客观评价我国细菌耐药现状 科学有效指导临床经验用药
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一、抗菌治疗选择已成为临床上最困难的用药决策
20世纪70年代末曾有专家乐观地估计，再过若干年后教科书可以将感染性疾病的章节删除啦!然而，近二三十年来的事实表明，人类显然大大低估了微生物种群的能力。一种优势菌遭到抑杀后更顽强的病原菌将成为另外一种可怕的优势菌。抗菌药的发展非但没有彻底解决感染性疾病的预后，反而陷入有史以来最艰难的困境：在传统感染病尚未完全控制的同时，新的感染性疾病和病原体仍在不断涌现；在抗感染药品种不断增加的同时，多种微生物的耐药现象也越来越严重。临床微生物、感染性疾病和抗感染化疗药物的学科发展和知识爆炸程度不亚于其他医学专业，但临床上对此尚缺乏足够认识。
抗菌药物选择已成为临床上最困难的用药决策，用药错误导致药费增加、治疗失败的现象屡屡发生。在对每例患者制订抗感染治疗方案前，临床医师必须认真思考下面的问题：是否要进行抗感染治疗(是感染性疾病吗)？用哪类抗感染药物(是细菌、真菌或其他病原体感染)？用哪种抗菌药物(是什么细菌引起的感染)？细菌对所选药物敏感吗(近期当地耐药性监测结果如何)？用药剂量够吗？每天一次还是分次给药(药物PK/PD)？静脉用药还是口服治疗(药物的生物利用度)？药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗(药物的组织浓度)？药效够强吗(杀菌或抑菌，是否需联合用药)？患者的身体状况能承受这种药物吗(肝肾功能等副作用)？有没有更便宜但效果良好的药物(药物经济学分析)？治疗1周就停药，感染会复发吗(用药疗程问题)？会引起二重感染吗(对正常菌群的影响)？会出现耐药菌吗(防细菌耐药突变浓度)？
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对上述问题考虑得越充分、越全面，抗感染治疗的成功率就越高。在美国，许多综合性医院设立感染病医师一职，他们精通临床微生物学和抗菌药物，专门负责全院各科室感染性疾病的诊断、鉴别诊断和抗感染治疗的会诊、咨询，对促进抗菌药物的合理使用起到了良好的作用，值得我国同行借鉴。
二、经验性用药依然是抗菌治疗的主要方法
理论上，对每例感染患者均应作病原学诊断，并根据体外药敏试验结果指导临床选药，即目标性治疗。然而，最常用的细菌培养通常也需2～4天后才能取得细菌鉴定和药敏结果报告单；当今的感染病原体许多是由条件致病菌所为，途径有正常菌群定植部位采集的标本如痰液、尿液，区分感染的病原菌与定植的污染菌常有困难；受到医学检验技术发展水平的限制，不少病原体，常规技术常不能有效检出。标本的采集时机、培养基种类和培养环境的选择等因素，都会明显影响病原菌的分离，因此，我国感染性疾病的病原学诊断率明显偏低。此外，细菌实验室建设长期受到不应有的忽视，导致当前国内多数医院的细菌室连最常见的肺炎链球菌和流感嗜血杆菌均不能成功分离。
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当然，即使在发达国家，仍有不少感染性疾病无法取得病原学诊断。对社区肺炎病原体的研究显示，采用全部检验技术，仍有1/3的病例不能查明引起感染的病原体。其中，约50%～90%轻度肺炎病例的病原体不明，中度肺炎为20%～70%，重症肺炎为28%～43%。一项荟萃分析显示，轻、中度社区获得性肺炎中分别有39.0%～58.6%和25.7%～52.0%未能检出病原体。
因此，对大多数轻、中度感染病例，在重症感染的初次治疗，在未设立微生物检验的基层医疗机构或微生物检验力量薄弱的各级医疗机构，经验性用药依然是抗菌治疗的主要方法，而且在今后的一段时间内不能被目标性治疗完全取代。当然，对于重症感染、院内感染、难治性感染和免疫抑制患者感染，则应积极开展病原学检查，包括有创技术和非常规检验技术如免疫学和分子生物学技术等。
三、成功的经验性用药有赖于病原谱和耐药性的动态监测
, http://www.100md.com 严格地讲，经验性用药不应仅凭医师个人意志随意制订方案。成功的经验性用药通常是在同类感染的病原谱流行病学调查、耐药性监测、随机对照临床试验以及既往的目标性治疗基础上建立起来的用药方案。上世纪90年代，国际上逐步制订、推行的各种感染性疾病诊断和治疗“指南”，如“成人社区获得性肺炎诊治指南”，是规范抗菌药物经验性用药的重要举措，对提高抗感染治疗的成功率、避免用药混乱、减少或延缓细菌耐药性、减少抗菌药物的毒副反应、节约医疗卫生资源具有重要意义。
一部良好的“抗菌药物用药指南”应遵循循证医学原理编写，而且要有针对性和可操作性。如在2001年美国胸科学会制订的免疫功能正常成人社区获得性肺炎诊治指南中，根据病情轻重、有无耐药肺炎链球菌、肠道革兰阴性菌和铜绿假单胞菌感染的危险因素(各有具体条款)分为6组，根据每组的常见病原菌和耐药现状分别列出建议的用药方案。美国CDC监测的6757例军团菌病显示，其病死率已由1980年的34%降至1998年的11.5%(P<0.001)，近十年来军团菌病预后改善的主要原因是对重症肺炎病原谱的了解，在经验性用药时加用对军团菌有效的抗菌药物。
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与其他临床疾病诊治指南相比，感染性疾病诊治指南的及时更新显得尤为重要。一些地区的病原谱和耐药性变化之快已超出人们的预计。“抗菌药物应用指南”或经验性用药选择，必须随之改变。可以想象，当大肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药率从10%上升到70%时，氟喹诺酮类作为尿路感染的经验性治疗药物显然已不合适。对于重症感染，如幼儿化脓性脑膜炎，即使耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)仅上升至20%，用大剂量青霉素G作为经验性用药就已非常危险。在甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)流行的ICU，对于疑似导管败血症的危重患者应采用万古霉素而非β-内酰胺类抗生素进行经验性治疗。
四、我国部分耐药性监测结果存在明显偏倚
细菌耐药性监测是制定“抗菌药物应用指南”的重要基础性工作，也是临床经验性选择用药的重要依据。近年来，随着耐 PRSP、MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌、阻遏高产AmpC酶的革兰阴性杆菌、产金属酶的铜绿假单胞菌以及鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、耐氟喹诺酮类的铜绿假单胞菌和大肠杆菌等耐药菌的检出率增加和流行，耐药性监测显得十分必要。不少研究显示，细菌耐药问题已不仅限于院内感染，社区感染也不容忽视。
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近十年来，我国细菌耐药性监测工作已有长足发展，除了各医院的日常细菌检测和耐药性监测工作外，已建立了不少跨地区的耐药监测协作网以及省级或全国性的耐药监测网。监测的内容除普通细菌、医院感染细菌或ICU菌株外，近年来也有专门对社区感染尤其是呼吸道苛养菌的耐药监测。药敏试验的实验室方法也有很大进步，除了纸片扩散法以外，还有不少采用准确性更高的Etest法，甚至收集菌株集中采用琼脂稀释法测定MIC。这些监测为积累和充实我国的细菌耐药资料，分析耐药现状和发展趋势，制定抗菌药物应用指南和相关政策，提供了宝贵的实验数据。
值得指出的是，由于国内许多微生物实验室总体检验技术力量不足，并且忽视按临床流行病学的基本要求进行科学的研究设计和菌株收集，因此我国当前有不少耐药性监测资料可能存在明显的偏倚。理由有三：其一是许多监测数据来源于大城市、大医院，中、小城市较少，农村地区几乎没有；其二是收集的菌株有不少来源于已经使用过抗生素的患者，影响敏感菌株的分离率；其三是不少监测菌株来源于重症感染、ICU感染和反复抗菌治疗无效的患者，甚至经常将来源于同一患者的重复菌株进行统计。正在进行中的我国城市成人社区获得性肺炎病原谱和药敏流行病学调查，有20个大、中型城市36所三级医院参加，中期研究结果显示，从这些未使用过抗菌药物的肺炎患者所分离的肺炎链球菌和肺炎克雷伯杆菌，对常见抗菌药物的敏感性明显高于以往的耐药性监测数据，在一定程度上验证了上述设想。
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五、客观评价耐药现状，正确合理指导临床用药
由于存在耐药性监测的偏倚，因此如何客观评价当前我国细菌耐药现状，正确、合理地指导临床选用抗菌药物就显得格外重要——既要选择敏感、有效的抗菌药物，又要尽可能少用不必要的高级广谱抗生素，以延缓细菌对高级抗生素的耐药性。
例如在医院内肺炎(HAP)，不少研究显示，其常见病原谱为铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA等多重耐药菌，对于这类肺炎似乎必须使用诸如碳青霉烯类和糖肽类等高级抗菌药物才能进行经验性治疗。近年来，一些研究则发现，HAP起病时间与肺炎的常见病原体和耐药性存在较大的相关性。将入院后5天内发生的肺炎称为早发性肺炎(earky-onset PneumoniaEOP)，而在此以后发生的肺炎称为晚发性肺炎(kate-onset PneumoniaLOP)，也有将后者中第6～14天发生的肺炎称为中发性肺炎(middke-onset PneumoniaMOP)。EOP以耐药率较低的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌为主，而LOP才是以耐药率较高的MRSA、产ESBL的肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌多见。最近刚结束的由复旦大学中山医院牵头，北京医院、广州中山三院和上海瑞金医院参加的“HAP发生时间对病原体构成影响的回顾性队列研究”结果也证实了这一观点：早发性HAP病原体以克雷伯杆菌最常见(18.3%)，肺炎链球菌(2.4%)和流感嗜血杆菌(4.3%)也占有一定比例，而LOP则以铜绿假单胞菌(24.2%)和金黄色葡萄球菌(20.0%)为主，未发现肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。分层分析显示，在无HAP高危因素、病情属轻中度的EOP，所分离的肺炎病原菌对头孢曲松(罗氏芬)的总体敏感率高达80.0%；轻中度各主要病原菌对头孢曲松的敏感率也很高(图1)，但在晚发性或重症肺炎，其病原菌的耐药率则显著升高。这一结果反映头孢曲松在早发性、轻中度HAP经验性治疗中的地位。本研究在EOP中，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等苛养菌的比例较低，与国外的研究结果不同，很可能与国内住院患者抗生素应用过滥，包括普遍预防性使用抗生素、细菌标本采集前多数已经使用过抗生素以及微生物实验室分离苛养菌的经验不足有关。
图1 轻中度HAP各病原菌对头孢曲松的敏感率
必须指出，本研究细菌的耐药率仍可能被高估。这是因为该回顾性队列研究入选资料存在明显的选择性偏倚：入选标准规定必须有呼吸道标本培养阳性的病例，而临床医师对早发性、轻中度肺炎主动进行细菌培养和药敏试验的比例往往较低；同时由于不少患者留取标本前多已用过抗生素，与敏感菌相比，耐药菌引起的HAP被检出肺炎病原菌的机会显然要高得多。换言之，研究中许多未进行痰培养的早发、轻中度肺炎或敏感菌引起的HAP被排除。若要全面、准确地阐述上述因素对HAP病原体构成的影响，科学、合理地指导临床经验性用药，应开展多中心、前瞻性队列研究。, http://www.100md.com