对NCEP-ATPⅢ修订胆固醇治疗原则建议的介绍
自2001年美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATP Ⅲ)发表以来，5项以他汀类治疗，观察临床终点的临床试验面世(HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA以及PROVE
IT-TIMI22)。这些研究探讨了在以往他汀类试验中未能充分研究的问题，特别是治疗高危患者血脂异常的重要意义，并促使进一步思考ATP Ⅲ有关血脂异常分层治疗的建议。为此，NCEP协调委员会在2004年7月的Circulation上发表了ATP Ⅲ的更新内容和意义。本文作一简要介绍。
LDL-C与CHD危险的关系
流行病学研究显示，LDL-C水平与冠心病(CHD)危险呈log-线性关系，在任一LDL-C水平的变化引起同等的相对危险度变化。HPS为LDL-C水平与CHD危险的log线性关系提供了新的更为可靠的证据，即从任何基线水平降低LDL-C均可进一步降低高危患者CHD危险性。
, http://www.100md.com
LDL-C与CHD危险log线性关系对ATP
Ⅲ中推荐高危患者LDL-C目标值的意义
推荐低LDL-C目标值(<100 mg/dl)
ATP Ⅲ建议高危患者LDL-C应降低至<100 mg/dl，是当时临床试验提供的证据所能支持的最低水平，也是临床试验中高危患者采用标准剂量降低LDL-C所能达到的目标值。在大多数二级预防试验中所用的他汀类剂量仅可使略多于半数的高危患者LDL-C<100
mg/dl，在剩余患者中需要增加他汀类剂量，或加用第二种降LDL药。因此，LDL-C<100 mg/dl的目标值不仅受到临床试验资料的限制，而且也受到在实际应用中由临床试验提供的标准剂量所能达到的疗效的限制。
, http://www.100md.com
建议选择极低LDL-C目标值(<70 mg/dl)
HPS和PROVE IT提出，基线LDL-C水平低的高危患者LDL-C目标值<100
mg/dl是否已足够？在HPS，基线LDL-C<116 mg/dl，甚至<100
mg/dl患者同样从他汀类治疗中获益。在PROVE IT，以大剂量阿托伐他汀强化降脂在2年内较标准剂量普伐他汀40
mg显著减少主要心血管事件。ATP Ⅲ提出的LDL-C<100 mg/dl是治疗高危患者至少应达到的目标值。在HPS，从LDL-C100
mg/dl开始再下降30%，可进一步降低CHD的相对危险20%～30%。因此，就绝对危险度而言，将高危患者LDL-C降至<70
, http://www.100md.com
mg/dl较<100 mg/dl可能更理想。然而，目前就HPS和PROVE IT的研究结果还不能对LDL-C降到远低于100
mg/dl的临床益处做出结论。正在进行的多项临床试验将探讨LDL-C降至极低水平的益处。
在完成这些临床试验之前，基于现有的临床试验证据，建议将LDL-C<70
mg/dl作为治疗高危患者可选择的目标，而仍保留LDL-C<100
mg/dl作为主要建议。对极高危患者，如下因素有助于决定是否将LDL-C降至70
mg/dl以下：有心血管疾病，并伴有①多种危险因素(特别是糖尿病)；②严重的或未很好控制的危险因素(特别是吸烟)；③代谢综合征的多种危险因素(特别是高TG>200
, http://www.100md.com
mg/dl+非HDL-C>130 mg/dl和HDL-C<40 mg/dl)；④急性冠脉综合征患者。为避免误解，应当强调LDL-C<70
mg/dl作为可选择的目标值不适用于非高危患者。
LDL-C降低百分比与CHD危险关系对治疗的意义
近期的临床试验显示，LDL-C每下降1%，主要CHD事件的相对危险约减少1%。他汀类在临床试验中使用的经典剂量为降低LDL-C30%～40%，CHD危险度同等下降(表1)。根据ATP Ⅲ，应当使用降低主要冠脉事件危险30%～40%的恰当剂量。用小剂量降脂药使LDL-C轻度降低而仅仅达到治疗目标值是不正确的。这并不意味NCEP建议治疗目标是LDL-C降低30%～40%，而仅说明正确使用降脂药的方法是用至少能中等度降低CHD危险的剂量。
表1
, 百拇医药
现有他汀达到30%～40%LDL-C降低幅度所需剂量(标准剂量)*
药物
剂量
mg/日
LDL降低百分比%
阿托伐他汀
10
39
洛伐他汀
40
31
普伐他汀
, 百拇医药
40
34
辛伐他汀
20～40#
35～41
氟伐他汀
40～80
25～35
罗苏伐他汀
5～10$
39～45
*
所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书。
, 百拇医药
# 这些药物可用到最大剂量80 mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C
6%。
$ 对于罗苏伐他汀，最大剂量为40 mg；5 mg的疗效是在FDA报告的10
mg疗效基础上减去6%估计的。
HPS和PROVE
IT对高LDL-C的高危患者临床治疗的意义
HPS支持ATP Ⅲ关于高危患者的指南。ATP Ⅲ提出CHD等危症，将高危患者的定义从CHD扩展至包括其他类型的高危患者。由于此类患者的降LDL-C目标应<100
mg/dl，大多数高危患者均需要进行强化降脂治疗。
, 百拇医药
基线LDL-C≥130 mg/dl者
应降LDL药物与饮食控制同时进行。如LDL-C≥160
mg/dl时采用标准剂量他汀不足以达到<100 mg/dl的目标值，需增加剂量或加用另一种药。
基线LDL-C 100～129 mg/dl者
提倡在此范围开始降LDL治疗。对以低HDL-C为主要脂蛋白异常的患者，贝特类或烟酸可与降LDL药合用，但不作为单独选择的药物。HPS显示对基线LDL-C接近100
mg/dl者，应强化治疗使LDL-C下降30%～40%。
基线LDL-C <100 mg/dl者
ATP Ⅲ对LDL-C<100mg/dl的高危患者不推荐采取降LDL治疗。而HPS发现，此类患者接受标准剂量他汀类使CVD事件的危险显著降低。因此，如果LDL-C<100
, 百拇医药
mg/dl、CVD事件的极高危患者，使LDL-C<70 mg/dl是合理的。LDL-C<100
mg/dl，但TG升高或低HDL-C，其他降脂药(贝特类和烟酸)可作他汀类的备选或与他汀类合用。
正在接受治疗的LDL-C<100 mg/dl者
ATP Ⅲ并未建议对此组患者采取进一步降LDL治疗。为达到LDL-C<100
mg/dl的目标，许多患者需要服用大剂量他汀类或联合药物治疗。在此类患者达到更低的LDL-C目标值(<70
mg/dl)是不实际的。对采用标准他汀类剂量已使LDL-C<100
mg/dl的患者，可以考虑强化治疗。强化治疗适用于极高危患者。在作出全球性建议之前，需要等待其他正在进行的临床试验以进一步验证PROVE
, 百拇医药
IT结果。
急性冠脉综合征患者
对所有因急性冠脉综合征入院的患者应给予强化治疗。如院内基线LDL-C较低，可采用标准剂量他汀类使LDL-C<70
mg/dl；如基线LDL-C较高，需要采用大剂量他汀类，或标准剂量他汀类联合依折麦布、胆酸螯合剂或烟酸。治疗需兼顾安全性和疗效。
HPS结果对糖尿病患者的意义
ATP Ⅲ将糖尿病患者定义为高危人群。
糖尿病伴CVD者
无论基线LDL-C水平，均应接受他汀类治疗，使LDL-C<70
, http://www.100md.com
mg/dl是合理的。
糖尿病不伴CVD者
HPS研究支持LDL-C<100 mg/dl为目标值。如LDL-C<100 mg/dl，是否开始降LDL治疗还要依据临床判断。
ASCOT-LLA和ALLHAT-LLT对中等高危患者的意义
ATP Ⅲ将2个以上危险因素且10年CVD危险为10%～20%的患者确定为一种特殊危险类别。此类患者在生活方式治疗(TLC)后LDL-C≥130
mg/dl，可以考虑降LDL药物治疗，其目标值<130 mg/dl。但是，ATP Ⅲ未推荐在LDL-C<130
mg/dl的中等高危患者开始降LDL药物治疗。然而，在ASCOT中，相当部分的受试者为LDL-C<130
, 百拇医药
mg/dl的中等高危者，接受标准剂量的他汀类显示CVD危险显著下降。下列因素提示需要在此类患者中使用降脂药物：老年、2个以上危险因素、严重的危险因素(吸烟、早发动脉粥样硬化性CVD的强家族史)、高TG(>200
mg/dl)、高非HDL-C>160 mg/dl、低HDL-C、代谢综合征和/或存在新的危险因素(血清高敏CRP>3
mg/L、冠脉钙化>年龄和性别校正的75百分位数)。
对于低危患者(2个以上危险因素和10年危险<10%，或0～1个危险因素)，近期研究结果未对其目标值等提出修改(表2)。
表2
ATP Ⅲ根据不同危险分层开始TLC和药物治疗的LDL-C水平及目标值
, http://www.100md.com
以及根据近期临床试验提出的修订
危险分层
LDL-C目标
开始TLC
考虑药物治疗
高危:CHD或CHD等危症(10年危险>20%)
<100
mg/dl(可选择的目标：
≥100
mg/dl #
≥100
mg/dl
, http://www.100md.com
(<100 mg/dl：
<70 mg/dl)‖可考虑药物治疗)*
中等高危：2个以上危险因素
(10年危险10%～20%)
<130
mg/dl ※
≥130
mg/dl #
≥130
mg/dl(100～129mg/dl
可考虑药物治疗)&
, 百拇医药
中危：2个以上危险因素
(10年危险<10%)
<130
mg/dl
≥130
mg/dl
≥160
mg/dl
低危：0～1危险因素§
<160
mg/dl
≥160
, 百拇医药
mg/dl
≥190
mg/dl(160～189 mg/dl：
可选择降LDL药)
*
使用降脂药时，降脂强度应使LDL-C下降30%～40%。
#
任何高危或中等高危患者存在生活方式方面的危险因素(肥胖、缺乏运动、高TG、低HDL-C或代谢综合征)，无论LDL-C水平，均适于TLC以纠正这些危险因素。
# 如基线LDL-C<100 mg/dl，根据现有的临床试验结果，可选择降LDL药物治疗。如高危患者存在高TG和低HDL-C可考虑降LDL药与贝特类或烟酸合用。
, http://www.100md.com
‖极高危者可选择的目标值LDL-C<70 mg/dl，伴高TG者非HDL-C<100
mg/dl。
※可选择的LDL-C目标值<100 mg/dl。
& 对中等高危者，基线或TLC时LDL-C100～129 mg/dl根据现有临床试验结果可选择开始降LDL药物治疗，使LDL-C<100
mg/dl。
§ 几乎所有0～1危险因素者10年危险<10%，此时不需要评估10年危险。
对修改ATP
Ⅲ 关于LDL-C治疗原则的建议
, 百拇医药
● 治疗性生活方式改变TLC仍然是临床治疗的基本步骤。TLC以降LDL以外的机制减少心血管病危险。
●
在高危人群中，推荐的LDL-C目标值是<100 mg/dl。
-
基于现有的临床试验证据，LDL-C<70 mg/dl是一个可选择的目标值，特别是在极高危患者。
-
如LDL-C≥100 mg/dl，降LDL药物与生活方式改变同时进行。
-
如LDL-C<100 mg/dl 可选择使用降LDL药以达到LDL-C<70 mg/dl。
, 百拇医药
-
如高危者伴有高TG和低HDL-C，可考虑贝特类或烟酸与降LDL药联合用。TG>200
mg/dl时，非HDL-C为次要目标，非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30
mg/dl。
●
对中等高危患者，推荐LDL-C目标值<130 mg/dl。根据现有的临床试验，LDL-C<100
mg/dl是可选择的治疗目标。如基线或在生活方式治疗时LDL-C100～129
mg/dl，可选用降LDL药使LDL-C<100 mg/dl。
●
任何高危或中等高危者如存在生活方式上的危险因素，无论LDL-C水平如何均应开始TLC以纠正这些危险因素。
●
在高危或中等高危者使用降脂药，建议降脂强度应至少降低LDL-C30%～40%。
●
对低危者近期临床试验未修正开始治疗的LDL-C水平和治疗目标值。, 百拇医药
IT-TIMI22)。这些研究探讨了在以往他汀类试验中未能充分研究的问题，特别是治疗高危患者血脂异常的重要意义，并促使进一步思考ATP Ⅲ有关血脂异常分层治疗的建议。为此，NCEP协调委员会在2004年7月的Circulation上发表了ATP Ⅲ的更新内容和意义。本文作一简要介绍。
LDL-C与CHD危险的关系
流行病学研究显示，LDL-C水平与冠心病(CHD)危险呈log-线性关系，在任一LDL-C水平的变化引起同等的相对危险度变化。HPS为LDL-C水平与CHD危险的log线性关系提供了新的更为可靠的证据，即从任何基线水平降低LDL-C均可进一步降低高危患者CHD危险性。
, http://www.100md.com
LDL-C与CHD危险log线性关系对ATP
Ⅲ中推荐高危患者LDL-C目标值的意义
推荐低LDL-C目标值(<100 mg/dl)
ATP Ⅲ建议高危患者LDL-C应降低至<100 mg/dl，是当时临床试验提供的证据所能支持的最低水平，也是临床试验中高危患者采用标准剂量降低LDL-C所能达到的目标值。在大多数二级预防试验中所用的他汀类剂量仅可使略多于半数的高危患者LDL-C<100
mg/dl，在剩余患者中需要增加他汀类剂量，或加用第二种降LDL药。因此，LDL-C<100 mg/dl的目标值不仅受到临床试验资料的限制，而且也受到在实际应用中由临床试验提供的标准剂量所能达到的疗效的限制。
, http://www.100md.com
建议选择极低LDL-C目标值(<70 mg/dl)
HPS和PROVE IT提出，基线LDL-C水平低的高危患者LDL-C目标值<100
mg/dl是否已足够？在HPS，基线LDL-C<116 mg/dl，甚至<100
mg/dl患者同样从他汀类治疗中获益。在PROVE IT，以大剂量阿托伐他汀强化降脂在2年内较标准剂量普伐他汀40
mg显著减少主要心血管事件。ATP Ⅲ提出的LDL-C<100 mg/dl是治疗高危患者至少应达到的目标值。在HPS，从LDL-C100
mg/dl开始再下降30%，可进一步降低CHD的相对危险20%～30%。因此，就绝对危险度而言，将高危患者LDL-C降至<70
, http://www.100md.com
mg/dl较<100 mg/dl可能更理想。然而，目前就HPS和PROVE IT的研究结果还不能对LDL-C降到远低于100
mg/dl的临床益处做出结论。正在进行的多项临床试验将探讨LDL-C降至极低水平的益处。
在完成这些临床试验之前，基于现有的临床试验证据，建议将LDL-C<70
mg/dl作为治疗高危患者可选择的目标，而仍保留LDL-C<100
mg/dl作为主要建议。对极高危患者，如下因素有助于决定是否将LDL-C降至70
mg/dl以下：有心血管疾病，并伴有①多种危险因素(特别是糖尿病)；②严重的或未很好控制的危险因素(特别是吸烟)；③代谢综合征的多种危险因素(特别是高TG>200
, http://www.100md.com
mg/dl+非HDL-C>130 mg/dl和HDL-C<40 mg/dl)；④急性冠脉综合征患者。为避免误解，应当强调LDL-C<70
mg/dl作为可选择的目标值不适用于非高危患者。
LDL-C降低百分比与CHD危险关系对治疗的意义
近期的临床试验显示，LDL-C每下降1%，主要CHD事件的相对危险约减少1%。他汀类在临床试验中使用的经典剂量为降低LDL-C30%～40%，CHD危险度同等下降(表1)。根据ATP Ⅲ，应当使用降低主要冠脉事件危险30%～40%的恰当剂量。用小剂量降脂药使LDL-C轻度降低而仅仅达到治疗目标值是不正确的。这并不意味NCEP建议治疗目标是LDL-C降低30%～40%，而仅说明正确使用降脂药的方法是用至少能中等度降低CHD危险的剂量。
表1
, 百拇医药
现有他汀达到30%～40%LDL-C降低幅度所需剂量(标准剂量)*
药物
剂量
mg/日
LDL降低百分比%
阿托伐他汀
10
39
洛伐他汀
40
31
普伐他汀
, 百拇医药
40
34
辛伐他汀
20～40#
35～41
氟伐他汀
40～80
25～35
罗苏伐他汀
5～10$
39～45
*
所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书。
, 百拇医药
# 这些药物可用到最大剂量80 mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C
6%。
$ 对于罗苏伐他汀，最大剂量为40 mg；5 mg的疗效是在FDA报告的10
mg疗效基础上减去6%估计的。
HPS和PROVE
IT对高LDL-C的高危患者临床治疗的意义
HPS支持ATP Ⅲ关于高危患者的指南。ATP Ⅲ提出CHD等危症，将高危患者的定义从CHD扩展至包括其他类型的高危患者。由于此类患者的降LDL-C目标应<100
mg/dl，大多数高危患者均需要进行强化降脂治疗。
, 百拇医药
基线LDL-C≥130 mg/dl者
应降LDL药物与饮食控制同时进行。如LDL-C≥160
mg/dl时采用标准剂量他汀不足以达到<100 mg/dl的目标值，需增加剂量或加用另一种药。
基线LDL-C 100～129 mg/dl者
提倡在此范围开始降LDL治疗。对以低HDL-C为主要脂蛋白异常的患者，贝特类或烟酸可与降LDL药合用，但不作为单独选择的药物。HPS显示对基线LDL-C接近100
mg/dl者，应强化治疗使LDL-C下降30%～40%。
基线LDL-C <100 mg/dl者
ATP Ⅲ对LDL-C<100mg/dl的高危患者不推荐采取降LDL治疗。而HPS发现，此类患者接受标准剂量他汀类使CVD事件的危险显著降低。因此，如果LDL-C<100
, 百拇医药
mg/dl、CVD事件的极高危患者，使LDL-C<70 mg/dl是合理的。LDL-C<100
mg/dl，但TG升高或低HDL-C，其他降脂药(贝特类和烟酸)可作他汀类的备选或与他汀类合用。
正在接受治疗的LDL-C<100 mg/dl者
ATP Ⅲ并未建议对此组患者采取进一步降LDL治疗。为达到LDL-C<100
mg/dl的目标，许多患者需要服用大剂量他汀类或联合药物治疗。在此类患者达到更低的LDL-C目标值(<70
mg/dl)是不实际的。对采用标准他汀类剂量已使LDL-C<100
mg/dl的患者，可以考虑强化治疗。强化治疗适用于极高危患者。在作出全球性建议之前，需要等待其他正在进行的临床试验以进一步验证PROVE
, 百拇医药
IT结果。
急性冠脉综合征患者
对所有因急性冠脉综合征入院的患者应给予强化治疗。如院内基线LDL-C较低，可采用标准剂量他汀类使LDL-C<70
mg/dl；如基线LDL-C较高，需要采用大剂量他汀类，或标准剂量他汀类联合依折麦布、胆酸螯合剂或烟酸。治疗需兼顾安全性和疗效。
HPS结果对糖尿病患者的意义
ATP Ⅲ将糖尿病患者定义为高危人群。
糖尿病伴CVD者
无论基线LDL-C水平，均应接受他汀类治疗，使LDL-C<70
, http://www.100md.com
mg/dl是合理的。
糖尿病不伴CVD者
HPS研究支持LDL-C<100 mg/dl为目标值。如LDL-C<100 mg/dl，是否开始降LDL治疗还要依据临床判断。
ASCOT-LLA和ALLHAT-LLT对中等高危患者的意义
ATP Ⅲ将2个以上危险因素且10年CVD危险为10%～20%的患者确定为一种特殊危险类别。此类患者在生活方式治疗(TLC)后LDL-C≥130
mg/dl，可以考虑降LDL药物治疗，其目标值<130 mg/dl。但是，ATP Ⅲ未推荐在LDL-C<130
mg/dl的中等高危患者开始降LDL药物治疗。然而，在ASCOT中，相当部分的受试者为LDL-C<130
, 百拇医药
mg/dl的中等高危者，接受标准剂量的他汀类显示CVD危险显著下降。下列因素提示需要在此类患者中使用降脂药物：老年、2个以上危险因素、严重的危险因素(吸烟、早发动脉粥样硬化性CVD的强家族史)、高TG(>200
mg/dl)、高非HDL-C>160 mg/dl、低HDL-C、代谢综合征和/或存在新的危险因素(血清高敏CRP>3
mg/L、冠脉钙化>年龄和性别校正的75百分位数)。
对于低危患者(2个以上危险因素和10年危险<10%，或0～1个危险因素)，近期研究结果未对其目标值等提出修改(表2)。
表2
ATP Ⅲ根据不同危险分层开始TLC和药物治疗的LDL-C水平及目标值
, http://www.100md.com
以及根据近期临床试验提出的修订
危险分层
LDL-C目标
开始TLC
考虑药物治疗
高危:CHD或CHD等危症(10年危险>20%)
<100
mg/dl(可选择的目标：
≥100
mg/dl #
≥100
mg/dl
, http://www.100md.com
(<100 mg/dl：
<70 mg/dl)‖可考虑药物治疗)*
中等高危：2个以上危险因素
(10年危险10%～20%)
<130
mg/dl ※
≥130
mg/dl #
≥130
mg/dl(100～129mg/dl
可考虑药物治疗)&
, 百拇医药
中危：2个以上危险因素
(10年危险<10%)
<130
mg/dl
≥130
mg/dl
≥160
mg/dl
低危：0～1危险因素§
<160
mg/dl
≥160
, 百拇医药
mg/dl
≥190
mg/dl(160～189 mg/dl：
可选择降LDL药)
*
使用降脂药时，降脂强度应使LDL-C下降30%～40%。
#
任何高危或中等高危患者存在生活方式方面的危险因素(肥胖、缺乏运动、高TG、低HDL-C或代谢综合征)，无论LDL-C水平，均适于TLC以纠正这些危险因素。
# 如基线LDL-C<100 mg/dl，根据现有的临床试验结果，可选择降LDL药物治疗。如高危患者存在高TG和低HDL-C可考虑降LDL药与贝特类或烟酸合用。
, http://www.100md.com
‖极高危者可选择的目标值LDL-C<70 mg/dl，伴高TG者非HDL-C<100
mg/dl。
※可选择的LDL-C目标值<100 mg/dl。
& 对中等高危者，基线或TLC时LDL-C100～129 mg/dl根据现有临床试验结果可选择开始降LDL药物治疗，使LDL-C<100
mg/dl。
§ 几乎所有0～1危险因素者10年危险<10%，此时不需要评估10年危险。
对修改ATP
Ⅲ 关于LDL-C治疗原则的建议
, 百拇医药
● 治疗性生活方式改变TLC仍然是临床治疗的基本步骤。TLC以降LDL以外的机制减少心血管病危险。
●
在高危人群中，推荐的LDL-C目标值是<100 mg/dl。
-
基于现有的临床试验证据，LDL-C<70 mg/dl是一个可选择的目标值，特别是在极高危患者。
-
如LDL-C≥100 mg/dl，降LDL药物与生活方式改变同时进行。
-
如LDL-C<100 mg/dl 可选择使用降LDL药以达到LDL-C<70 mg/dl。
, 百拇医药
-
如高危者伴有高TG和低HDL-C，可考虑贝特类或烟酸与降LDL药联合用。TG>200
mg/dl时，非HDL-C为次要目标，非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30
mg/dl。
●
对中等高危患者，推荐LDL-C目标值<130 mg/dl。根据现有的临床试验，LDL-C<100
mg/dl是可选择的治疗目标。如基线或在生活方式治疗时LDL-C100～129
mg/dl，可选用降LDL药使LDL-C<100 mg/dl。
●
任何高危或中等高危者如存在生活方式上的危险因素，无论LDL-C水平如何均应开始TLC以纠正这些危险因素。
●
在高危或中等高危者使用降脂药，建议降脂强度应至少降低LDL-C30%～40%。
●
对低危者近期临床试验未修正开始治疗的LDL-C水平和治疗目标值。, 百拇医药