收稿日期: 1999212231 修回日期: 2000204218 本文编辑: 邵东平

    作者单位: 314200 浙江省平湖市药物研究所

    抗青光眼新药葛根素滴眼液的研究进展

    严汉英 任宝华

    【关键词】 葛根素滴眼液; 青光眼; 眼压; 眼血流

    【中图分类号】 R775 【文献标识码】 A

    【文章编号】 100325141 (2000) 0620454202

    葛根素滴眼液(puerar in eye drop s)是含 10g·L - 1

    中药

    有效成分纯品- 葛根素(p uerarin)的新型抗青光眼药物, 用

    于治疗慢性单纯性青光眼, 安全有效。本文将就其临床前研

    究和临床研究的主要结果作简要介绍。

    1 理化性状

    葛根素是由豆科植物野葛 (p ueraria lobata ) 甘葛藤

    (p uerarin thom sonii)根中提出的一种黄酮苷[1 ]。化学名: 4,72二羟基282B 2 D2葡萄糖基异黄酮[ 4H212 bengopyran242 one,32B 2 D2 gluxcopyrano sy12T 2 hydroxy232( 42 hydroxypheny ) ]。

    该品为白色针状结晶, 能溶于水, 但溶解度低(6. 24g·L - 1) ,水溶液为无色或微黄色, 配制成 10g·L - 1

    的滴眼液, 需加助

    溶剂。市售的眼液为50mg: 5mL , 塑料眼液瓶装, 无色或微黄

    色溶液, 供多次滴眼用, 治疗青光眼。

    2 制剂学研究

    葛根素本身水溶性较差, 为了配制成稳定的滴眼液, 必

    须用助溶剂增加其水溶性。从分子结构式可知其C8 位上的

    吡喃葡萄糖是具有一定水溶性的基团, 另外还有 2 个羟基和

    1 个羰基均可能构成与助溶剂结合的位点。为此我们选用了

    可用于滴眼液的常用助溶剂, 如: 聚乙烯醇(PVA )、低分子羟

    丙基纤维素(HPCM )、羧甲基纤维素钠[ (CMC) 2 N a ]、聚乙

    烯吡咯烷酮(PV P)、甲基纤维素(CMC)等[2 ]。并用紫外法测

    定溶液中葛根素的浓度, 求得在 25℃助溶剂的最佳含量。

    结果, PV P 43g·L - 1

    的浓度对葛根素的溶解度最大

    (13210g·L - 1

    % ) , 这就为配制葛根素滴眼液 10g·L - 1

    以上

    浓度提供了基础[3 ]。进一步对葛根素处方中其他成分的含量

    进行正交试验, 求得最佳pH 范围, 并使离子浓度在等渗值

    附近。再经过低温、常温、高温等试验, 使10g·L - 1

    的葛根素

    滴眼液稳定 2a 以上, 符合工业生产要求。

    3 药效和毒理学研究

    1980 年吕欣然等[4 ]

    报告葛根素有广泛而显著的 B 2受体

    阻滞作用。后又用离体和整体实验证明了葛根素对B 2肾上腺

    素受体有明显的阻断作用, 且对 B 1 受体器官效能强于 B 2 受

    体器官。1992 年康汝秀等[5, 6 ]

    报道了葛根素治疗慢性单纯性

    青光眼的临床结果, 但未见动物模型实验报告, 故我们在取

    得稳定而实用的葛根素滴眼液后, 按西药新药四类药的要求

    进行了药效学[7 ]

    和毒理学研究, 其主要结果如下。

    3 . 1 葛根素滴眼液对急性高眼压模型有抑制眼压升高的作

    用 用家兔耳缘静脉快速注射葡萄糖注射液, 形成急性眼压

    升高, 同时分别用 5g·L - 1

    和 10g·L - 1

    的葛根素滴眼液滴

    眼, 以 5g·L - 1

    的噻吗洛尔滴眼液为阳性对照。并设溶媒空

    白对照。在不同时间测量眼压( IO P)。结果表明葛根素滴眼

    液有抑制眼压升高作用, 10g·L - 1

    葛根素滴眼液与 5g·L - 1

    噻吗洛尔滴眼液无显著差异(P > 0. 05)。

    3 . 2 葛根素滴眼液对家兔慢性高眼压模型降眼压作用 在

    家兔眼角膜上方球结膜下注射地塞米松 0. 5mg, 隔日 1 次,连续 3w k, 形成慢性高眼压模型, 然后分别滴用 5g·L - 1

    和

    10g·L - 1

    的葛根素滴眼液。用5g·L - 1

    噻吗洛尔滴眼液作阳

    性对照, 生理盐水作空白对照。不同时间内测量 IO P, 以某时

    间点降压差值(△IO P)作图。结果表明, 葛根素滴眼液的降

    IO P 作用和药物浓度有相关性; 10g·L - 1

    葛根素滴眼液与

    5g·L - 1

    的噻吗洛尔滴眼液相比, 降眼压趋势相似; 但在维持

    低眼压强度方面, 在 6h 测压点上后者强于前者(P < 0. 05) ;

    而在24h 测压点上前者优于后者(P < 0. 05)。说明葛根素滴

    眼液在快速降眼压方面弱于噻吗洛尔滴眼液, 但在维持长时

    间低眼压作用方面优于噻吗洛尔滴眼液, 这可能是不同药物

    的特点或与葛根素滴眼液处方中含PV P 有关。

    3 . 3 葛根素滴眼液眼内药代动力学研究 用 10g·L - 1

    葛

    根素滴眼液给家兔 1 次滴眼后, 不同时间内抽取房水, 用

    HPLC2 UV 法测定房水中的药物浓度, 可绘制出药2时曲线,表明可用药代动力学二房内模型描述, 通过计算可得各种药

    代动力学参数, 其中 t1? 2B= 8. 32h, Cmax= 0. 963mg·L - 1

    , tmax

    = 2. 00h,AU C= 5. 16Lg·h- 1

    ·L - 1 ......