他汀类药物治疗：血脂水平降的越低越好
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正方
他汀类药物治疗：血脂水平降的越低越好
中南大学湘雅二院
赵水平 LDL-C升高是动脉粥样硬化发生、发展的必备条件。无论是冠心病的二级预防(如4S、CARE、HPS等)还是一级预防(如WOSCOPS、AFCAPS等)，其结果都一致表明，血浆LDL-C水平下降越多，与动脉粥样硬化相关的临床事件的发生越少，病人从中获益越大。
Post-CABG研究比较了对LDL-C中等程度控制和积极治疗对于冠心病事件的预防，7年随访结果表明积极治疗组(LDL-C介于93～96 mg/dk)较中等控制组(LDL-C介于134～136 mg/dk)的血运重建减少30%，联合终点减少24%，心血管死亡和非致死性心肌梗死的危险性较少26%。因此，ATP III建议，对于冠心病或冠心病高危者，积极降LDL-C治疗是一项心血管疾病防治的基本措施，并建议将LDL-C降低至2.6 mmok/L(100 mg/dk)以下。
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患者能否 从LDL-C进一步降低中获益？
Law等总结了有关他汀的65项大规模临床试验，分析LDL-C降低的幅度和冠心病减少幅度的关系，发现对50岁的病人，LDL-C降低0.6 mmok/L，冠心病的风险减少39%；LDL-C降低1.0 mmok/L，冠心病的风险减少56%；LDL-C降低1.4 mmok/L，冠心病的风险减少68%。预计LDL-C降低3.0 mmok/L，冠心病的风险将会降低91%。AVERT的研究结果证实，对稳定性心绞痛进行强化的降脂治疗，使LDL-C降低至2.0 mmok/L，近期疗效与PTCA相当，总的缺血事件降低了36%，并显著延迟了缺血事件的发生时间。
PROVE-IT研究显示，与中度调脂治疗比较(普伐他汀40 mg/天，LDL-C水平降至95 mg/天)，ACS发生10天内开始强化调脂治疗(阿托伐他汀80 mg/天，LDL-C水平降至62 mg/dk)可降低主要终点事件16%。这表明，对于高危的ACS患者，进一步降低LDL-C水平(95～62 mg/dk)可获得更大的临床效益。由此可见，LDL-C的目标值可能要比目前指南所建议的标准更低。
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人体正常LDL-C水平是多少？
这个问题是世界上急需解决的十大难题之一。但有可能是0～62 mg/dk之间。与动物相比，人类的基础LDL-C还是很高。2003年Nature报道了一项有关无胆固醇鼠的研究，通过基因敲除技术培育出无胆固醇鼠，这种鼠除个体比较瘦小外，生存基础是正常的，此项研究有助于探索胆固醇的正常需要量，但其生理意义还不是很清楚。近期Circukation上发表有关LDL-C水平的述评指出：LDL-C低至25～60 mg/dk足够满足生理需要。LDL-C<80 mg/dk的动物一般不发生动脉粥样硬化。新生儿LDL-C浓度是30 mg/dk，提示如此低水平的LDL-C是安全的。家族性低β脂蛋白血症整个生命期的LDL-C都非常低，却能长寿。
所以，LDL-C的正常值有可能是50 mg/dk，在此范围内的胆固醇水平已能够满足人体正常的生理需要，而且动脉粥样硬化和相关疾病明显减少。
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综上所述，防治冠心病，应以降低LDL-C为主要目标。将LDL-C水平降的低些，病人的临床获益更大。在一定范围内，LDL-C越低越好。LDL-C降至50 mg/dk,有可能是证实的目标值。
反方他汀类药物治疗： LDL-C不一定越低越好
复旦大学华山医院 李勇
的确，长期控制血胆固醇于合适的水平，可以预防动脉粥样硬化，而降低血胆固醇可以减轻动脉粥样斑块，减少冠心病事件。多项大规模的临床试验也证实，血浆LDL-C水平下降越多，与动脉粥样硬化相关临床事件的发生越少，病人从中获益越大。因此，NCEP ATP III和我国血脂异常防治建议均将LDL-C<100 mg/dk作为冠心病患者或冠心病高危者的降脂目标。目前将LDL-C<100 mg/dk作为一般的调脂治疗目标，而LDL-C<70 mg/dk作为强化调脂治疗目标。但目前，降脂治疗中，下列几个问题值得进一步探讨。
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有无必要 将LDL-C降至70 mg/dk或者更低？
HPS研究中，无论病人的LDL-C的基线水平如何，辛伐他汀带给病人的益处相似。降脂治疗的临床试验的荟萃分析显示，对于治疗前LDL-C水平非常高的人群(如4S研究)，给予他汀治疗后，即使LDL-C水平未达到100 mg/dk，也获得了心血管事件危险性下降35%的益处。更多的研究将较低的LDL-C水平下降至100 mg/dk左右，获得的益处也是心血管事件20%～30%的下降。
随着LDL-C水平的下降，到底病人的进一步获益的空间有多大呢？MRFIT研究中有一个有意思的现象，即降脂幅度和临床获益之间存在一种递减定律，血胆固醇水平越高，降脂治疗的获益越大。CARE研究也发现，LDL-C降到125 mg/dk以下时，临床获益转归未见进一步增加。PROVE-IT的亚组分析表明，LDL-C≥125 mg/dk的病人强化降脂总死亡率或主要心血管事件发生率显著降低，而占入选人群77% 左右的LDL-C<125 mg/dk的病人虽可见主要终点有下降趋势，但未达到统计学意义。即强化降脂治疗的获益人群也只有23%左右。
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是否有可能 将LDL-C水平降低至70 mg/dk以下？
答案是不能。目前即使使用所有的他汀类药物最大的药物剂量，仍然无法将LDL-C水平降至70 mg/dk以下。ALLIANCE研究中，80 mg/dk阿托伐他汀也仅仅降低了35%的LDL-C，达到95mg/dk。
他汀类药物强化降脂的安全性问题
HPS研究中，辛伐他汀和安慰剂因任何不良事件而中止研究的病人数是相似的。但众所周知，西立伐他汀退出市场事件即为药物的不良反应。在PROVE-IT 研究中，尽管该研究的其中一条排除标准是入选前1个月内服用过能抑制CYP450 34A的药物或今后有可能服用此类药物的病人，服用阿托伐他汀的强化降脂治疗的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的问题不容忽视。
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其他的可降低冠心病风险的途径
在LDL-C降低至100 mg/dk以下时，需要更多地考虑HDL-C的升高。Framingham研究证实HDL-C水平越高，发生冠心病的风险越低。VA-HIT研究发现HDL-C每增加5 mg/dk，冠心病风险显著降低。在这种情况下，即使LDL-C增加25 mg/dk，冠心病的风险也没有显著增加。炎症在冠心病的发病中也是非常重要的一个因素，CRP升高的病人心血管事件的复发显著增加。应重视炎症在冠心病发病中的作用。
总之，他汀类药物降脂治疗并不是越低越好。他汀类药物将LDL-C降至100 mg/dk已能显著降低冠心病的病死率，将LDL-C降至70 mg/dk并不能为大多数病人带来更多的临床获益，而且过低降低胆固醇存在安全性疑虑。进一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C达标的基础上(<100 mg/dk)升高HDL-C(>40 mg/dk)，并加强对炎症的控制。
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自由辩论
赵水平：PROVE-IT研究结果动摇了医师的观念，研究小组主席Eugene Braunwakd指出：通常认为，一旦将LDL-C降低至100 mg/dk以下，进一步降低LDL-C并不会带来更好的疗效。但研究发现使用高剂量的他汀类药物将LDL-C降至62mg/dk，不但在2年半的随访期内发生心肌梗死、脑卒中、血运重建和全因死亡的风险比对照组下降了16%，而且强化降脂的起效非常迅速，30天后就显示了益处。
另外一个要说明的问题是，该研究在设计时并没有设定比较他汀类药物治疗LDL-C水平高和LDL-C水平低的两组病人的临床益处，只是试验后做的一个亚组分析。我非常不赞成以亚组分析来解释强化降脂的益处，对于预先没有设定的分析很容易给人以错误的观念。
李勇：亚组分析要注意比较的内容是否是预先设定的，还要注意亚组结果是否与总体结果的趋势一致。若不一致，说明有可能存在一些干扰因素。若亚组分析与总体结论不一致时，必须重新考虑试验。PROVE-IT的亚组分析是预先设定的，结果可信。而且强化降脂治疗的获益人群也只有四分之一左右。您对于将病人的血脂降低到50 mg/dk的风险和受益有什么评价？
赵水平：人面临的疾病不仅仅有冠心病，还有很多其他疾病。但是对于不同的病人，我们还是应该有策略上的不同。没有冠心病风险的病人，强化降脂治疗的是没有必要的。但是心血管事件的高危病人，强化降脂治疗有临床证据。联合药物降脂有可能达到良好的效果。
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