转移性肝癌并发顽固性低血糖1例
1 病历摘要
患者，女，47岁。因“贲门癌术后1年，发现肝占位11个月，肝区痛3个月”入院。患者于2004年4月5日因上腹部胀痛不适，行胃镜检查示“胃底贲门区溃疡型癌可能”，上腹部CT示“胃贲门下区恶性病变可能，肝左右叶小结节灶，性质待定”。2004年4月14日在胸外科行“贲门癌根治术”，病理示“贲门小弯腺癌Ⅱ～Ⅲ级(浸润溃疡型5cm×3.5cm×1.2cm)，侵及浆膜层，脉管内见癌栓，胃小弯淋巴结(5/6)见淋巴结转移，另见癌结节1枚”。免疫组化肿瘤细胞k167(++),TGFp1(++),p27、p53、EGFR及cox-2皆阴性。术后以艾恒、5-FU定期化疗6次，多次复查腹部B超、CT均见肝右叶实质性占位。于2004年11月在我科行肝占位处高能聚焦超声数次。2004年12月7日肝穿刺活检病理示“肝小叶结构尚可辨认，肝细胞肿胀变性，以水样变性为主，小叶内见少量炎性细胞，内有胆汁淤积，汇管区少量炎症细胞浸润，未见明显纤维组织增生”。2005年1月患者出现肝区疼痛，并逐渐加重。B超提示：“肝内8.3cm×9.4cm偏高回声团块”。于2005年3月10日再次肝穿示“镜下见小片纤维结节组织和坏死组织，纤维结缔组织中见极少量管状腺癌组织浸润”。曾行肝肿瘤局部酒精注射。2005年3月患者无明显诱因下反复出现冷汗、手抖、饥饿感等低血糖症状及低血糖昏迷，最低时空腹血糖0.22mmol/L，餐后2h血糖1.64mmol/L。鼓励患者增加进食量及进食次数，静脉输注5%及10%葡萄糖液，每日患者空腹血糖水平波动于1.7～3.8mmol/L，且葡萄糖输液完毕后5h左右即有低血糖发作，需要继续输注葡萄糖液。3个月后，患者在静脉持续输注10%葡萄糖液的情况下仍频繁发作低血糖，血糖0.47～2.4mmol/L左右，并逐渐出现多器官功能衰竭，临床抢救无效死亡。
实验室检查情况：(1)肝功能：(选取低血糖发作后首次检查的肝功能)LDH 823u/L↑、AST 146u/L↑、ALT 22u/L、γ-GT 924u/L↑、AKP 828u/L↑、ALB 35.5u/L、SB 14.3μmol/L;(2)血糖波动范围：0.22～2.4mmol/L;(3)血胰岛素水平：6.96mu/L(正常值：<20mu/L)；(4)影像学检查肝右叶8.3cm×9.4cm偏高回声团块。
2 讨论
低血糖症是原发性肝癌常见的伴癌综合征之一，常发生于巨大肿瘤患者。其机制目前尚不完全清楚，可能与以下因素有关：(1)肝癌细胞异位分泌胰岛素样活性物质；(2)肿瘤巨大使残存肝组织中肝糖原贮存量显著减少；(3)癌组织生长旺盛，摄取和消耗较多的葡萄糖；(4)肝功能障碍，影响其他非糖物质转化为肝糖原[1]。然而，转移性肝癌伴发低血糖症的现象却很少被关注。本报道病例中，患者在发现贲门癌伴肝转移后1年出现顽固的严重低血糖症，依靠持续输注葡萄糖液才能勉强将血糖维持在低限水平。这样的病例，在临床上实属罕见。糖原在肝脏中贮存和分解，转移性肝癌患者肝脏正常结构被显著破坏，这一方面导致了肝糖原贮存量减少，另一方面也破坏了肝脏糖原分解机制，在机体需要时不能供给足够的葡萄糖，从而导致低血糖反复发作。除此之外，原发灶的肿瘤细胞是否像肝癌细胞那样异位分泌胰岛素样活性物质、低血糖症的严重程度与肿瘤的分期以及预后是否有关等问题尚有待进一步的研究。近年来，一些国外的研究表明，非胰岛细胞肿瘤伴发低血糖症的机制与胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)有关[2]。IGF-Ⅱ 与胰岛素原的结构十分相似，在非胰岛细胞肿瘤中，大分子量IGF-Ⅱ(big IGF-Ⅱ)增多，它可抑制生长激素的分泌，并且，大分子量IGF-Ⅱ与其结合蛋白的复合体可透过血管，将IGF-Ⅱ转运至胰岛素靶器官，进而抑制肝糖原分解以增加骨骼肌对糖的利用[3，4]。Kato A等学者报道1例胃癌伴发严重低血糖病例可能与肿瘤细胞产生IGF-II有关[5]。如检查情况表所示，本报道患者的血胰岛素水平在正常范围内，由此可见，这例患者的低血糖症与血胰岛素水平无关。Mendoza A认为低血糖症的发生是预后差的信号[6]，正如本病例报道的患者，在反复发生低血糖3个月左右后死亡。对于该类患者低血糖的治疗，除了补充外源性葡萄糖以外还可同时加用激素治疗。Bourcigaux N等学者认为需要用大剂量糖皮质激素30～60 mg/d[0.5～1.0 mg/(kg·d)]或联合使用人生长激素2.6～12.0 mg/d [0.043～0.20 mg/(kg· d)]来治疗患者的低血糖症[7]，但总的来说，治疗的效果皆不佳，此类患者的预后很差。
【参考文献】
1 巫协宁，曾民德，邱德凯.临床肝胆系病学.上海：上海科学技术文献出版社，2002，319-333.
2 Hizuka N, Fukuda I, Takano K, et al. Serum insulin-like growth factor II in 44 patients with non-islet cell tumor hypoglycemia. Endocr J,1998, 45:61-65.
3 Burvin R, LeRoith D, Harel H,et al. The effect of acute insulin-like growth factor-II administration on glucose metabolism in the rat. Growth Horm IGF Res, 1998, 8:205-210.
4 Rossetti L, Barzilai N, Chen W, et al. Hepatic overexpression of insulin-like growth factor-II in adulthood increases basal and insulin-stimulated glucose disposal in conscious mice. J Biol Chem, 1996, 271:203-208.
5 Kato A, Bando E, Shinozaki S, et al. Severe hypoglycemia and hypokalemia in association with liver metastases of gastric cancer. Intern Med, 2004, 43:824-828.
6 Mendoza A, Kim YN, Chernoff A. Hypoglycemia in hospitalized adult patients without diabetes. Endocr Pract, 2005, 11:91-96.
7 Bourcigaux N, Arnault-Ouary G, Christol R, et al. Treatment of hypoglycemia using combined glucocorticoid and recombinant human growth hormone in a patient with a metastatic non-islet cell tumor hypoglycemia. Clin Ther, 2005, 27:246-251.
作者单位： 200001 上海，上海第二医科大学附属仁济医院消化内科
(编辑：唐城)
(收稿日期：2005-10-18), 百拇医药(唐洁婷，房静远，吴叔明)
患者，女，47岁。因“贲门癌术后1年，发现肝占位11个月，肝区痛3个月”入院。患者于2004年4月5日因上腹部胀痛不适，行胃镜检查示“胃底贲门区溃疡型癌可能”，上腹部CT示“胃贲门下区恶性病变可能，肝左右叶小结节灶，性质待定”。2004年4月14日在胸外科行“贲门癌根治术”，病理示“贲门小弯腺癌Ⅱ～Ⅲ级(浸润溃疡型5cm×3.5cm×1.2cm)，侵及浆膜层，脉管内见癌栓，胃小弯淋巴结(5/6)见淋巴结转移，另见癌结节1枚”。免疫组化肿瘤细胞k167(++),TGFp1(++),p27、p53、EGFR及cox-2皆阴性。术后以艾恒、5-FU定期化疗6次，多次复查腹部B超、CT均见肝右叶实质性占位。于2004年11月在我科行肝占位处高能聚焦超声数次。2004年12月7日肝穿刺活检病理示“肝小叶结构尚可辨认，肝细胞肿胀变性，以水样变性为主，小叶内见少量炎性细胞，内有胆汁淤积，汇管区少量炎症细胞浸润，未见明显纤维组织增生”。2005年1月患者出现肝区疼痛，并逐渐加重。B超提示：“肝内8.3cm×9.4cm偏高回声团块”。于2005年3月10日再次肝穿示“镜下见小片纤维结节组织和坏死组织，纤维结缔组织中见极少量管状腺癌组织浸润”。曾行肝肿瘤局部酒精注射。2005年3月患者无明显诱因下反复出现冷汗、手抖、饥饿感等低血糖症状及低血糖昏迷，最低时空腹血糖0.22mmol/L，餐后2h血糖1.64mmol/L。鼓励患者增加进食量及进食次数，静脉输注5%及10%葡萄糖液，每日患者空腹血糖水平波动于1.7～3.8mmol/L，且葡萄糖输液完毕后5h左右即有低血糖发作，需要继续输注葡萄糖液。3个月后，患者在静脉持续输注10%葡萄糖液的情况下仍频繁发作低血糖，血糖0.47～2.4mmol/L左右，并逐渐出现多器官功能衰竭，临床抢救无效死亡。
实验室检查情况：(1)肝功能：(选取低血糖发作后首次检查的肝功能)LDH 823u/L↑、AST 146u/L↑、ALT 22u/L、γ-GT 924u/L↑、AKP 828u/L↑、ALB 35.5u/L、SB 14.3μmol/L;(2)血糖波动范围：0.22～2.4mmol/L;(3)血胰岛素水平：6.96mu/L(正常值：<20mu/L)；(4)影像学检查肝右叶8.3cm×9.4cm偏高回声团块。
2 讨论
低血糖症是原发性肝癌常见的伴癌综合征之一，常发生于巨大肿瘤患者。其机制目前尚不完全清楚，可能与以下因素有关：(1)肝癌细胞异位分泌胰岛素样活性物质；(2)肿瘤巨大使残存肝组织中肝糖原贮存量显著减少；(3)癌组织生长旺盛，摄取和消耗较多的葡萄糖；(4)肝功能障碍，影响其他非糖物质转化为肝糖原[1]。然而，转移性肝癌伴发低血糖症的现象却很少被关注。本报道病例中，患者在发现贲门癌伴肝转移后1年出现顽固的严重低血糖症，依靠持续输注葡萄糖液才能勉强将血糖维持在低限水平。这样的病例，在临床上实属罕见。糖原在肝脏中贮存和分解，转移性肝癌患者肝脏正常结构被显著破坏，这一方面导致了肝糖原贮存量减少，另一方面也破坏了肝脏糖原分解机制，在机体需要时不能供给足够的葡萄糖，从而导致低血糖反复发作。除此之外，原发灶的肿瘤细胞是否像肝癌细胞那样异位分泌胰岛素样活性物质、低血糖症的严重程度与肿瘤的分期以及预后是否有关等问题尚有待进一步的研究。近年来，一些国外的研究表明，非胰岛细胞肿瘤伴发低血糖症的机制与胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)有关[2]。IGF-Ⅱ 与胰岛素原的结构十分相似，在非胰岛细胞肿瘤中，大分子量IGF-Ⅱ(big IGF-Ⅱ)增多，它可抑制生长激素的分泌，并且，大分子量IGF-Ⅱ与其结合蛋白的复合体可透过血管，将IGF-Ⅱ转运至胰岛素靶器官，进而抑制肝糖原分解以增加骨骼肌对糖的利用[3，4]。Kato A等学者报道1例胃癌伴发严重低血糖病例可能与肿瘤细胞产生IGF-II有关[5]。如检查情况表所示，本报道患者的血胰岛素水平在正常范围内，由此可见，这例患者的低血糖症与血胰岛素水平无关。Mendoza A认为低血糖症的发生是预后差的信号[6]，正如本病例报道的患者，在反复发生低血糖3个月左右后死亡。对于该类患者低血糖的治疗，除了补充外源性葡萄糖以外还可同时加用激素治疗。Bourcigaux N等学者认为需要用大剂量糖皮质激素30～60 mg/d[0.5～1.0 mg/(kg·d)]或联合使用人生长激素2.6～12.0 mg/d [0.043～0.20 mg/(kg· d)]来治疗患者的低血糖症[7]，但总的来说，治疗的效果皆不佳，此类患者的预后很差。
【参考文献】
1 巫协宁，曾民德，邱德凯.临床肝胆系病学.上海：上海科学技术文献出版社，2002，319-333.
2 Hizuka N, Fukuda I, Takano K, et al. Serum insulin-like growth factor II in 44 patients with non-islet cell tumor hypoglycemia. Endocr J,1998, 45:61-65.
3 Burvin R, LeRoith D, Harel H,et al. The effect of acute insulin-like growth factor-II administration on glucose metabolism in the rat. Growth Horm IGF Res, 1998, 8:205-210.
4 Rossetti L, Barzilai N, Chen W, et al. Hepatic overexpression of insulin-like growth factor-II in adulthood increases basal and insulin-stimulated glucose disposal in conscious mice. J Biol Chem, 1996, 271:203-208.
5 Kato A, Bando E, Shinozaki S, et al. Severe hypoglycemia and hypokalemia in association with liver metastases of gastric cancer. Intern Med, 2004, 43:824-828.
6 Mendoza A, Kim YN, Chernoff A. Hypoglycemia in hospitalized adult patients without diabetes. Endocr Pract, 2005, 11:91-96.
7 Bourcigaux N, Arnault-Ouary G, Christol R, et al. Treatment of hypoglycemia using combined glucocorticoid and recombinant human growth hormone in a patient with a metastatic non-islet cell tumor hypoglycemia. Clin Ther, 2005, 27:246-251.
作者单位： 200001 上海，上海第二医科大学附属仁济医院消化内科
(编辑：唐城)
(收稿日期：2005-10-18), 百拇医药(唐洁婷，房静远，吴叔明)