多西紫杉醇(泰索帝)治疗复发转移乳腺癌最新临床研究进展-2003欧洲临床肿瘤年会(ECCO)文献综述
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编者按 2003年9月22日至25日，第12届欧洲临床肿瘤年会(ECCO)在丹麦首都哥本哈根召开，肿瘤学、放射学、外科学及分子生物学工作者汇聚一堂。来自美国、法国、荷兰、墨西哥等国的专家相继报告了多西紫杉醇(泰索帝)治疗转移性乳腺癌的临床最新进展。其中TAX 311大规模随机III期临床研究首次直接比较了泰索帝和紫杉醇治疗转移性乳腺癌的结果，显示出泰索帝在缓解率、肿瘤进展时间和患者中位生存期方面均显著优于紫杉醇。本版结合2003 ECCO会议上有关报告，重点介绍泰索帝治疗复发转移乳腺癌的最新临床研究结果。
泰索帝(多西紫杉醇，Docetaxek，Taxotere)单药治疗晚期乳腺癌病人有效率可达40%～68%，优于任何其他单药化疗，成为乳腺癌化疗中最有活性的药物之一。目前泰索帝已广泛用于晚期乳腺癌术前新辅助治疗、早期乳腺癌术后辅助治疗和复发转移乳腺癌的解救治疗。
泰索帝用于乳腺癌术前新辅助化疗,最有代表性的研究结果来自Aberdeen乳腺组研究和NSABP B-27试验，显示在新辅助化疗方案中加入泰索帝，能明显提高新辅助化疗的疗效，包括客观缓解率、临床完全缓解率和病理学完全缓解率，并改善生存。在乳腺癌术后辅助化疗研究方面，国际多中心随机临床试验BCIRG 001，也证实含泰索帝的TAC辅助化疗方案明显优于传统的FAC方案，显著提高了患者术后无病生存率，总生存率也有提高趋势。
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现结合2003年9月ECCO会议上有关报告，重点介绍泰索帝在复发转移乳腺癌治疗中的最新临床研究结果。
含泰索帝的AT方案优于FAC方案
已有研究表明，含泰索帝的ET方案一线治疗复发转移乳腺癌的有效率为63.0%，明显优于FEC方案(34.3%)。
本次ECCO大会，荷兰Erasmus医学中心 Bontenbak等报告，含泰索帝的AT方案多柔比星(阿霉素)+泰索帝治疗复发转移乳癌优于FAC方案(5氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺)，可获得更高的临床客观缓解率和临床获益率。
这项由荷兰18家医院合作完成的Ⅲ期临床研究共纳入216例患者，随机分为两组。AT组患者化疗方案：多柔比星50 mg/m2，泰索帝75 mg/m2；FAC组化疗方案： 5氟尿嘧啶500 mg/m2，多柔比星50 mg/m2 ，环磷酰胺 500 mg/m2。两组均为第1天给药，每3周为1周期。多柔比星的累计剂量允许达到240 mg/m2。接受AT方案的患者预防性应用环丙沙星。
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中位随访时间为22个月，结果显示，6周期AT 方案较FAC 方案的客观缓解率和临床获益率更高，毒性反应更高，详见表1。
表1.含泰索帝的AT方案治疗复发转移乳癌优于FAC方案
AT(104例)
FAC(103例)
P值
疗效
总有效率
62%
38%
0.001
, 百拇医药 完全缓解率
4%
1%
部分缓解率
58%
37%
临床获益率
(CR+PR+SD≥6个月)
77%
62%
0.02
中位缓解期
8.3个月
, 百拇医药
8.2个月
中位肿瘤无进展生存期
7.7个月
7.0个月
Ⅲ+Ⅳ度不良反应
毒性死亡
2例
0
粒细胞减少性发热(例)
34%
9.7%
0.001
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卡培他滨加泰索帝联合方案优于序贯方案
研究表明，紫杉类药物可以上调胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)，而TP酶为新一代口服氟嘧啶类药物卡培他滨的关键酶，所以紫杉类与卡培他滨有协同作用。全世界75个中心进行了一项随机试验，在蒽环类耐药的复发转移乳腺癌患者中，用泰索帝联合卡培他滨治疗。结果显示，联合治疗组较泰索帝单药组显著提高疗效。
另外一项国际多中心Ⅲ期临床试验中，泰索帝75 mg/m2联合卡培他滨与单药泰索帝100 mg/m2比较，中位生存期延长3个月，死亡危险减少23%。上述研究显示了联合治疗的临床优势，但合理的用药方案尚未确定。
墨西哥IMSS肿瘤内科 S.Reves等在2003年ECCO会议报告，接受卡培他滨加泰索帝联合治疗方案(XT)的复发转移乳腺癌患者，有效率和肿瘤无进展生存率(PFS)更高，XT联合方案优于X→紫杉类的序贯治疗方案。
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219例蒽环类治疗失败的转移性乳腺癌患者入组，随机分为三组。
A组：卡培他滨1250 mg/m2，每日2次，服14天，休息7天，3周为1周期，肿瘤进展时改用泰索帝 100 mg/m2或紫杉醇 175 mg/m2；
B组：卡培他滨825 mg/ m2，每日2次，服14天，同时联合紫杉醇 175 mg/m2，第1天；
C组：卡培他滨825 mg/m2，每日2次，服14天，同时联合泰索帝75 mg/m2，第1天。
三组中共177例患者可评价疗效，其中A组中接受卡培他滨单药治疗的患者，57例患者中28 例出现肿瘤进展后，43%接受了泰索帝，11%接受了紫杉醇，14%接受了放疗或激素治疗，32%患者没接受进一步治疗。三组有效率和不良反应比较详见表2。
, 百拇医药 表2、卡培他滨、泰索帝联合方案优于序贯方案
A组
B组
C组
疗 效
客观缓解率(CR+PR)
55.5%
63.1%
72.4%
治疗后12个月PFS
39%
59%
, 百拇医药
59%
Ⅲ+Ⅳ度不良反应
手足综合征
5.5%
3.8%
3.6%
黏膜炎
2%
2.1%
1.8%
腹泻
1.8%
2.6%
, 百拇医药
1.1%
中性粒细胞减少
0.3%
0.6%
0.3%
A：X→紫杉醇/泰索帝 B：X+紫杉醇 C： X+泰索帝
曲妥珠单抗、泰索帝联合方案安全性良好
自单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin)治疗HER2过表达的复发转移乳腺癌以来，紫杉类药物与曲妥珠单抗联合应用成为临床研究热点。紫杉醇与曲妥珠单抗合用可获得更高的有效率，更长的缓解期，且不明显增加心脏毒性。泰索帝与曲妥珠单抗的体外协同作用则更为显著。
, 百拇医药 相继有研究表明，泰索帝、曲妥珠单抗联合方案治疗复发转移乳腺癌临床获益率高。
2003年ECCO会议上，法国巴黎Curie研究所Extra等报告，曲妥珠单抗和泰索帝联合方案安全性良好，曲妥珠单抗联合泰索帝治疗复发转移乳癌，不良反应发生率与以往观察到的曲妥珠单抗联合紫杉醇方案相似，没有发生意料之外的毒性反应。
该研究共有10家医疗机构参加，患者被随机分为两组，联合组：曲妥珠单抗 4 mg/kg，第1周，以后每周2 mg/kg，直至肿瘤进展；泰索帝100 mg/m2，3周1次，共6个周期。单药组：泰索帝100 mg/m2，3周1次，共6个周期。单药组患者接受化疗过程中若肿瘤进展，可接受曲妥珠单抗治疗。
自2000年4月至2002年10月，共188例患者入组，其中94例接受曲妥珠单抗联合泰索帝治疗，94例接受泰索帝单药治疗。初步结果显示，联合组患者均可耐受治疗相关毒性。联合组和单药组中性粒细胞减少性发热发生率分别为19%和16%。单药组2例患者死于脓毒血症。联合组1例既往接受多柔比星累计剂量300 mg/m2的患者，在接受曲妥珠单抗联合泰索帝治疗5个月后出现左心功能衰竭。
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泰索帝的临床疗效显著优于紫杉醇
泰索帝、紫杉醇是目前治疗转移性乳腺癌的最有效化疗药物，已完成的临床研究发现，泰索帝的临床客观缓解率为30%～48%，紫杉醇的客观缓解率为16%～29%。在蒽环类耐药的复发转移乳腺癌患者中泰索帝和紫杉醇均显示了很强的治疗活性，但谁是强者中的更强者一直倍受学术界关注。
本届ECCO会议上，美国得克萨斯大学医学中心的Radvin报告了大规模随机III期临床试验(TAX 311)的结果，显示治疗蒽环类失败的复发转移乳腺癌，泰索帝的临床疗效显著优于紫杉醇。
该研究直接比较泰索帝和紫杉醇治疗蒽环类失败的复发转移性乳腺癌的疗效。研究结果提示，泰索帝治疗组的临床缓解率比紫杉醇更高，中位肿瘤进展时间和总生存期均显著优于紫杉醇组。但泰索帝组3、4度毒性反应发生率也相对较高。
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该研究在1994年至2001年间，共入选449例蒽环类耐药的复发转移乳腺癌患者，随机分为单用泰索帝和单用紫杉醇两组，泰索帝用法：100 mg/m2，1小时内输注，3周为1周期；紫杉醇用法：175 mg/m2，3小时内输注，3周为1周期。两组患者基本特征具有可比性。
共有444例患者接受了药物治疗，并可评价不良反应。泰索帝组、紫杉醇组均为222例，两组接受化疗的中位周期数分别为6周期和4周期。研究结果显示，泰索帝治疗组的总有效率比紫杉醇高，泰索帝组中位肿瘤进展时间、总生存期均显著优于紫杉醇组；但泰索帝组3、4度毒性反应发生率较高(详见表3)。
表3 TAX 311临床试验结果
泰索帝组
紫杉醇组
P值
, 百拇医药
疗 效
总有效率
37.4%
26.4%
0.02
中位进展时间
5.7月
3.6月
<0.0001
中位总生存期
15.4月
12.7月
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<0.03
Ⅲ+Ⅳ度不良反应
白细胞减少
93.3%
54.5%
感染
14.0%
5%
乏力
23.9%
6.8%
水肿
11.3%
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4.5%
黏膜炎
10.4%
0.5%
神经运动性毒性症状
9%
4.5%
神经感觉性毒性症状
8.6%
4.5%
总之，2003年ECCO会议最新的临床研究结果表明，泰索帝在复发转移乳腺癌的治疗中显示很好的治疗效果，与蒽环类、 卡培他滨、曲妥珠单抗等药联合应用能取得更好的疗效；而且对于蒽环类治疗失败的复发转移乳腺癌，泰索帝的临床疗效显著优于紫杉醇。, http://www.100md.com