大肠癌发展与肝转移的差异蛋白质组研究
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李占霞, 张国锋
结肠直肠肿瘤;肝转移;蛋白质组,李占霞,张国锋,通讯作者,:,摘要,关键词:,0引言,1大肠癌肝转移概况,2大肠癌肝转移形成的机制,3大肠癌转移模型的建立,4大肠
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参见附件(730KB，5页)。
李占霞, 张国锋,同济大学附属同济医院普通外科 上海市同济大学附属同济医院普通外科 200065
同济大学医科基金资助项目,No.1508219021
通讯作者:张国锋, 200065, 上海市同济大学附属同济医院普通外科. lijames1984@hotmail.com
电话: 021-63635311
收稿日期：2005-08-29 接受日期：2005-11-26
摘要近年来大量统计资料表明, 大肠癌作为临床最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率和死亡率呈逐年增高. 肝脏是大肠癌最常见、最易发生的转移器官. 肝转移是大肠癌根治性切除后死亡的主要原因. 所以, 早期预测和诊断肝转移对于提高大肠癌患者生存率, 改善预后有重要意义. 差异蛋白质组研究(又称功能蛋白质组研究)利用蛋白质组研究技术, 对正常大肠黏膜组织、大肠癌原发灶、大肠癌邻近组织、大肠癌肝转移灶、血浆或血液、组织液和尿液进行蛋白分子代谢产物的定性和定量分析并与正常人蛋白代谢谱进行对照分析, 可以发现大肠癌中特有的小分子代谢物, 进一步探讨大肠癌肝转移的发生机制, 观察由多基因事件引起的多蛋白质组分整体变化, 从整体上寻找潜在的药物靶点并且通过肿瘤标志物进行大肠癌的早期诊断和治疗, 防止其发展与转移.我们主要就大肠癌发展与肝转移的差异蛋白质组研究的理论、方法以及成果进行了初步的回顾和总结.
关键词:结肠直肠肿瘤; 肝转移; 蛋白质组
李占霞, 张国锋. 大肠癌发展与肝转移的差异蛋白质组研究. 世界华人消化杂志 2006;14(5):508-512
0 引言Proteome(蛋白质组)这一概念源于“Protein”与“Genome”的杂合, 是1994 年Wilkins 和Williams提出的, 指“一种基因组所表达的全套蛋白质”. 目前定义为由单个细胞、器官或组织类型所表达的全部蛋白质. 蛋白质组学作为一门应用大规模蛋白质分离和识别技术研究蛋白质组的学科, 是对基因组所表达的整套蛋白质的分析. 其内容包括识别各种蛋白质, 确定他们在细胞内外的定位、修饰、相互反应、活性以及功能, 并对由此获取的数据进行数据库构建, 以及进行相关分析技术的研究. 主要分为三个方向：(1)建立蛋白质组或亚蛋白质组及其蛋白质组连锁群; (2)以重要生命过程或重大疾病为对象进行重要生理病理体系或过程的差异蛋白质组学研究(又称功能蛋白质组研究); (3)蛋白质组学支撑平台和生物信息学的研究. 其中差异蛋白质组不仅对于细胞增殖、分化、异常转化、肿瘤形成的研究, 肿瘤生物学标志物的筛选鉴定, 肿瘤的早期诊断和分类有重要意义, 还将促进肿瘤发展和转移的机制的探索、为进一步筛选治疗肿瘤的药物提供有效的靶蛋白, 因此差异蛋白质组学已成为肿瘤研究的最前沿领域[1].
1 大肠癌肝转移概况大肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一, 是导致癌症死亡的第三位疾病, 由于术后局部复发和转移, 其整体治疗水平仍不尽人意, 术后5 a生存率仍在50-55%之间. 治疗失败的主要原因即为大肠癌肝转移[2].
肝脏是大肠肿瘤最常见、最易发生的转移器官. 据报道: 美国每年新发现的大肠癌中1/4-1/3病例属于晚期, 即TNM分期的IV期. 其中, 发生肝转移者占50-70%. 1990年患结直肠癌死亡的人数为6.1万, 而近4万人死于肝转移. 在初次就诊时, 已转移患者中最主要的转移器官是肝脏. 约60%的患者在第一次确诊大肠癌时就存在有转移灶. 而在原发病灶手术切除后5 a内, 还可以有50%患者发生肝转移.大肠癌肝转移若不经任何治疗, 平均生存期仅为6-10 mo. 上述情况充分说明大肠癌肝转移的预后是较差的. 并且绝大多数患者确诊时肝转移灶已经较大或多发, 与大血管关系密切,仅较少患者适合手术治疗[3].
因此, 进行差异蛋白质组学的研究, 找到影响肿瘤转移的关键分子, 然后针对性地设计药物抑制肿瘤的转移是目前治疗大肠癌的趋势.
2 大肠癌肝转移形成的机制大肠癌肝转移的形成是一个复杂连续多步骤的过程, 涉及癌细胞和宿主之间多因素的作用. 主要包括: (1)癌细胞之间的黏附力降低, 癌细胞表面电荷密度增加, 相互排斥力增大, 细胞容易移动, 从而导致癌细胞从原发部位脱落; (2)癌细胞在自身或间质细胞分泌的蛋白水解酶如肝素酶、胞浆素、弹力蛋白酶、尿激酶的作用下降解新生血管的基底膜、基质和正常细胞, 进入门静脉系统并在循环系统中存活; (3)循环中具有高转移潜能的癌细胞在一些运动因子或归巢因子及其受体的作用下, 通过信号转导途径到达新的转移靶器官, 栓塞、滞留于靶器官如肝脏的微血管中, 然后穿出血管 ......
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