“2004年欧洲心脏病学会(ESC)β受体阻滞剂专家共识文件”解读——β受体阻滞剂对心血管的全面保护
2004年9月，欧洲心脏病学会(ESC)发表了针对β受体阻滞剂一类药物的专家共识，充分表明这类药物对心血管疾病一级和二级预防的重要意义。
该共识全面介绍了β受体阻滞剂在抗高血压、抗心律失常、预防猝死、急性心肌梗死的早期干预和梗死后二级预防、心力衰竭、肥厚型心肌病、主动脉夹层、血管迷走性晕厥、长QT综合征、二尖瓣脱垂以及非心脏手术预防心血管事件等方面的应用。近25年来，β受体阻滞剂最重要的临床研究进展是在慢性心力衰竭，从传统的禁忌证转变为适应证。β受体阻滞剂在猝死预防方面的作用和成就超出任何其他用于心血管疾病的药物的作用。
一、作用机制
β受体阻滞剂预防心血管疾病和保护心血管的作用机制可能是多方面的。拮抗儿茶酚胺的心脏毒性为其主导作用。其他作用机制包括：(1)抗高血压作用。伴有心排血量减少，抑制肾素释放和血管紧张素II生成，阻断突触前α肾上腺素能受体(减少去甲肾上腺素从交感神经末端释放)，和降低中枢血管运动活性。(2)抗缺血作用。通过降低心率、心脏收缩力和收缩压，降低心肌耗氧量。并且，心率减慢使舒张期延长，有利于增加心肌灌注。(3)通过阻断肾小球旁细胞的β1肾上腺素能受体减少肾素释放和减少血管紧张素II与醛固酮的生成。(4)改善左心室的结构和功能，使扩大的左心室变小和提高左心室射血分数。其改善心功能的机制包括i减慢心率；(ii)抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢；(iii)上调β肾上腺素能受体；(iv)减少心肌氧化负荷。(5)抗心律失常作用。直接的心电生理作用(减慢心率，抑制异位起搏点的自发放电，减慢传导，延长房室结不应期)，抑制交感兴奋，减少心肌缺血，改善压力感受器功能和预防儿茶酚胺诱导的低血钾。
, 百拇医药
上述机制尚未充分阐明，并且这类中的不同药物的作用机制可能有很大不同。在临床应用中，应注意这些差别，而不宜片面强调这一大类药物的“类作用”(ckass effect)，主要应根据随机临床试验(RCT)积累的证据来评估每一种β受体阻滞剂的效果(drug effect)。
二、分 类
β受体阻滞剂可广义分为(1)非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；(2)选择性β1受体阻断药物。国内临床上常用的普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，而阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔为选择性β1受体阻滞剂。有些β受体阻滞剂具有内源拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity ISA)，这类药物对心脏的保护作用较差，目前国内无这类药物上市。卡维地洛和拉贝洛尔同时阻断α1肾上腺素能受体，对外周血管有扩张作用；塞利路尔(Cekiprokok)通过兴奋β2肾上腺素能受体，扩张外周血管；布新洛尔和奈必洛尔(nebivokok)扩外周血管的机制与肾上腺素能受体的阻断无关。
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根据药物动力学特征，β受体阻滞剂分为脂溶性(如美托洛尔、普萘洛尔等)、水溶性(如阿替洛尔等)和平衡性清除药物(如比索洛尔)。脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝内广泛代谢(首过效应)，因此其生物利用度低(10%～30%)。脂溶性药物清除半衰期短(1～5小时)。美托洛尔的普通剂型每日用药2次，实际上在一些高血压患者，尤其是慢性心力衰竭患者有时需至少每日用药3次。水溶性β受体阻滞剂完全从胃肠道吸收，而以原形或活性代谢产物从肾脏排出，其半衰期长(6-24小时)，与其他肝代谢药物无相互作用。它们很少通过血脑屏障。肾小球滤过率减低(老年人、肾功能不全)时，清除半衰期延长。脂溶性β受体阻滞剂容易通过血脑屏障，进入中枢神经系统，可能是它们的中枢副作用较常见的原因。但这些药物预防猝死的作用可能比水溶性药物强。最新的荟萃研究显示，水溶性的β受体阻滞剂如阿替洛尔在降压的同时，并不能减少心血管事件的发生率和死亡率。而脂溶性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、美托洛尔等则已在高血压、急性心肌梗死和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模研究中证明能显著降低心血管死亡率。平衡性清除药物中，比索洛尔具有低的首次通过代谢，可进入中枢神经系统，以对等比例从肝肾途径清除。由于强的首过效应，卡维地洛口服的生物利用度低。它与血浆蛋白结合，经肝代谢排出。艾司洛尔为超短效药物，经静脉使用，迅速被红细胞酯酶水解，半衰期仅9分钟。
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三、不良事件
β受体阻滞剂一般耐受良好，但可能发生严重副作用，尤其在使用大剂量时。
(一)心血管方面：可能引起严重的窦性心动过缓或房室阻滞。这些副作用主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结(而不是束支或分支)传导受损的患者，而很少发生于早期静脉用药的急性心肌梗死或口服用药的慢性心力衰竭患者。左、右束支或分支阻滞以及I度房室阻滞不是β受体阻滞剂禁忌证。β受体阻滞剂可能诱发或加重四肢发冷或Raynaud现象，使有严重外周血管疾病患者的症状加重。但在外周血管疾病和冠心病患者阻断β受体临床显著获益。外周血管疾病患者常合并有冠心病。具有扩张外周血管作用的β受体阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂外周血管副作用较轻。β受体阻滞剂也可增加冠状动脉血管运动张力。
(二)代谢方面：在胰岛素依赖性1型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂掩盖某些低血糖的警示症状(震颤、心动过速)；但其他低血糖体征(如出汗)仍存在。因此，在胰岛素依赖性糖尿病患者中至少应首选选择性β1受体阻滞剂。在许多临床情况，尤其是心肌梗死后的糖尿病患者，β受体阻滞剂获益显著大于风险。
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(三)肺脏方面：β受体阻滞剂可能引起致命性的气道阻力增加，禁忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾病患者。在某些慢性阻塞性肺疾病患者，使用选择性β1受体阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险。有哮喘史仍应视为β受体阻滞剂的禁忌证。但如无明显的反应性气道疾病，慢性阻塞性肺疾病并非β受体阻滞剂的禁忌证。
(四)中枢作用：疲乏、头痛、睡眠障碍、失眠和多梦、抑郁在使用水溶性药物时较少见。疲乏在某些病人可能与骨骼肌血流减少有关，而在另一些病人可能是由于中枢作用。
(五)性功能障碍：在某些患者，β受体阻滞剂可能引起或加重勃起功能障碍或丧失性欲。
在长期使用β受体阻滞剂后，突然停药，可出现反跳症状(高血压、心律失常、心绞痛恶化)。因此，应避免突出撤药。
四、禁忌证
, 百拇医药 哮喘、有症状的低血压或心动过缓以及严重失代偿的心力衰竭。在β受体阻滞剂治疗利大于弊的患者，禁忌证可能是相对的。无支气管痉挛的慢性阻塞性肺疾病和外周血管病不应视为选择性β1受体阻滞剂的绝对禁忌证，并且高危患者可能从该类药物治疗明显获益。心力衰竭伴有病窦综合征或II、III度房室阻滞的患者预先接受起搏治疗，以耐受β受体阻滞剂，仍可能获益，但这一方式尚未正式经受临床试验验证。糖尿病或下肢间歇跛行不是使用β受体的绝对禁忌证。
五、剂 量
β受体阻滞剂用于慢性心力衰竭，目的一是改善预后，二是延迟或阻滞左室重构。因此需要达到以试验与指南中明确的目标剂量，是在每一患者个体化滴定至其可耐受的最大剂量。急性心梗和心肌梗死后的二级预防同样需要充分剂量的β受体阻滞剂。尽管β受体阻滞剂在很多心血管疾病中的临床益处和适应证已很明确，但在我国目前的临床实践中，对作用明确，价格较低廉的β受体阻滞剂用得太少，并且即使在使用，剂量也太小。认为中国患者因种族差异不能耐受β受体阻滞剂有效剂量是缺乏证据的，是传统的错误观念和落后的疾病干预模式，无法实现β受体阻滞剂防治心血管疾病的重大成就。, 百拇医药
该共识全面介绍了β受体阻滞剂在抗高血压、抗心律失常、预防猝死、急性心肌梗死的早期干预和梗死后二级预防、心力衰竭、肥厚型心肌病、主动脉夹层、血管迷走性晕厥、长QT综合征、二尖瓣脱垂以及非心脏手术预防心血管事件等方面的应用。近25年来，β受体阻滞剂最重要的临床研究进展是在慢性心力衰竭，从传统的禁忌证转变为适应证。β受体阻滞剂在猝死预防方面的作用和成就超出任何其他用于心血管疾病的药物的作用。
一、作用机制
β受体阻滞剂预防心血管疾病和保护心血管的作用机制可能是多方面的。拮抗儿茶酚胺的心脏毒性为其主导作用。其他作用机制包括：(1)抗高血压作用。伴有心排血量减少，抑制肾素释放和血管紧张素II生成，阻断突触前α肾上腺素能受体(减少去甲肾上腺素从交感神经末端释放)，和降低中枢血管运动活性。(2)抗缺血作用。通过降低心率、心脏收缩力和收缩压，降低心肌耗氧量。并且，心率减慢使舒张期延长，有利于增加心肌灌注。(3)通过阻断肾小球旁细胞的β1肾上腺素能受体减少肾素释放和减少血管紧张素II与醛固酮的生成。(4)改善左心室的结构和功能，使扩大的左心室变小和提高左心室射血分数。其改善心功能的机制包括i减慢心率；(ii)抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢；(iii)上调β肾上腺素能受体；(iv)减少心肌氧化负荷。(5)抗心律失常作用。直接的心电生理作用(减慢心率，抑制异位起搏点的自发放电，减慢传导，延长房室结不应期)，抑制交感兴奋，减少心肌缺血，改善压力感受器功能和预防儿茶酚胺诱导的低血钾。
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上述机制尚未充分阐明，并且这类中的不同药物的作用机制可能有很大不同。在临床应用中，应注意这些差别，而不宜片面强调这一大类药物的“类作用”(ckass effect)，主要应根据随机临床试验(RCT)积累的证据来评估每一种β受体阻滞剂的效果(drug effect)。
二、分 类
β受体阻滞剂可广义分为(1)非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；(2)选择性β1受体阻断药物。国内临床上常用的普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，而阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔为选择性β1受体阻滞剂。有些β受体阻滞剂具有内源拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity ISA)，这类药物对心脏的保护作用较差，目前国内无这类药物上市。卡维地洛和拉贝洛尔同时阻断α1肾上腺素能受体，对外周血管有扩张作用；塞利路尔(Cekiprokok)通过兴奋β2肾上腺素能受体，扩张外周血管；布新洛尔和奈必洛尔(nebivokok)扩外周血管的机制与肾上腺素能受体的阻断无关。
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根据药物动力学特征，β受体阻滞剂分为脂溶性(如美托洛尔、普萘洛尔等)、水溶性(如阿替洛尔等)和平衡性清除药物(如比索洛尔)。脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝内广泛代谢(首过效应)，因此其生物利用度低(10%～30%)。脂溶性药物清除半衰期短(1～5小时)。美托洛尔的普通剂型每日用药2次，实际上在一些高血压患者，尤其是慢性心力衰竭患者有时需至少每日用药3次。水溶性β受体阻滞剂完全从胃肠道吸收，而以原形或活性代谢产物从肾脏排出，其半衰期长(6-24小时)，与其他肝代谢药物无相互作用。它们很少通过血脑屏障。肾小球滤过率减低(老年人、肾功能不全)时，清除半衰期延长。脂溶性β受体阻滞剂容易通过血脑屏障，进入中枢神经系统，可能是它们的中枢副作用较常见的原因。但这些药物预防猝死的作用可能比水溶性药物强。最新的荟萃研究显示，水溶性的β受体阻滞剂如阿替洛尔在降压的同时，并不能减少心血管事件的发生率和死亡率。而脂溶性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、美托洛尔等则已在高血压、急性心肌梗死和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模研究中证明能显著降低心血管死亡率。平衡性清除药物中，比索洛尔具有低的首次通过代谢，可进入中枢神经系统，以对等比例从肝肾途径清除。由于强的首过效应，卡维地洛口服的生物利用度低。它与血浆蛋白结合，经肝代谢排出。艾司洛尔为超短效药物，经静脉使用，迅速被红细胞酯酶水解，半衰期仅9分钟。
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三、不良事件
β受体阻滞剂一般耐受良好，但可能发生严重副作用，尤其在使用大剂量时。
(一)心血管方面：可能引起严重的窦性心动过缓或房室阻滞。这些副作用主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结(而不是束支或分支)传导受损的患者，而很少发生于早期静脉用药的急性心肌梗死或口服用药的慢性心力衰竭患者。左、右束支或分支阻滞以及I度房室阻滞不是β受体阻滞剂禁忌证。β受体阻滞剂可能诱发或加重四肢发冷或Raynaud现象，使有严重外周血管疾病患者的症状加重。但在外周血管疾病和冠心病患者阻断β受体临床显著获益。外周血管疾病患者常合并有冠心病。具有扩张外周血管作用的β受体阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂外周血管副作用较轻。β受体阻滞剂也可增加冠状动脉血管运动张力。
(二)代谢方面：在胰岛素依赖性1型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂掩盖某些低血糖的警示症状(震颤、心动过速)；但其他低血糖体征(如出汗)仍存在。因此，在胰岛素依赖性糖尿病患者中至少应首选选择性β1受体阻滞剂。在许多临床情况，尤其是心肌梗死后的糖尿病患者，β受体阻滞剂获益显著大于风险。
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(三)肺脏方面：β受体阻滞剂可能引起致命性的气道阻力增加，禁忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾病患者。在某些慢性阻塞性肺疾病患者，使用选择性β1受体阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险。有哮喘史仍应视为β受体阻滞剂的禁忌证。但如无明显的反应性气道疾病，慢性阻塞性肺疾病并非β受体阻滞剂的禁忌证。
(四)中枢作用：疲乏、头痛、睡眠障碍、失眠和多梦、抑郁在使用水溶性药物时较少见。疲乏在某些病人可能与骨骼肌血流减少有关，而在另一些病人可能是由于中枢作用。
(五)性功能障碍：在某些患者，β受体阻滞剂可能引起或加重勃起功能障碍或丧失性欲。
在长期使用β受体阻滞剂后，突然停药，可出现反跳症状(高血压、心律失常、心绞痛恶化)。因此，应避免突出撤药。
四、禁忌证
, 百拇医药 哮喘、有症状的低血压或心动过缓以及严重失代偿的心力衰竭。在β受体阻滞剂治疗利大于弊的患者，禁忌证可能是相对的。无支气管痉挛的慢性阻塞性肺疾病和外周血管病不应视为选择性β1受体阻滞剂的绝对禁忌证，并且高危患者可能从该类药物治疗明显获益。心力衰竭伴有病窦综合征或II、III度房室阻滞的患者预先接受起搏治疗，以耐受β受体阻滞剂，仍可能获益，但这一方式尚未正式经受临床试验验证。糖尿病或下肢间歇跛行不是使用β受体的绝对禁忌证。
五、剂 量
β受体阻滞剂用于慢性心力衰竭，目的一是改善预后，二是延迟或阻滞左室重构。因此需要达到以试验与指南中明确的目标剂量，是在每一患者个体化滴定至其可耐受的最大剂量。急性心梗和心肌梗死后的二级预防同样需要充分剂量的β受体阻滞剂。尽管β受体阻滞剂在很多心血管疾病中的临床益处和适应证已很明确，但在我国目前的临床实践中，对作用明确，价格较低廉的β受体阻滞剂用得太少，并且即使在使用，剂量也太小。认为中国患者因种族差异不能耐受β受体阻滞剂有效剂量是缺乏证据的，是传统的错误观念和落后的疾病干预模式，无法实现β受体阻滞剂防治心血管疾病的重大成就。, 百拇医药