粘附分子基因多态性与冠心病
【摘要】 冠心病发生与发展过程中有粘附分子的参与，后者的遗传变异可能成为冠心病的危险因素。本文主要对目前研究较多、与冠心病发病相关联的几个粘附分子P-选择素、E-选择素、PECAM-1以及CD14的基因结构、分布、功能及其基因多态性与冠心病的关系进行综述。
【关键词】 粘附分子；基因多态性；冠心病
炎症反应在冠心病发生与发展中的作用已被确定，其中动脉粥样硬化斑块的炎症是病变活动、斑块不稳定甚至破裂，继而引发心肌急性缺血综合征的重要因素。临床上，急性冠脉综合征患者的外周血中一些炎性标记物水平明显升高，并且还可作为不良心血管事件的预测指标[1]。
冠心病具有遗传倾向性，基因多态性通过影响基因的启动、成熟分子的产生效率、结构域构象的改变等影响粘附分子的产生和粘附能力，从而对动脉硬化以及冠心病的发生、发展产生一定的关联，其中炎性系统的遗传基因变异可能导致冠心病危险性的升高[2]。不仅如此，炎症因子的基因多态性还解释了动脉粥样硬化过程中炎症反应的个体差异，进而有助于对冠心病发病机制的更全面认识。
与冠心病或动脉粥样硬化密切相关的粘附分子有免疫球蛋白超家族的细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、血小板-内皮细胞粘附分子(PECAM-1)；选择素家族的P-选择素(P-selectin)、E-选择素(E-selectin)、L-选择素(L-selectin)；整和素家族的CD11/CD18复合物、血小板膜糖蛋白等[3]。本篇主要综述P-选择素、E-选择素、PECAM-1以及CD14的基因多态性和冠心病的关系。
1 P-选择素基因多态性
P-选择素(P-selectin)亦称GMP-140、CD62P、PADGEM，是可诱导的颗粒状膜蛋白，存在于静止血小板α颗粒与内皮细胞的Weibel-palade小体中，受到IL-1等刺激后短暂的表达在内皮细胞和血小板表面，介导这些细胞和白细胞的相互作用。研究发现，在动脉粥样硬化斑块上P-选择素的表达增加，不稳定性心绞痛患者血浆P-选择素处于高水平，而稳定性心绞痛病人中并没有检出增高的P-选择素[4]。
人类选择素家族基因定位在1号常染色体长臂上(q21-q24)，编码P-选择素的基因命名为SELP，包含5万个碱基对，17个外显子，每个区域都由不同的外显子编码。
Herrmann等用PCR-SSCP的方法，以心肌梗死病人为对象，发现SELP有13个多态性，5个在5’端，8个在外显子序列上。其中4个多态性(Ser290Asn，Asn562Asp，Leu599Val和Thr715Pro)可以改变P-选择素的氨基酸序列。5’端区域的基因多态性与心肌梗死无关[5]。
ECTIM研究中发现，与对照组人群相比，Pro715基因型在心肌梗死病人中出现的频率低。Herrmann等认为，SELP基因为高度多态性的基因，Pro715基因型可能是MI的保护性基因[5]。
2 E-选择素基因多态性
E-选择素(CD62E)是一种表达于活化内皮细胞表面的糖蛋白，E-选择素的表达与白细胞粘附到血管内皮细胞有关。受到TNF、IL-1和LPS刺激后数小时之内在内皮细胞上表达有E-选择素。E-选择素分子量为115kd，胞膜外结构域由C-型凝集素(C-lectin，CL)结构域、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)结构域和补体调控蛋白结构域组成，其中CL结构域是选择素结合配体部位。
E-选择素基因位于第一号染色体长臂上，基因命名为SELE，为一段长13kb的DNA序列，含14个外显子和13个内含子。E-选择素基因多态性与西方白种人群早期冠心病发生有相关性，如Ser128Arg、G98T和Leu554Phe多态性[6～8]。
1994年德国Wenzel等首先报道E-selectin第4外显子的561位A→C突变，导致所编码的第128位氨基酸由丝氨酸变成精氨酸(Ser128Arg即S128R)，由此可能影响E-selectin的生物学活性[9]；1996年Wenzel等又报道了E-selectin基因第2外显子存在G/T多态性，这两种基因多态性与冠心病的发病相关，并且这种相关性与种族有关[6]。Yeet等此后证实三个SELE的基因多态性(Arg128，98T和Phe554)与早期动脉粥样硬化密切相关[6]，这种关联在年轻的病人中显得更加明显[10]。但ECTIM研究把MI作为终点事件，Herrmann等发现Arg128和MI之间没有密切的关联[5]。
3 PECAM-1的基因多态性
PECAM-1(platelet endothelial cell adhesion molecule)属于免疫球蛋白超家族成员，主要分布在单核细胞、中性粒细胞以及某些T细胞亚群。
PECAM-1基因位于染色体17q23，编码PECAM-1的基因结构最近已被阐明。它是一个大于65kb的DNA片段，含有16个外显子，被大小不同的内含子所分隔。
有关PECAM-1基因多态性与冠心病之间关系的研究目前主要集中在外显子3的C373+G(Leu125Val)和外显子8的G1688+A(Ser563Asn)位点上。相关的研究见表1。表1 各研究相关资料(略)
总之，PECAM-1的基因多态性125V/563N/670G与冠心病相关，低危人群中这种相关性更明显，563S和670R与心肌梗死有关，这种关联在吸烟人群中更为明显。
4 CD14抗原
CD14作为G-菌内毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)高亲和力受体，在机体免疫、防御系统引起的一系列病理反应中起关键作用。CD14 在体内有两种存在形式：一种是存在于单核细胞、巨噬细胞等细胞表面的白细胞分化抗原(membrane CD14，mCD14)，一种是与mCD14结构相似的可溶性CD14 (soluble CD14，sCD14)。1990年Wright等发现CD14可作为LPS/LPS结合蛋白(LPS-binding protein，LBP)复合物受体，介导LPS性细胞反应。
人类编码CD14的基因已被克隆并测序。该基因位于5号常染色体的长臂端5q23-q31，约含有1338个核苷酸残基。从核苷酸的第76位到1200位，编码一段有375个氨基酸残基的多肽链。人CD14 氨基酸序列中39～44位区段是与LPS结合的必要部分。
Hubacek等验证了-260C/T核苷酸的变化会产生CD14启动子上HaeⅢ多态性，而且研究了这个基因是否会影响单核细胞上CD14受体的表达和与MI的相关性[19]。-260T的频率在病例组较对照组高，且有统计学意义。CD14的密度在TT基因型比其他两个类型的基因型更密集。据此结果，笔者认为除了已知的危险因素以外，单核/巨噬细胞对感染的刺激反应可能在动脉粥样硬化形成过程中起到重要的作用。
Shimada等研究CD14分子-260C/T多态性是否为日本男性冠心病和AMI的危险因素[20]。T基因型和TT纯合子的频率在AMI病人中显著高于对照组和患有心绞痛但无AMI病史的病人，提示CD14启动子的多态性与AMI有更明显的相关性，而且可能是日本男性AMI的基因危险因素。
Unkelbach等发现了CD14启动子有-159T/C基因多态性，并研究了此基因多态性与CAD和MI的相关性。在亚组分析中发现，低危险因素组(血压正常的非吸烟者)，T基因型的纯合子可能是MI的相对危险因素，在年龄大于62岁的低危险因素的人群中，这种相关性更强[21]。
Zee等研究了CD14-260C/T的基因多态性。对有MI病史的病人和与之匹配(年龄和吸烟史进行匹配)的无心血管疾病的人群作为研究对象，结果显示，CD14基因多态性在病例组和对照组，整个人群中差异没有显著性，即此基因多态性不能作为基因危险因素[22]。
不难看出，上述CD14基因多态性与冠心病的研究结果不一。诸多因素包括种族的差异、亚组分析中的统计学处理以及对于临床终点事件的定义不同等均可影响研究结果。CD14基因多态性是否增加MI的危险性有待更深入的研究。
5 结语
在冠心病诸多危险因素中，基因多态性的作用往往不很清晰，因为除了基因作为危险因素存在外，还同时存在一个或几个传统的危险因素。因此，在研究冠心病或急性冠脉综合征的基因分子学危险因素时，存在着一定的局限性。查阅资料时也应注意统计学误差。
总之，SELE和PECAM-1的基因多态性增加CAD的危险性，尤其在传统危险因素少的低危人群中更加明显，这可以部分解释似乎不具备患动脉粥样硬化的人群患了冠心病或心绞痛或心肌梗死的内在缘由。最近的研究证据显示，SELP的Pro715基因型可能为心肌梗死的保护性因素，而CD14基因多态性可能会增加患心肌梗死的危险性。有些多态性如SELE的Arg128、PECAM-1的Val125基因在CAD和MI的相关性上则显示出不同结果。
【参考文献】
1 张艳凌，张丛辉，蔡久英.炎症与急性冠状动脉综合征.中国误诊学杂志，2003，3(6)：837-839.
2 Woods A，Brull DJ，Humphries SE，et al.Generics of inflammation and risk of coronary artery disease：the central role of interleukin-6.Eur Heart J，2000，21(12)：1574-1583.
3 张宇辉，刘国仗. The Role of Adhesion Molecules and Adhesive Proteins in the Progress of Coronary Heart Disease. 心血管病学进展，2000，21(2)：113-115.
4 Ikcda H，Takajo Y，Ichiki K，et al，Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation，1995，92：1693-1696.
5 Herrmann SM，Ricard S，Nicaud V，et al. The P-selectin gene is highly polymorphic：reduced frequency of the Pro715 carriers in patients with myocardial infarction. Hum Mol Genet，1998，7：1277-1284.
6 Wenzel K，Ernst M，Rohde K，et al. DNA polymorphisms in adhesion molecule genes：a new risk factor for early atherosclerosis.Hum Genet，1996，97：15-20.
7 Ye SQ，Usher D，Virgil D，et al.A pstl polymorphism detects the mutation of senine 128 to arginine in CD 62E gene：a risk factor for coronary artery disease. Biomed Sci，1999，6(1)：18-21.
8 Zheng G，Chevalier JA，Zhang LQ，et al. An Hphl polymorphism in the E-selectin gene is associated with premature coronary artery disease.Clin Genet，2001，59：58-64.
9 Wenzel K，Felix S，Kleber FX，et al.E-selectin polymorphism and atherosclerosis：an association study.Hum Mol Genet，1994，3：1935-1937.
10 Johann Auer，Thomas Weber. Genetic Polymorphisms in Cytokine and Adhesion Molecule Genes in Coronary Artery Disease.Am J Pharmacogenomics，2003，3(5)：317-328.
11 Wenzel K，Baumann G，Felix SB. The homozygous combination of Leu125Val and Ser563Asn polymorphisms in the PECAM1(CD31) gene is associated with early severe coronary heart disease. Hum Mutat，1999，14：545.
12 Gardemann A，Knapp A，Katz N，et al. No evidence for the CD31 C/G gene polymorphism as an independent risk factor of coronary heart disease. Thromb Haemost，2000，83：629.
13 宋福春，陈爱华，唐晓明，等. 血小板内皮细胞粘附因子基因多态性与冠心病的关系. 第一军医大学学报，2003，23(2)：156-158.
14 Elrayess MA，Webb KE，Bellingan GJ，et al. R643Gpolymorphism in PECAM-1 influences transendothelial migration of monocytes and is associated with progression of CHD and events. Atherosclerosis，2004，177：127-135.
15 Wei H，Fang L，Chowdhury SH，et al. Platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 gene polymorphism and its soluble level are associated with severe coronary artery stenosis in Chinese Singaporean. Clinical Biochemistry，2004，37(12)：1091-1097.
16 Fang L，Wei Heming，Chowdhury SH，et al. Association of Leu125Val polymorphism of patelet endothelial cell adhesion molecule-1(PECAM-1) gene and soluble level of PECAM-1 with coronary artery disease in Asian Indians. Indian J Med Res，2005，121：92-99.
17 Sasaoka T，Kimura A，Hohta S，et al. Polymorphisms in the platelete-endothelial cell adhesion molecule-1(PECAM-1) gene，Asn563Ser and Gly670Arg，associated with myocardial infarction in the Japanese. Annals of the New York Academy of Sciences，2001，947：259.
18 Listi F，Candore G，Lio D，et al. Association between platelet endothelial cellular adhesion molecule 1( PECAM-1/CD31) polymorphisms and acute myocardial infarction：a study in patients from Sicily. Eur J Immunogenet，2004，31：175-178.
19 Hubacck JA，Pit`ha J，Skodova Z，et al. C(-260)T polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation，1999，99：3218-3220.
20 Shimada K，Watanabe Y，Mokuno H，et al. Common polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene is associated with acute myocardial infarction in Japanese men. Am J Cardiol，2000，86：682-684.
21 Unkelbach K，Gardemann A，Kostrzewa M，et al. A new promoter polymorphism in the gene of lipopolysaccharide receptor CD14 is associated with expired myocardial infarction in patients with low atherosclerotic risk profile. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1999，19：932-938.
22 Zee RYL，Lindpaintner K，Struk B，et al. A prospective evaluation of the CD14 C(-260)T gene polymorphism and the risk of myocardial infarction. Atherosclerosis，2001，154：699-702.
作者单位： 100730 北京，卫生部北京老年医学研究所，卫生部北京医院急诊科
(编辑：余强), 百拇医药(全锦花，张新超)
【关键词】 粘附分子；基因多态性；冠心病
炎症反应在冠心病发生与发展中的作用已被确定，其中动脉粥样硬化斑块的炎症是病变活动、斑块不稳定甚至破裂，继而引发心肌急性缺血综合征的重要因素。临床上，急性冠脉综合征患者的外周血中一些炎性标记物水平明显升高，并且还可作为不良心血管事件的预测指标[1]。
冠心病具有遗传倾向性，基因多态性通过影响基因的启动、成熟分子的产生效率、结构域构象的改变等影响粘附分子的产生和粘附能力，从而对动脉硬化以及冠心病的发生、发展产生一定的关联，其中炎性系统的遗传基因变异可能导致冠心病危险性的升高[2]。不仅如此，炎症因子的基因多态性还解释了动脉粥样硬化过程中炎症反应的个体差异，进而有助于对冠心病发病机制的更全面认识。
与冠心病或动脉粥样硬化密切相关的粘附分子有免疫球蛋白超家族的细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、血小板-内皮细胞粘附分子(PECAM-1)；选择素家族的P-选择素(P-selectin)、E-选择素(E-selectin)、L-选择素(L-selectin)；整和素家族的CD11/CD18复合物、血小板膜糖蛋白等[3]。本篇主要综述P-选择素、E-选择素、PECAM-1以及CD14的基因多态性和冠心病的关系。
1 P-选择素基因多态性
P-选择素(P-selectin)亦称GMP-140、CD62P、PADGEM，是可诱导的颗粒状膜蛋白，存在于静止血小板α颗粒与内皮细胞的Weibel-palade小体中，受到IL-1等刺激后短暂的表达在内皮细胞和血小板表面，介导这些细胞和白细胞的相互作用。研究发现，在动脉粥样硬化斑块上P-选择素的表达增加，不稳定性心绞痛患者血浆P-选择素处于高水平，而稳定性心绞痛病人中并没有检出增高的P-选择素[4]。
人类选择素家族基因定位在1号常染色体长臂上(q21-q24)，编码P-选择素的基因命名为SELP，包含5万个碱基对，17个外显子，每个区域都由不同的外显子编码。
Herrmann等用PCR-SSCP的方法，以心肌梗死病人为对象，发现SELP有13个多态性，5个在5’端，8个在外显子序列上。其中4个多态性(Ser290Asn，Asn562Asp，Leu599Val和Thr715Pro)可以改变P-选择素的氨基酸序列。5’端区域的基因多态性与心肌梗死无关[5]。
ECTIM研究中发现，与对照组人群相比，Pro715基因型在心肌梗死病人中出现的频率低。Herrmann等认为，SELP基因为高度多态性的基因，Pro715基因型可能是MI的保护性基因[5]。
2 E-选择素基因多态性
E-选择素(CD62E)是一种表达于活化内皮细胞表面的糖蛋白，E-选择素的表达与白细胞粘附到血管内皮细胞有关。受到TNF、IL-1和LPS刺激后数小时之内在内皮细胞上表达有E-选择素。E-选择素分子量为115kd，胞膜外结构域由C-型凝集素(C-lectin，CL)结构域、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)结构域和补体调控蛋白结构域组成，其中CL结构域是选择素结合配体部位。
E-选择素基因位于第一号染色体长臂上，基因命名为SELE，为一段长13kb的DNA序列，含14个外显子和13个内含子。E-选择素基因多态性与西方白种人群早期冠心病发生有相关性，如Ser128Arg、G98T和Leu554Phe多态性[6～8]。
1994年德国Wenzel等首先报道E-selectin第4外显子的561位A→C突变，导致所编码的第128位氨基酸由丝氨酸变成精氨酸(Ser128Arg即S128R)，由此可能影响E-selectin的生物学活性[9]；1996年Wenzel等又报道了E-selectin基因第2外显子存在G/T多态性，这两种基因多态性与冠心病的发病相关，并且这种相关性与种族有关[6]。Yeet等此后证实三个SELE的基因多态性(Arg128，98T和Phe554)与早期动脉粥样硬化密切相关[6]，这种关联在年轻的病人中显得更加明显[10]。但ECTIM研究把MI作为终点事件，Herrmann等发现Arg128和MI之间没有密切的关联[5]。
3 PECAM-1的基因多态性
PECAM-1(platelet endothelial cell adhesion molecule)属于免疫球蛋白超家族成员，主要分布在单核细胞、中性粒细胞以及某些T细胞亚群。
PECAM-1基因位于染色体17q23，编码PECAM-1的基因结构最近已被阐明。它是一个大于65kb的DNA片段，含有16个外显子，被大小不同的内含子所分隔。
有关PECAM-1基因多态性与冠心病之间关系的研究目前主要集中在外显子3的C373+G(Leu125Val)和外显子8的G1688+A(Ser563Asn)位点上。相关的研究见表1。表1 各研究相关资料(略)
总之，PECAM-1的基因多态性125V/563N/670G与冠心病相关，低危人群中这种相关性更明显，563S和670R与心肌梗死有关，这种关联在吸烟人群中更为明显。
4 CD14抗原
CD14作为G-菌内毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)高亲和力受体，在机体免疫、防御系统引起的一系列病理反应中起关键作用。CD14 在体内有两种存在形式：一种是存在于单核细胞、巨噬细胞等细胞表面的白细胞分化抗原(membrane CD14，mCD14)，一种是与mCD14结构相似的可溶性CD14 (soluble CD14，sCD14)。1990年Wright等发现CD14可作为LPS/LPS结合蛋白(LPS-binding protein，LBP)复合物受体，介导LPS性细胞反应。
人类编码CD14的基因已被克隆并测序。该基因位于5号常染色体的长臂端5q23-q31，约含有1338个核苷酸残基。从核苷酸的第76位到1200位，编码一段有375个氨基酸残基的多肽链。人CD14 氨基酸序列中39～44位区段是与LPS结合的必要部分。
Hubacek等验证了-260C/T核苷酸的变化会产生CD14启动子上HaeⅢ多态性，而且研究了这个基因是否会影响单核细胞上CD14受体的表达和与MI的相关性[19]。-260T的频率在病例组较对照组高，且有统计学意义。CD14的密度在TT基因型比其他两个类型的基因型更密集。据此结果，笔者认为除了已知的危险因素以外，单核/巨噬细胞对感染的刺激反应可能在动脉粥样硬化形成过程中起到重要的作用。
Shimada等研究CD14分子-260C/T多态性是否为日本男性冠心病和AMI的危险因素[20]。T基因型和TT纯合子的频率在AMI病人中显著高于对照组和患有心绞痛但无AMI病史的病人，提示CD14启动子的多态性与AMI有更明显的相关性，而且可能是日本男性AMI的基因危险因素。
Unkelbach等发现了CD14启动子有-159T/C基因多态性，并研究了此基因多态性与CAD和MI的相关性。在亚组分析中发现，低危险因素组(血压正常的非吸烟者)，T基因型的纯合子可能是MI的相对危险因素，在年龄大于62岁的低危险因素的人群中，这种相关性更强[21]。
Zee等研究了CD14-260C/T的基因多态性。对有MI病史的病人和与之匹配(年龄和吸烟史进行匹配)的无心血管疾病的人群作为研究对象，结果显示，CD14基因多态性在病例组和对照组，整个人群中差异没有显著性，即此基因多态性不能作为基因危险因素[22]。
不难看出，上述CD14基因多态性与冠心病的研究结果不一。诸多因素包括种族的差异、亚组分析中的统计学处理以及对于临床终点事件的定义不同等均可影响研究结果。CD14基因多态性是否增加MI的危险性有待更深入的研究。
5 结语
在冠心病诸多危险因素中，基因多态性的作用往往不很清晰，因为除了基因作为危险因素存在外，还同时存在一个或几个传统的危险因素。因此，在研究冠心病或急性冠脉综合征的基因分子学危险因素时，存在着一定的局限性。查阅资料时也应注意统计学误差。
总之，SELE和PECAM-1的基因多态性增加CAD的危险性，尤其在传统危险因素少的低危人群中更加明显，这可以部分解释似乎不具备患动脉粥样硬化的人群患了冠心病或心绞痛或心肌梗死的内在缘由。最近的研究证据显示，SELP的Pro715基因型可能为心肌梗死的保护性因素，而CD14基因多态性可能会增加患心肌梗死的危险性。有些多态性如SELE的Arg128、PECAM-1的Val125基因在CAD和MI的相关性上则显示出不同结果。
【参考文献】
1 张艳凌，张丛辉，蔡久英.炎症与急性冠状动脉综合征.中国误诊学杂志，2003，3(6)：837-839.
2 Woods A，Brull DJ，Humphries SE，et al.Generics of inflammation and risk of coronary artery disease：the central role of interleukin-6.Eur Heart J，2000，21(12)：1574-1583.
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4 Ikcda H，Takajo Y，Ichiki K，et al，Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation，1995，92：1693-1696.
5 Herrmann SM，Ricard S，Nicaud V，et al. The P-selectin gene is highly polymorphic：reduced frequency of the Pro715 carriers in patients with myocardial infarction. Hum Mol Genet，1998，7：1277-1284.
6 Wenzel K，Ernst M，Rohde K，et al. DNA polymorphisms in adhesion molecule genes：a new risk factor for early atherosclerosis.Hum Genet，1996，97：15-20.
7 Ye SQ，Usher D，Virgil D，et al.A pstl polymorphism detects the mutation of senine 128 to arginine in CD 62E gene：a risk factor for coronary artery disease. Biomed Sci，1999，6(1)：18-21.
8 Zheng G，Chevalier JA，Zhang LQ，et al. An Hphl polymorphism in the E-selectin gene is associated with premature coronary artery disease.Clin Genet，2001，59：58-64.
9 Wenzel K，Felix S，Kleber FX，et al.E-selectin polymorphism and atherosclerosis：an association study.Hum Mol Genet，1994，3：1935-1937.
10 Johann Auer，Thomas Weber. Genetic Polymorphisms in Cytokine and Adhesion Molecule Genes in Coronary Artery Disease.Am J Pharmacogenomics，2003，3(5)：317-328.
11 Wenzel K，Baumann G，Felix SB. The homozygous combination of Leu125Val and Ser563Asn polymorphisms in the PECAM1(CD31) gene is associated with early severe coronary heart disease. Hum Mutat，1999，14：545.
12 Gardemann A，Knapp A，Katz N，et al. No evidence for the CD31 C/G gene polymorphism as an independent risk factor of coronary heart disease. Thromb Haemost，2000，83：629.
13 宋福春，陈爱华，唐晓明，等. 血小板内皮细胞粘附因子基因多态性与冠心病的关系. 第一军医大学学报，2003，23(2)：156-158.
14 Elrayess MA，Webb KE，Bellingan GJ，et al. R643Gpolymorphism in PECAM-1 influences transendothelial migration of monocytes and is associated with progression of CHD and events. Atherosclerosis，2004，177：127-135.
15 Wei H，Fang L，Chowdhury SH，et al. Platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 gene polymorphism and its soluble level are associated with severe coronary artery stenosis in Chinese Singaporean. Clinical Biochemistry，2004，37(12)：1091-1097.
16 Fang L，Wei Heming，Chowdhury SH，et al. Association of Leu125Val polymorphism of patelet endothelial cell adhesion molecule-1(PECAM-1) gene and soluble level of PECAM-1 with coronary artery disease in Asian Indians. Indian J Med Res，2005，121：92-99.
17 Sasaoka T，Kimura A，Hohta S，et al. Polymorphisms in the platelete-endothelial cell adhesion molecule-1(PECAM-1) gene，Asn563Ser and Gly670Arg，associated with myocardial infarction in the Japanese. Annals of the New York Academy of Sciences，2001，947：259.
18 Listi F，Candore G，Lio D，et al. Association between platelet endothelial cellular adhesion molecule 1( PECAM-1/CD31) polymorphisms and acute myocardial infarction：a study in patients from Sicily. Eur J Immunogenet，2004，31：175-178.
19 Hubacck JA，Pit`ha J，Skodova Z，et al. C(-260)T polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation，1999，99：3218-3220.
20 Shimada K，Watanabe Y，Mokuno H，et al. Common polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene is associated with acute myocardial infarction in Japanese men. Am J Cardiol，2000，86：682-684.
21 Unkelbach K，Gardemann A，Kostrzewa M，et al. A new promoter polymorphism in the gene of lipopolysaccharide receptor CD14 is associated with expired myocardial infarction in patients with low atherosclerotic risk profile. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1999，19：932-938.
22 Zee RYL，Lindpaintner K，Struk B，et al. A prospective evaluation of the CD14 C(-260)T gene polymorphism and the risk of myocardial infarction. Atherosclerosis，2001，154：699-702.
作者单位： 100730 北京，卫生部北京老年医学研究所，卫生部北京医院急诊科
(编辑：余强), 百拇医药(全锦花，张新超)