氯氮平、奥氮平与糖尿病的关系
前言
长期使用抗精神病药可以促使糖尿病的发病增多，这是目前精神科临床上已公认的情况。氯氮平及同属于二苯氧氮 类的奥氮平在治疗精神疾病时，可发生糖代谢失调，包括糖尿病的发生和加重，且比其它新的抗精神病药或传统的抗精神病药所致的为多，从而提示这类药物可能较易破坏体内糖代谢平衡，并且与糖尿病危险因子如肥胖、糖耐受异常或糖尿病家族史有密切关系。
文献资料介绍
一. Wirshing等(1998)的研究发现，在接受氯氮平治疗的40例患者中，有4例患糖尿病；在接受奥氮平治疗的30例患者中，有2例患糖尿病；而100例用氟哌啶醇或利培酮(商品名：维思通)治疗的患者却无一例发生糖尿病。
二. Iqbak等(2000)报告，在为期二年的监控期内，在用新的抗精神病药治疗的患者中，有9例发生糖尿病，其中用奥氮平治疗者8例，用氯氮平治疗者1例。而奥氮平治疗的8例中有2例发生糖尿病性酸中毒，对其中1例停药，换用维思通治疗后血糖恢复正常。
, 百拇医药
三. Les Smith(1999)测定了52例接受奥氮平治疗的慢性精神病患者的血糖浓度，有5例(10%)基线空腹血糖水平超过了7.7 mmok/L，治疗开始后的数周至10个月内，有16例(31%)患者的血糖升高。用奥氮平治疗时， 基线血糖水平升高的患者似乎更容易出现高血糖。
四. Bertting等(2000)报道了1例既往有糖尿病史的患者在接受奥氮平治疗后发生了糖代谢异常，即在使用奥氮平治疗12天后，出现严重的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。在用奥氮平治疗前，采用的是氟哌啶醇治疗，患者的空腹血糖控制在4.9 mmok/L～7.3 mmok/L。当换用奥氮平治疗后的第3周，空腹血糖水平则波动于13.5 mmok/L～15.6 mmok/L下午为15.2 mmok/L～29.5 mmok/L。当用降糖药格列吡嗪和二甲双呱难以控制高血糖时，停用奥氮平而换用喹硫平。而有关喹硫平应用后所致的糖尿病则只有1例报告(Sobke M 等1999)。当然，喹硫平1999年才上市。
, http://www.100md.com
机制推测
从目前掌握的有关资料分析，尚难以确定应用氯氮平、奥氮平后使血糖改变的机制，但据推测与胰岛素的一系列变化有关。
一. Berring等(2000)报道，各个病例发生高血糖的时间有很大差异，且恢复到基线水平的时期也不同，因而难以确定糖代谢失调是抗精神病药引起(Wetterking TMussigbrodt1999)还是体重增加所致抑或是不良饮食习惯所致。但却明确提出：“对以往有NIDDM或有明显2型糖尿病家族史的患者应慎用奥氮平。”
二. 瑞典学者 Mekkersson等(1999)分别测定了13例接受氯氮平、15例接受传统抗精神病药治疗的患者体内参与糖代谢的两种激素水平：胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)，同时检测了血糖、胰岛素水平。结果发现当胰岛素水平降低时，IGFBP-1水平升高，后者可间接作为胰岛素分泌的指征。胰岛素样生长因子是胰岛素依赖的生长营养因子，胰岛素样生长因子体内低水平是生长激素水平降低的标志，与体重增加有关。同时发现升高的胰岛素水平与高氯氮平血浓度有关，但与传统的抗精神病药血浓度无关，提示氯氮平可促进胰岛素分泌，可能最终导致胰岛素抵抗。此外，接受氯氮平治疗的患者血IGF-1水平较低，可能是继发于生长激素的低分泌。因为生长激素减少与体重增加有关，故可能与氯氮平所致的体重增加有关。
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三. Yanzici等(1998)测定了6例精神分裂症患者氯氮平治疗前后的血浆C肽、葡萄糖、口服葡萄糖后胰岛素水平。胰腺细胞分泌等克分子浓度的C肽和胰岛素进入门静脉循环。然而与胰岛素不同，肝脏不摄取C肽。因此，推测与其后的胰岛素浓度相比，C肽能较好地反映出初始胰岛素分泌的动力学状态。在氯氮平治疗6周后，血糖、胰岛素、C肽水平均升高，尽管超过基线的胰岛素水平升高未达统计学显著水平。虽然氯氮平影响血糖的机制未明，研究人员仍推测它与胰岛素抵抗有关。还观察到当氯氮平剂量<200 mg/d时即出现上述现象，并且血糖通常随停用氯氮平而恢复正常。
四. 在对应用氯氮平所致的2例糖尿病患者的病例讨论中，Wehring等 2000 认为不仅仅是胰岛素抵抗和体重增加与此有关，还包括氯氮平对5-HT受体的作用。新的抗精神病药会影响5-HT调节糖代谢的作用，但其机制尚难阐明，据称5-HT1A受体可能与降低胰岛素分泌有关，从而导致高血糖。
五. Wehring等(1998)在讨论氯氮平治疗所致的4例糖尿病和奥氮平所致的2例糖尿病时考虑到了上述机制。但发现氯氮平和奥氮治疗时发生的体重增加程度远远超过其它新的抗精神病药，而后发生的糖尿病可能是因为它们相对强大的阻断组胺(H1)受体作用。而舍吲哚(Sertindoke)对H1受体的拮抗作用相对较小，维思通的H1受体拮抗作用也弱于氯氮平和奥氮平，故推测舍吲哚和维思通较少引起体重增加，就必然较少发生糖尿病，这与临床观察结果一致。当然体重增加不是唯一的机制，因为有50%新发生的糖尿病患者体重只增加了4.54公斤左右。
结语
目前的资料表明，应用氯氮平和奥氮平后所发生的糖尿病的几率较其它抗精神病药为大，因为机制不明，故仍需进一步加强临床观察并做深入研究。, 百拇医药
长期使用抗精神病药可以促使糖尿病的发病增多，这是目前精神科临床上已公认的情况。氯氮平及同属于二苯氧氮 类的奥氮平在治疗精神疾病时，可发生糖代谢失调，包括糖尿病的发生和加重，且比其它新的抗精神病药或传统的抗精神病药所致的为多，从而提示这类药物可能较易破坏体内糖代谢平衡，并且与糖尿病危险因子如肥胖、糖耐受异常或糖尿病家族史有密切关系。
文献资料介绍
一. Wirshing等(1998)的研究发现，在接受氯氮平治疗的40例患者中，有4例患糖尿病；在接受奥氮平治疗的30例患者中，有2例患糖尿病；而100例用氟哌啶醇或利培酮(商品名：维思通)治疗的患者却无一例发生糖尿病。
二. Iqbak等(2000)报告，在为期二年的监控期内，在用新的抗精神病药治疗的患者中，有9例发生糖尿病，其中用奥氮平治疗者8例，用氯氮平治疗者1例。而奥氮平治疗的8例中有2例发生糖尿病性酸中毒，对其中1例停药，换用维思通治疗后血糖恢复正常。
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三. Les Smith(1999)测定了52例接受奥氮平治疗的慢性精神病患者的血糖浓度，有5例(10%)基线空腹血糖水平超过了7.7 mmok/L，治疗开始后的数周至10个月内，有16例(31%)患者的血糖升高。用奥氮平治疗时， 基线血糖水平升高的患者似乎更容易出现高血糖。
四. Bertting等(2000)报道了1例既往有糖尿病史的患者在接受奥氮平治疗后发生了糖代谢异常，即在使用奥氮平治疗12天后，出现严重的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。在用奥氮平治疗前，采用的是氟哌啶醇治疗，患者的空腹血糖控制在4.9 mmok/L～7.3 mmok/L。当换用奥氮平治疗后的第3周，空腹血糖水平则波动于13.5 mmok/L～15.6 mmok/L下午为15.2 mmok/L～29.5 mmok/L。当用降糖药格列吡嗪和二甲双呱难以控制高血糖时，停用奥氮平而换用喹硫平。而有关喹硫平应用后所致的糖尿病则只有1例报告(Sobke M 等1999)。当然，喹硫平1999年才上市。
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机制推测
从目前掌握的有关资料分析，尚难以确定应用氯氮平、奥氮平后使血糖改变的机制，但据推测与胰岛素的一系列变化有关。
一. Berring等(2000)报道，各个病例发生高血糖的时间有很大差异，且恢复到基线水平的时期也不同，因而难以确定糖代谢失调是抗精神病药引起(Wetterking TMussigbrodt1999)还是体重增加所致抑或是不良饮食习惯所致。但却明确提出：“对以往有NIDDM或有明显2型糖尿病家族史的患者应慎用奥氮平。”
二. 瑞典学者 Mekkersson等(1999)分别测定了13例接受氯氮平、15例接受传统抗精神病药治疗的患者体内参与糖代谢的两种激素水平：胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)，同时检测了血糖、胰岛素水平。结果发现当胰岛素水平降低时，IGFBP-1水平升高，后者可间接作为胰岛素分泌的指征。胰岛素样生长因子是胰岛素依赖的生长营养因子，胰岛素样生长因子体内低水平是生长激素水平降低的标志，与体重增加有关。同时发现升高的胰岛素水平与高氯氮平血浓度有关，但与传统的抗精神病药血浓度无关，提示氯氮平可促进胰岛素分泌，可能最终导致胰岛素抵抗。此外，接受氯氮平治疗的患者血IGF-1水平较低，可能是继发于生长激素的低分泌。因为生长激素减少与体重增加有关，故可能与氯氮平所致的体重增加有关。
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三. Yanzici等(1998)测定了6例精神分裂症患者氯氮平治疗前后的血浆C肽、葡萄糖、口服葡萄糖后胰岛素水平。胰腺细胞分泌等克分子浓度的C肽和胰岛素进入门静脉循环。然而与胰岛素不同，肝脏不摄取C肽。因此，推测与其后的胰岛素浓度相比，C肽能较好地反映出初始胰岛素分泌的动力学状态。在氯氮平治疗6周后，血糖、胰岛素、C肽水平均升高，尽管超过基线的胰岛素水平升高未达统计学显著水平。虽然氯氮平影响血糖的机制未明，研究人员仍推测它与胰岛素抵抗有关。还观察到当氯氮平剂量<200 mg/d时即出现上述现象，并且血糖通常随停用氯氮平而恢复正常。
四. 在对应用氯氮平所致的2例糖尿病患者的病例讨论中，Wehring等 2000 认为不仅仅是胰岛素抵抗和体重增加与此有关，还包括氯氮平对5-HT受体的作用。新的抗精神病药会影响5-HT调节糖代谢的作用，但其机制尚难阐明，据称5-HT1A受体可能与降低胰岛素分泌有关，从而导致高血糖。
五. Wehring等(1998)在讨论氯氮平治疗所致的4例糖尿病和奥氮平所致的2例糖尿病时考虑到了上述机制。但发现氯氮平和奥氮治疗时发生的体重增加程度远远超过其它新的抗精神病药，而后发生的糖尿病可能是因为它们相对强大的阻断组胺(H1)受体作用。而舍吲哚(Sertindoke)对H1受体的拮抗作用相对较小，维思通的H1受体拮抗作用也弱于氯氮平和奥氮平，故推测舍吲哚和维思通较少引起体重增加，就必然较少发生糖尿病，这与临床观察结果一致。当然体重增加不是唯一的机制，因为有50%新发生的糖尿病患者体重只增加了4.54公斤左右。
结语
目前的资料表明，应用氯氮平和奥氮平后所发生的糖尿病的几率较其它抗精神病药为大，因为机制不明，故仍需进一步加强临床观察并做深入研究。, 百拇医药