医药
【Key words】 severe acute respiratory syndrome; positive IgG; recovery phase; CT; pulmonary function
严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)是一种由新型冠状病毒引起的急性呼吸道传染病〔1〕，部分患者可并发多器官功能障碍〔2〕。已有不少学者进行了SARS康复期的研究，对其胸部影像学、肺功能、免疫学指标等进行了动态分析〔3-10〕，对系统观察SARS这一新型传染病的发展规律具有重要意义。目前有关康复期的长期随访研究尚少见报道。我们进行了SARS患者2年康复的临床随访研究，报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象：北京市SARS定点医院2003年3—5月收治临床诊断为SARS患者20例，SARS-IgG均为阳性，出院后1个月陆续进入本研究。
, 百拇医药
1.2 研究方法：应用统一设计的调查表，分别于患者出院后1个月、3个月、半年和2年进行复查，复查项目主要有SARS抗体、T细胞亚群、肺功能、胸部CT等。上次复查异常的检查项目，须进行下一次复查，共复查4次。上次检查结果正常的项目不再进行该项目的下一次复查。SARS抗体应用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测〔2〕，结果以A值表示；T细胞亚群应用BD公司FACS Calibur检测；血常规应用全自动血细胞分析仪检测；血生化检查应用全自动血生化分析仪进行；胸部CT采用高分辨螺旋CT进行。肺功能测定使用JAEGER master screen body diffusion 肺功能仪，检测肺容量：肺总量(TLC)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力肺活量 (FEV1)；检测肺弥散功能：一氧化碳弥散量(DLCO)、弥散常数(KCO，即DLCO/VA，VA为每分钟肺泡通气量)。TLC实测值<80%预计值表示限制性通气功能障碍，DLCO实测值<80%预计值表示弥散功能障碍。
1.3 统计学方法：计量资料用均数±标准差(x[TX-]±s)表示，采用SPSS11.0统计软件包进行统计分析，用Descriptives模块中的Frequencies计算频数；用Descriptives计算均数。两组间多个指标比较用单因素方差分析。P<0.05为差异具有统计学意义。
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2 结 果
2.1 一般情况：20例SARS-IgG阳性患者中男4例，女16例；青年(15~44岁)10例，中年(45~65岁)9例，老年(66~70岁)1例；累计住院时间为26~61 d，平均(42.8±9.1)d。首次复查时间在病程第60~109 d，平均(82.0±13.4) d；距其出院时间21~42 d，平均(40.0±11.8) d。13例患者有明确流行病学接触史。4例为重症患者，年龄16~70岁，平均(42.3±14.9)岁。19例既往健康，1例患有妇科疾病。在治疗过程中，17例患者使用了激素，6例患者使用了无创呼吸机。
2.2 SARS-IgG水平：20例SARS患者SARS-IgG水平随时间延长而呈逐渐下降趋势，经单因素方差分析，首次复查的抗体水平(1.17±0.36)与第2次(0.73±0.43)、第3次(0.61±0.36)和第4次(0.56±0.26)复查的抗体水平间差异均具有显著性(F=11.58，P=0.00)，其余各次复查抗体水平之间差异无显著性。
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2.3 T细胞亚群(表1)：康复期首次复查时，CD+3异常率50%，CD+4异常率为65%，CD+8异常率为30%；以后逐渐恢复至正常水平。
2.4 胸部CT：20例SARS患者首次复查胸部CT时，表现基本正常3例(占15%)，余17例(占85%)胸部CT异常影像主要有磨玻璃样密度病灶、小叶内间质增厚或小叶间隔增厚、不规则纤维索条影、胸膜下弧线影、牵拉性细支气管扩张、蜂窝状阴影。
随着康复期的延长，SARS患者肺内病灶逐渐吸收，胸部CT异常率明显下降，由首次复查时的65%下降至第2次、第3次和第4次复查时的50%(10例)、45%(9例)、30%(6例)，差异具有显著性(χ2=4.791，P=0.029)。
2.5 肺功能(表2)：20例SARS患者在首次复查时，以KCO的异常率最高，伴有FEV1、DLCO的异常。除1例患者FEV1在第4次复查时才恢复正常外，其余患者均随着康复期时间的延长，肺功能各项指标异常率明显下降，在第3次复查时均恢复至正常水平。20例患者复查时均未发现FEV1/FVC、TLC和FVC下降。
, 百拇医药
3 讨 论
SARS患者血清特异性抗体可作为SARS的确诊依据。研究发现，SARS患者IgG在感染后第2周就可检测到，第4周达到高水平并维持至12周，IgG的持续存在可能是获得病后免疫力的标志〔11〕；根据半年恢复期SARS患者血清中SARS抗体对SARS病毒介导细胞病变的抑制作用，推测SARS-IgG是一种保护性抗体〔8〕。本研究结果表明，在出院后半年内，SARS患者血清IgG均呈较高水平，但随着时间的延长，IgG水平呈下降趋势〔3〕。本研究进一步表明，在出院后2年内，SARS患者的SARS-IgG水平随着时间的延长呈逐渐下降趋势，但下降趋势较缓，提示SARS-IgG水平可能持续较长时间。因此，继续观察SARS患者SARS-IgG水平变化是必要的。
在首次复查时，65%的患者CD+4低于正常，50的患者CD+3低于正常，30%的患者CD+8低于正常，表明SARS病毒对免疫系统的损伤仍然存在。除1例患者异常T细胞亚群于康复期第4次复查时恢复正常外，其余患者均于第2次复查时恢复至正常水平。
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Antonio等〔12〕随访24例SARS患者，有62%的患者平均在病程的36.5 d发生了肺间质纤维化。本研究表明，在SARS患者康复期，胸部CT异常影像主要有磨玻璃样密度病灶、小叶内间质增厚或小叶间隔增厚、不规则的纤维索条影、胸膜下弧线影、牵拉性细支气管扩张、蜂窝状阴影等，但未见明显纤维化发生，且随着恢复期时间的延长，SARS患者肺组织虽逐渐恢复，但胸部CT能否完全恢复尚需进一步观察。SARS对肺功能有一定影响，主要表现为弥散功能障碍，表明SARS冠状病毒导致肺间质病变。本研究结果显示，患者肺功能在出院后3个月左右恢复，说明随着时间的推移，肺功能恢复较快。
综上所述，SARS患者SARS-IgG水平下降缓慢，可能持续较长时间；T细胞亚群在康复期后2个月即可恢复；胸部CT恢复需较长时间；肺功能以弥散功能障碍为主，且恢复较快。因此，进一步进行SARS相关指标的研究是必要的。
参考文献
, 百拇医药
1 Lee N,Hui D,Wu A,et al.A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong〔J〕.N Engl J Med,2003,348:1986-1994.
2 阴赤贞宏，王超，汤哲，等.SARS患者并发多器官功能障碍的临床分析〔J〕.中国危重病急救医学，2004,16:646-650.
3 阴赤贞宏，王超，文艳，等.对IgG阳性SARS患者康复期血清免疫学指标的研究〔J〕.中国危重病急救医学，2005,17:335-337.
4 Yin Chenghong,Wang Chao,Wen Yan,et al.Clinical study on high-resolution CT and pulmonary function in severe acute respiratory syndrome patients during recovery phase〔J〕.Chin Med J,2005,118:512-515.
, 百拇医药
5 Ng C K,Chan J W,Kwan T L,et al.Six month radiological and physiological outcomes in severe acute respiratory syndrome (SARS) survivors〔J〕.Thorax,2004,59:889-891.
6 Hsu H H,Tzao C,Wu C P,et al.Correlation of high-resolution CT,symptoms,and pulmonary function in patients during recovery from severe acute respiratory syndrome〔J〕.Chest，2004，126:149-158.
7 郑则广，陈荣昌，吴华，等.SARS患者康复期肺功能的变化〔J〕.中国危重病急救医学，2005，17：329-331.
, 百拇医药
8 李勇，徐军，莫红缨，等.SARS患者恢复期血清中特异性抗体保护作用的研究〔J〕.中国危重病急救医学，2004，16：409-411.
9 解立新，刘又宁，郝凤英，等.258例严重急性呼吸综合征康复期患者肺功能与影像学动态随访与分析〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2004,27:10-12.
10北京地区严重急性呼吸综合征感染医务人员呼吸医疗组.北京地区患严重急性呼吸综合征医务人员的胸部高分辨率CT与肺功能随访分析〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2005,28:147-150.
11李刚，陈雪娟，陈文思，等.20例SARS患者特异性抗体的变化规律〔J〕.中国免疫学杂志，2003,19:372-374.
12Antonio G E,Wong K T,Hui D S,et al.Thin-section CT in patients with severe acute respiratory syndrome following hospital discharge:preliminary experience〔J〕.Radiology，2003，228:810-815.
作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院(阴赤贞宏，王超，文艳，路琴，李晶铃，王婧，贺正一，张淑文，王宝恩)；首都医科大学附属复兴医院(姜利)
作者简介：阴赤贞宏(1965-)，男(汉族)，山西省黄城县人，医学博士，副研究员，主要从事感染与危重病医学的临床与实验研究，发表论文40余篇(Email:modscn@Yahoo.com.cn)。, http://www.100md.com
【摘要】 目的 通过对20例严重急性呼吸综合征(SARS)-IgG阳性患者2年康复的前瞻性临床研究，探讨SARS发展规律。方法 选择20例临床确诊SARS的患者，分别于患者出院后1个月、3个月、半年和2年观察SARS-IgG、T细胞亚群、肺功能、胸部CT等的动态变化。结果 20例患者出院后2年内，SARS-IgG水平随着时间的延长逐渐下降，但下降趋势较缓；至第2次复查时绝大部分患者的T细胞亚群恢复至正常水平；首次复查时，胸部CT异常率为65%，主要有磨玻璃样密度病灶、小叶内间质增厚或小叶间隔增厚、不规则的纤维索条影、胸膜下弧线影、牵拉性细支气管扩张、蜂窝状阴影等，至第4次复查时，胸部CT的异常率仍为30%；首次复查时，肺功能以弥散常数(KCO)异常发生率最高，伴有第1秒用力肺活量(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO)的异常，至第3次复查时逐渐恢复。结论 SARS患者SARS-IgG水平下降缓慢，可能持续较长时间；胸部CT恢复需较长时间；肺功能以弥散功能障碍为主，恢复较快。进一步进行SARS相关指标的研究很有必要。
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【关键词】 严重急性呼吸综合征； IgG阳性； 康复期； CT； 肺功能
Prospective 2-year clinical study of patients with positive IgG-antibodies after recovering from severe acute respiratory syndrome YIN Cheng-hong, WANG Chao, WEN Yan, JIANG Li, LU Qin, LI Jing-ling, WANG Jing, HE Zheng-yi, ZHANG Shu-wen, WANG Bao-en.Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences, Beijing 100050, China
【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics of patients recovering from severe acute respiratory syndrome (SARS) during 2 years after the infection. Methods The antibody of SARS-IgG, T cell subsets, chest CT, and the pulmonary function were observed in patients 1 month, 3 months, 6 months, and 2 years after convalescence from SARS. Results In the 20 SARS cases, the level of antibodies was found to descend gradually and slowly during 2 years after convalescence. In the majority of patients T cell subsets recovered completely to normal range at the second examination. At the first re-examination, the rate of abnormal chest CT was 65%, and the main abnormal images included ground glass opacities, thickening of inter-lobular and intra-lobular septa, distorted lobular structure, thickened bronchovascular bundles, thickened pleura, arc shadow under the pleura, bronchiolar dilation, and honey comb like shadows. The rate of abnormal chest CT was 30% at the 4 fourth examination. At the first re-examination, the abnormal rate of KCO was highest, accompanied by abnormalities of forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO), and it began to recover since the third examination. Conclusion The level of SARS-IgG descends slowly, and it may last for a long time. The recovery of chest CT to normal may take a long time. The abnormality in pulmonary functions manifests mainly as impairment of diffusion function. Further research on SARS is necessary.
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【Key words】 severe acute respiratory syndrome; positive IgG; recovery phase; CT; pulmonary function
严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)是一种由新型冠状病毒引起的急性呼吸道传染病〔1〕，部分患者可并发多器官功能障碍〔2〕。已有不少学者进行了SARS康复期的研究，对其胸部影像学、肺功能、免疫学指标等进行了动态分析〔3-10〕，对系统观察SARS这一新型传染病的发展规律具有重要意义。目前有关康复期的长期随访研究尚少见报道。我们进行了SARS患者2年康复的临床随访研究，报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象：北京市SARS定点医院2003年3—5月收治临床诊断为SARS患者20例，SARS-IgG均为阳性，出院后1个月陆续进入本研究。
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1.2 研究方法：应用统一设计的调查表，分别于患者出院后1个月、3个月、半年和2年进行复查，复查项目主要有SARS抗体、T细胞亚群、肺功能、胸部CT等。上次复查异常的检查项目，须进行下一次复查，共复查4次。上次检查结果正常的项目不再进行该项目的下一次复查。SARS抗体应用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测〔2〕，结果以A值表示；T细胞亚群应用BD公司FACS Calibur检测；血常规应用全自动血细胞分析仪检测；血生化检查应用全自动血生化分析仪进行；胸部CT采用高分辨螺旋CT进行。肺功能测定使用JAEGER master screen body diffusion 肺功能仪，检测肺容量：肺总量(TLC)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力肺活量 (FEV1)；检测肺弥散功能：一氧化碳弥散量(DLCO)、弥散常数(KCO，即DLCO/VA，VA为每分钟肺泡通气量)。TLC实测值<80%预计值表示限制性通气功能障碍，DLCO实测值<80%预计值表示弥散功能障碍。
1.3 统计学方法：计量资料用均数±标准差(x[TX-]±s)表示，采用SPSS11.0统计软件包进行统计分析，用Descriptives模块中的Frequencies计算频数；用Descriptives计算均数。两组间多个指标比较用单因素方差分析。P<0.05为差异具有统计学意义。
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2 结 果
2.1 一般情况：20例SARS-IgG阳性患者中男4例，女16例；青年(15~44岁)10例，中年(45~65岁)9例，老年(66~70岁)1例；累计住院时间为26~61 d，平均(42.8±9.1)d。首次复查时间在病程第60~109 d，平均(82.0±13.4) d；距其出院时间21~42 d，平均(40.0±11.8) d。13例患者有明确流行病学接触史。4例为重症患者，年龄16~70岁，平均(42.3±14.9)岁。19例既往健康，1例患有妇科疾病。在治疗过程中，17例患者使用了激素，6例患者使用了无创呼吸机。
2.2 SARS-IgG水平：20例SARS患者SARS-IgG水平随时间延长而呈逐渐下降趋势，经单因素方差分析，首次复查的抗体水平(1.17±0.36)与第2次(0.73±0.43)、第3次(0.61±0.36)和第4次(0.56±0.26)复查的抗体水平间差异均具有显著性(F=11.58，P=0.00)，其余各次复查抗体水平之间差异无显著性。
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2.3 T细胞亚群(表1)：康复期首次复查时，CD+3异常率50%，CD+4异常率为65%，CD+8异常率为30%；以后逐渐恢复至正常水平。
2.4 胸部CT：20例SARS患者首次复查胸部CT时，表现基本正常3例(占15%)，余17例(占85%)胸部CT异常影像主要有磨玻璃样密度病灶、小叶内间质增厚或小叶间隔增厚、不规则纤维索条影、胸膜下弧线影、牵拉性细支气管扩张、蜂窝状阴影。
随着康复期的延长，SARS患者肺内病灶逐渐吸收，胸部CT异常率明显下降，由首次复查时的65%下降至第2次、第3次和第4次复查时的50%(10例)、45%(9例)、30%(6例)，差异具有显著性(χ2=4.791，P=0.029)。
2.5 肺功能(表2)：20例SARS患者在首次复查时，以KCO的异常率最高，伴有FEV1、DLCO的异常。除1例患者FEV1在第4次复查时才恢复正常外，其余患者均随着康复期时间的延长，肺功能各项指标异常率明显下降，在第3次复查时均恢复至正常水平。20例患者复查时均未发现FEV1/FVC、TLC和FVC下降。
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SARS患者血清特异性抗体可作为SARS的确诊依据。研究发现，SARS患者IgG在感染后第2周就可检测到，第4周达到高水平并维持至12周，IgG的持续存在可能是获得病后免疫力的标志〔11〕；根据半年恢复期SARS患者血清中SARS抗体对SARS病毒介导细胞病变的抑制作用，推测SARS-IgG是一种保护性抗体〔8〕。本研究结果表明，在出院后半年内，SARS患者血清IgG均呈较高水平，但随着时间的延长，IgG水平呈下降趋势〔3〕。本研究进一步表明，在出院后2年内，SARS患者的SARS-IgG水平随着时间的延长呈逐渐下降趋势，但下降趋势较缓，提示SARS-IgG水平可能持续较长时间。因此，继续观察SARS患者SARS-IgG水平变化是必要的。
在首次复查时，65%的患者CD+4低于正常，50的患者CD+3低于正常，30%的患者CD+8低于正常，表明SARS病毒对免疫系统的损伤仍然存在。除1例患者异常T细胞亚群于康复期第4次复查时恢复正常外，其余患者均于第2次复查时恢复至正常水平。
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Antonio等〔12〕随访24例SARS患者，有62%的患者平均在病程的36.5 d发生了肺间质纤维化。本研究表明，在SARS患者康复期，胸部CT异常影像主要有磨玻璃样密度病灶、小叶内间质增厚或小叶间隔增厚、不规则的纤维索条影、胸膜下弧线影、牵拉性细支气管扩张、蜂窝状阴影等，但未见明显纤维化发生，且随着恢复期时间的延长，SARS患者肺组织虽逐渐恢复，但胸部CT能否完全恢复尚需进一步观察。SARS对肺功能有一定影响，主要表现为弥散功能障碍，表明SARS冠状病毒导致肺间质病变。本研究结果显示，患者肺功能在出院后3个月左右恢复，说明随着时间的推移，肺功能恢复较快。
综上所述，SARS患者SARS-IgG水平下降缓慢，可能持续较长时间；T细胞亚群在康复期后2个月即可恢复；胸部CT恢复需较长时间；肺功能以弥散功能障碍为主，且恢复较快。因此，进一步进行SARS相关指标的研究是必要的。
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10北京地区严重急性呼吸综合征感染医务人员呼吸医疗组.北京地区患严重急性呼吸综合征医务人员的胸部高分辨率CT与肺功能随访分析〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2005,28:147-150.
11李刚，陈雪娟，陈文思，等.20例SARS患者特异性抗体的变化规律〔J〕.中国免疫学杂志，2003,19:372-374.
12Antonio G E,Wong K T,Hui D S,et al.Thin-section CT in patients with severe acute respiratory syndrome following hospital discharge:preliminary experience〔J〕.Radiology，2003，228:810-815.
作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院(阴赤贞宏，王超，文艳，路琴，李晶铃，王婧，贺正一，张淑文，王宝恩)；首都医科大学附属复兴医院(姜利)
作者简介：阴赤贞宏(1965-)，男(汉族)，山西省黄城县人，医学博士，副研究员，主要从事感染与危重病医学的临床与实验研究，发表论文40余篇(Email:modscn@Yahoo.com.cn)。, http://www.100md.com