头孢地尼治疗急性支气管炎的有效性和安全性
急性支气管炎是呼吸系统常见疾病。在美国，每年有1千2百万急性支气管炎病人就诊。急性支气管炎主要由病毒引起，常见的病毒有副流感病毒、鼻病毒、流感病毒、腺病毒和冠状病毒等。其它病原因素为细菌性的，包括肺炎支原体、肺炎衣原体和常见呼吸道细菌，例如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌。急性支气管炎常发生于病毒性鼻咽炎之后，或者出现在上呼吸道感染结束时。该病在冬天高发，多见于幼儿、老人以及接触污染空气的人群，包括吸烟者。
急性支气管炎通常被定义为2周以内的下呼吸道感染，主要表现有咳嗽、咯痰，影像学检查没有肺炎的征象。其它较少发生的症状和体征包括胸部不适、流涕、咽喉痛、发热、盗汗、肺部罗音和鼻炎。
头孢地尼是一种第三代口服头孢菌素，对大多数肠杆菌、常见的呼吸道病原菌(如流感杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌)以及甲氧西林敏感的金葡菌具有良好的微生物学活性。本研究在头孢地尼对急性支气管炎病人的有效性和安全性方面进行了观察。
, http://www.100md.com 病人和方法
一. 入选标准：年龄≥13岁的住院病人或门诊病人，无论性别，凡临床诊断为急性支气管炎且没有肺炎的影像学证据者均可入选本研究。病人必须有咳嗽、咳脓痰的症状；革兰染色显示每一个低倍视野中性粒细胞≥25个或上皮细胞≤10。
二. 排除标准：患有影响评价治疗反应的疾病(如肺囊性纤维化)；肝脏疾病(胆红素基础值或肝酶水平高于正常值上限2倍以上)；血肌酐的基础值比正常值上限高1.5倍以上或肌酐清除率低于30 mk/min；对β-内酰胺类药物过敏；伴有需要全身抗菌治疗的感染；孕妇或哺乳期妇女；在最近4周内接受过其它研究性药物；在本次研究首次用药前48小时内用过全身性抗菌药物或者在前次应用抗菌药物的末次给药和首次服用头孢地尼之间的间隔低于前次抗菌药物的5个半衰期；目前使用丙磺舒或补充铁剂；之前参与了其它有关头孢地尼的研究。
三. 实验室检查：血液检查包括血色素、 血球容积、血小板、红细胞、平均血球血红蛋白、平均血球血红蛋白浓度、平均血球容积、白细胞计数和分类、血糖、血尿素氮、肌酐、碱性磷酸酶、胆红素、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、钠、钾、钙、磷酸盐、氯和重碳酸盐。尿分析包括尿蛋白质、尿糖、尿酮体、尿白血球、尿红血球、尿沉渣、尿结晶、尿细菌、上皮细胞、pH值和比重。病原菌检查：收集痰液进行培养，分离病原菌，并做药物敏感性检验。
, 百拇医药
四. 治疗方法：将病人随机分为两组，分别给予头孢地尼300 mg，每日两次；或600 mg 每日一次。疗程均为10天。
五. 疗效观察： 治疗3～5天后对病人的症状和体征进行评估。入院时的痰液中没有分离出对头孢地尼敏感的呼吸道病原菌者，排除出本次研究。治疗后可取得痰液者，收集痰标本并送去培养。
在病人结束服药后7至14天进行短期随访。随访内容包括：体格检查，重新分析症状和体征，收集痰液进行培养和药敏分析，取血液和尿液进行安全性测定，记录不良反应和联合用药情况。在结束治疗后21～35天时进行长期随访，以评估是否有复发。
六. 疗效判定标准：治愈：入院时的所有症状和体征消失。改善：症状和体征缓解但未完全消失。无效：症状和体征恶化或者没有明显缓解。临床治愈是指治愈加改善。
病原菌是否根除判定标准：若在随访的痰液标本中未见入院时的病原菌，则认为病原菌被清除。若由于临床症状改善，随访时不能得到痰液，也假定病原菌被清除。若在随访所得痰液标本中仍有病原菌存在，则认为病原菌持续存在。
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微生物学上可评价的病人是指入院后痰标本表明其呼吸道病原菌对头孢地尼敏感(或者中度敏感)的病人，以及证实有急性支气管炎、至少服用研究药物8天(如果由于临床上无效而在早期停止，为3天)、没有服用任何其它全身性抗生素(除非无效)、没有在开始研究前48小时内预先服用全身性抗生素、在治疗后7至14天返回进行治愈检查并且没有任何明显的记录变动的病人。双重感染是指在治疗过程中新的病原菌出现(限定在从研究阶段一直到并包含随访期)，病人的临床情况没有改善。再感染是指在治愈检查和长期随访之间出现新的病原菌。
七. 安全性评估：记录不良反应资料(发生、严重程度以及与研究药物的关系)，结合临床实验室检查和体格检查对安全性进行评估。
八. 统计学分析：用中心校正的Cochran-Mantek-Haenszek分析评价有效性，以检查微生物清除率和临床治愈率是否存在组间差别。用Cochran-Mantek-Haenszek分析评价安全性，以检查副作用总发生率、联合副作用发生率和腹泻发生率是否存在组间差别。
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结果
一. 一般情况
本研究共纳入466例病人，其中头孢地尼300 mg，每日两次组236例；600 mg，每日一次组230例。两组病人的性别、种族、年龄、之前下呼吸道感染发病率及微生物学可评价性无显著差异，具有可比性。
二. 病原菌分布及敏感性
入院时所有病人都有咳嗽和脓痰；71%有呼吸急促；65%有异常胸音；51%有胸痛；5%有发热。361例(77%)病人的原始痰液中分离出一种或多种病原菌。最多见的病原菌是副流感嗜血杆菌(n＝160)、流感杆菌(n＝102)、卡他莫拉菌(n＝55)、金葡菌(n＝45)、副溶血嗜血菌(n＝24)、肺炎链球菌(n＝24)、流感嗜血杆菌(n＝19)和肺炎克雷白杆菌(n＝17)。120例病人的痰液中培养出多种病原菌。做药物敏感性检查的病人中，只有2%对头孢地尼耐药。在两个治疗组中原始病原菌的分布相似。主要病原菌的敏感性见表1。
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表1
试验初始时主要病原菌的药物敏感性(μg/ml)
病原菌
病人数
MIC范围
MIC50
MIC90
副流感嗜血杆菌*
136
0.06～2.0
0.25
0.5
, http://www.100md.com 流感嗜血杆菌*
96
0.125～1.0
0.5
1.0
卡他莫拉菌
55
0.03～0.25
0.125
0.25
金葡菌
45
0.125～1.0
, 百拇医药
0.5
1.0
副溶血嗜血菌
24
0.01～0.5
0.01
0.25
肺炎链球菌
24
0.01～0.25
0.06
0.06
注：
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MIC：最低抑菌浓度； MIC50：50%最低抑菌浓度；
MIC90：90%最低抑菌浓度；
*：并非所有初始分离的副流感嗜血杆菌和流感嗜血杆菌都具有确定的MIC值。
三. 疗效
随访时共有296例病人微生物学可以评估。在每日一次头孢地尼治疗的病人中，89%(134/150)的病人所有原有病原菌被根除；在每日两次头孢地尼治疗的病人中为91%(133/146)。单一病原菌的清除率，在每日一次头孢地尼治疗的病人中为92%(201/219)，每日两次头孢地尼治疗的病人为93%(184/197)(表2)。每日两次头孢地尼治疗的病人临床治愈(治愈或改善)率为93%(135/146)(表3)。
表2 微生物学上可评价病人随访时清除的病原菌数量
, 百拇医药
原始病原菌
每日一次组
n/N(%)
每日两次组
n/N(%)
副流感嗜血杆菌
60/68(88)
61/66(92)
流感嗜血杆菌
40/44(91)
37/42(88)
卡他莫拉菌
, 百拇医药
23/23(100)
27/28(96)
金葡菌
22/23(96)
16/16(100)
副溶血嗜血菌
18/18(100)
5/6(83)
肺炎链球菌
10/10(100)
6/6(100)
其它
, 百拇医药
18/33(85)
32/33(97)
合计
201/219(92)
184/197(93)
表3 微生物学上可评价病人的有效性
每日一次组
(n=150)
n/N(%)
每日两次组
(n=150)
, 百拇医药 n/N(%)
治疗差异
95%置信区间
下限
上限
微生物学清除率
201/219(92)
184/197(93)
-0.016195
-6.64521
3.40621
临床治愈率
, http://www.100md.com
137/150(91)
135/146(93)
-0.011311
-7.34518
5.08307
每日一次组4%的病人(10/230)、每日两次组6%的病人(14/236)在治愈检查诊视时或之前发展为双重感染。在每日一次组中，14种双重感染的病原菌有9种(64%)对头孢地尼敏感，1种(7%)为中度敏感；3种(21%) 对头孢地尼耐药，1种(7%)的敏感度未知。在每日两次组，19种双重感染病原菌有16种(84%)对头孢地尼敏感，3种(16%)对头孢地尼耐药。
每日一次组中有2例病人、每日两次组中有1例病人在治愈检查后发展成再感染。每日一次组中有2种再感染病原菌(一个是副流感嗜血杆菌另一个是流感嗜血杆菌)对头孢地尼敏感。每日两次组中有2种再感染病原菌(一个是副流感嗜血杆菌另一个是肺炎克雷白菌)对头孢地尼敏感；另外有2种病原菌(乙酸钙不动杆菌、阴沟肠杆菌)对头孢地尼耐药。
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四. 安全性
不良反应的发生率在头孢地尼每日一次组(36%)和每日两次组(38%)之间没有统计学差异(P＝0.66)。在两组中，腹泻是最常见的不良反应，每日一次组(17%)和每日两次组(18%)之间无差异(P＝0.73)。两组中因不良反应而停止治疗的发生率相似(每日一次组7例，每日两次组10例；P＝0.52)。每日一次组1例发生严重的不良反应(肺炎)。每日两次组5例病人各发生了一种严重的不良反应(类过敏反应、抑郁、假膜性结肠炎、心肌病和哮喘)。
讨论和结论
上述研究结果证明，服用10天头孢地尼，无论是600 mg每日一次，还是300 mg每日两次，对于治疗急性支气管炎病人在临床上和微生物学上都是有效的。结果还显示，此药物具有良好的耐受性。
本研究中，头孢地尼的微生物清除率和临床有效率，与文献中报告的使用劳拉卡比治疗急性支气管炎病人的结果相似。在一项研究中，63例接受劳拉卡比治疗的病人，服用200 mg劳拉卡比每日两次，一共7天。治疗后3天，细菌清除率为91%，临床反应良好率为95%。在另一项研究中，98例服用劳拉卡比400 mg每日两次、一共7天的可评价病人中，有94例在治疗后3天内其原有病原菌被清除，临床有效率为98%。在上述研究中劳拉卡比的有效性评估是在治疗后3天进行的，而本研究是在治疗后7～14天。这种差异可以解释临床有效率的不同。
, 百拇医药
最近的一项报告比较了服用头孢呋辛共5天和10天，与服用阿莫西林/克拉维酸共10天治疗急性支气管炎病人的安全性和有效性，也显示了相似的结果。两个研究的数据表明，在细菌学上可评价的病人中，服用头孢呋辛5天后原有细菌的清除率为87%， 10天后为91%；两组的剂量均为250 mg每日两次。将本研究的临床有效率和临床可评价病人服用相同头孢呋辛剂量的有效率：82%(服用5天)和86%(服用10天)进行比较，结果也令人满意。
尽管许多证据表明急性支气管炎的主要病原是病毒，但本研究显示，在入选病人中有77%分离出细菌性呼吸道病原菌。 最近其它一些研究显示了略低的病原菌分离率，如Henry等得到了45%的病原菌分离率。本研究分离率较高的原因尚不清楚，其可能的解释是：拥有高效的中央实验室；重点放在呼吸道病原菌的分离上；改良的转运载体；选择病例多为严重病人，提示重叠细菌感染；具有一定程度的口咽污染。大量的病人仅有病毒感染或者是合并细菌因素的病毒感染，这掩盖了对结果的解释。本研究中大量培养证实的急性支气管炎病例，以及和已报道的其它头孢类化合物研究相比较高的细菌清除率表明，头孢地尼在急性支气管炎的治疗中占有重要的地位。, 百拇医药
急性支气管炎通常被定义为2周以内的下呼吸道感染，主要表现有咳嗽、咯痰，影像学检查没有肺炎的征象。其它较少发生的症状和体征包括胸部不适、流涕、咽喉痛、发热、盗汗、肺部罗音和鼻炎。
头孢地尼是一种第三代口服头孢菌素，对大多数肠杆菌、常见的呼吸道病原菌(如流感杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌)以及甲氧西林敏感的金葡菌具有良好的微生物学活性。本研究在头孢地尼对急性支气管炎病人的有效性和安全性方面进行了观察。
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一. 入选标准：年龄≥13岁的住院病人或门诊病人，无论性别，凡临床诊断为急性支气管炎且没有肺炎的影像学证据者均可入选本研究。病人必须有咳嗽、咳脓痰的症状；革兰染色显示每一个低倍视野中性粒细胞≥25个或上皮细胞≤10。
二. 排除标准：患有影响评价治疗反应的疾病(如肺囊性纤维化)；肝脏疾病(胆红素基础值或肝酶水平高于正常值上限2倍以上)；血肌酐的基础值比正常值上限高1.5倍以上或肌酐清除率低于30 mk/min；对β-内酰胺类药物过敏；伴有需要全身抗菌治疗的感染；孕妇或哺乳期妇女；在最近4周内接受过其它研究性药物；在本次研究首次用药前48小时内用过全身性抗菌药物或者在前次应用抗菌药物的末次给药和首次服用头孢地尼之间的间隔低于前次抗菌药物的5个半衰期；目前使用丙磺舒或补充铁剂；之前参与了其它有关头孢地尼的研究。
三. 实验室检查：血液检查包括血色素、 血球容积、血小板、红细胞、平均血球血红蛋白、平均血球血红蛋白浓度、平均血球容积、白细胞计数和分类、血糖、血尿素氮、肌酐、碱性磷酸酶、胆红素、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、钠、钾、钙、磷酸盐、氯和重碳酸盐。尿分析包括尿蛋白质、尿糖、尿酮体、尿白血球、尿红血球、尿沉渣、尿结晶、尿细菌、上皮细胞、pH值和比重。病原菌检查：收集痰液进行培养，分离病原菌，并做药物敏感性检验。
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四. 治疗方法：将病人随机分为两组，分别给予头孢地尼300 mg，每日两次；或600 mg 每日一次。疗程均为10天。
五. 疗效观察： 治疗3～5天后对病人的症状和体征进行评估。入院时的痰液中没有分离出对头孢地尼敏感的呼吸道病原菌者，排除出本次研究。治疗后可取得痰液者，收集痰标本并送去培养。
在病人结束服药后7至14天进行短期随访。随访内容包括：体格检查，重新分析症状和体征，收集痰液进行培养和药敏分析，取血液和尿液进行安全性测定，记录不良反应和联合用药情况。在结束治疗后21～35天时进行长期随访，以评估是否有复发。
六. 疗效判定标准：治愈：入院时的所有症状和体征消失。改善：症状和体征缓解但未完全消失。无效：症状和体征恶化或者没有明显缓解。临床治愈是指治愈加改善。
病原菌是否根除判定标准：若在随访的痰液标本中未见入院时的病原菌，则认为病原菌被清除。若由于临床症状改善，随访时不能得到痰液，也假定病原菌被清除。若在随访所得痰液标本中仍有病原菌存在，则认为病原菌持续存在。
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微生物学上可评价的病人是指入院后痰标本表明其呼吸道病原菌对头孢地尼敏感(或者中度敏感)的病人，以及证实有急性支气管炎、至少服用研究药物8天(如果由于临床上无效而在早期停止，为3天)、没有服用任何其它全身性抗生素(除非无效)、没有在开始研究前48小时内预先服用全身性抗生素、在治疗后7至14天返回进行治愈检查并且没有任何明显的记录变动的病人。双重感染是指在治疗过程中新的病原菌出现(限定在从研究阶段一直到并包含随访期)，病人的临床情况没有改善。再感染是指在治愈检查和长期随访之间出现新的病原菌。
七. 安全性评估：记录不良反应资料(发生、严重程度以及与研究药物的关系)，结合临床实验室检查和体格检查对安全性进行评估。
八. 统计学分析：用中心校正的Cochran-Mantek-Haenszek分析评价有效性，以检查微生物清除率和临床治愈率是否存在组间差别。用Cochran-Mantek-Haenszek分析评价安全性，以检查副作用总发生率、联合副作用发生率和腹泻发生率是否存在组间差别。
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结果
一. 一般情况
本研究共纳入466例病人，其中头孢地尼300 mg，每日两次组236例；600 mg，每日一次组230例。两组病人的性别、种族、年龄、之前下呼吸道感染发病率及微生物学可评价性无显著差异，具有可比性。
二. 病原菌分布及敏感性
入院时所有病人都有咳嗽和脓痰；71%有呼吸急促；65%有异常胸音；51%有胸痛；5%有发热。361例(77%)病人的原始痰液中分离出一种或多种病原菌。最多见的病原菌是副流感嗜血杆菌(n＝160)、流感杆菌(n＝102)、卡他莫拉菌(n＝55)、金葡菌(n＝45)、副溶血嗜血菌(n＝24)、肺炎链球菌(n＝24)、流感嗜血杆菌(n＝19)和肺炎克雷白杆菌(n＝17)。120例病人的痰液中培养出多种病原菌。做药物敏感性检查的病人中，只有2%对头孢地尼耐药。在两个治疗组中原始病原菌的分布相似。主要病原菌的敏感性见表1。
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表1
试验初始时主要病原菌的药物敏感性(μg/ml)
病原菌
病人数
MIC范围
MIC50
MIC90
副流感嗜血杆菌*
136
0.06～2.0
0.25
0.5
, http://www.100md.com 流感嗜血杆菌*
96
0.125～1.0
0.5
1.0
卡他莫拉菌
55
0.03～0.25
0.125
0.25
金葡菌
45
0.125～1.0
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0.5
1.0
副溶血嗜血菌
24
0.01～0.5
0.01
0.25
肺炎链球菌
24
0.01～0.25
0.06
0.06
注：
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MIC：最低抑菌浓度； MIC50：50%最低抑菌浓度；
MIC90：90%最低抑菌浓度；
*：并非所有初始分离的副流感嗜血杆菌和流感嗜血杆菌都具有确定的MIC值。
三. 疗效
随访时共有296例病人微生物学可以评估。在每日一次头孢地尼治疗的病人中，89%(134/150)的病人所有原有病原菌被根除；在每日两次头孢地尼治疗的病人中为91%(133/146)。单一病原菌的清除率，在每日一次头孢地尼治疗的病人中为92%(201/219)，每日两次头孢地尼治疗的病人为93%(184/197)(表2)。每日两次头孢地尼治疗的病人临床治愈(治愈或改善)率为93%(135/146)(表3)。
表2 微生物学上可评价病人随访时清除的病原菌数量
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原始病原菌
每日一次组
n/N(%)
每日两次组
n/N(%)
副流感嗜血杆菌
60/68(88)
61/66(92)
流感嗜血杆菌
40/44(91)
37/42(88)
卡他莫拉菌
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23/23(100)
27/28(96)
金葡菌
22/23(96)
16/16(100)
副溶血嗜血菌
18/18(100)
5/6(83)
肺炎链球菌
10/10(100)
6/6(100)
其它
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18/33(85)
32/33(97)
合计
201/219(92)
184/197(93)
表3 微生物学上可评价病人的有效性
每日一次组
(n=150)
n/N(%)
每日两次组
(n=150)
, 百拇医药 n/N(%)
治疗差异
95%置信区间
下限
上限
微生物学清除率
201/219(92)
184/197(93)
-0.016195
-6.64521
3.40621
临床治愈率
, http://www.100md.com
137/150(91)
135/146(93)
-0.011311
-7.34518
5.08307
每日一次组4%的病人(10/230)、每日两次组6%的病人(14/236)在治愈检查诊视时或之前发展为双重感染。在每日一次组中，14种双重感染的病原菌有9种(64%)对头孢地尼敏感，1种(7%)为中度敏感；3种(21%) 对头孢地尼耐药，1种(7%)的敏感度未知。在每日两次组，19种双重感染病原菌有16种(84%)对头孢地尼敏感，3种(16%)对头孢地尼耐药。
每日一次组中有2例病人、每日两次组中有1例病人在治愈检查后发展成再感染。每日一次组中有2种再感染病原菌(一个是副流感嗜血杆菌另一个是流感嗜血杆菌)对头孢地尼敏感。每日两次组中有2种再感染病原菌(一个是副流感嗜血杆菌另一个是肺炎克雷白菌)对头孢地尼敏感；另外有2种病原菌(乙酸钙不动杆菌、阴沟肠杆菌)对头孢地尼耐药。
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四. 安全性
不良反应的发生率在头孢地尼每日一次组(36%)和每日两次组(38%)之间没有统计学差异(P＝0.66)。在两组中，腹泻是最常见的不良反应，每日一次组(17%)和每日两次组(18%)之间无差异(P＝0.73)。两组中因不良反应而停止治疗的发生率相似(每日一次组7例，每日两次组10例；P＝0.52)。每日一次组1例发生严重的不良反应(肺炎)。每日两次组5例病人各发生了一种严重的不良反应(类过敏反应、抑郁、假膜性结肠炎、心肌病和哮喘)。
讨论和结论
上述研究结果证明，服用10天头孢地尼，无论是600 mg每日一次，还是300 mg每日两次，对于治疗急性支气管炎病人在临床上和微生物学上都是有效的。结果还显示，此药物具有良好的耐受性。
本研究中，头孢地尼的微生物清除率和临床有效率，与文献中报告的使用劳拉卡比治疗急性支气管炎病人的结果相似。在一项研究中，63例接受劳拉卡比治疗的病人，服用200 mg劳拉卡比每日两次，一共7天。治疗后3天，细菌清除率为91%，临床反应良好率为95%。在另一项研究中，98例服用劳拉卡比400 mg每日两次、一共7天的可评价病人中，有94例在治疗后3天内其原有病原菌被清除，临床有效率为98%。在上述研究中劳拉卡比的有效性评估是在治疗后3天进行的，而本研究是在治疗后7～14天。这种差异可以解释临床有效率的不同。
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最近的一项报告比较了服用头孢呋辛共5天和10天，与服用阿莫西林/克拉维酸共10天治疗急性支气管炎病人的安全性和有效性，也显示了相似的结果。两个研究的数据表明，在细菌学上可评价的病人中，服用头孢呋辛5天后原有细菌的清除率为87%， 10天后为91%；两组的剂量均为250 mg每日两次。将本研究的临床有效率和临床可评价病人服用相同头孢呋辛剂量的有效率：82%(服用5天)和86%(服用10天)进行比较，结果也令人满意。
尽管许多证据表明急性支气管炎的主要病原是病毒，但本研究显示，在入选病人中有77%分离出细菌性呼吸道病原菌。 最近其它一些研究显示了略低的病原菌分离率，如Henry等得到了45%的病原菌分离率。本研究分离率较高的原因尚不清楚，其可能的解释是：拥有高效的中央实验室；重点放在呼吸道病原菌的分离上；改良的转运载体；选择病例多为严重病人，提示重叠细菌感染；具有一定程度的口咽污染。大量的病人仅有病毒感染或者是合并细菌因素的病毒感染，这掩盖了对结果的解释。本研究中大量培养证实的急性支气管炎病例，以及和已报道的其它头孢类化合物研究相比较高的细菌清除率表明，头孢地尼在急性支气管炎的治疗中占有重要的地位。, 百拇医药