黄连生物碱抗糖尿病机制的研究进展.PDF
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2006年2月23日
| 第1页 |
参见附件(241KB，4页)。
黄连生物碱抗糖尿病机制的研究进展
邹晨辉, 申竹芳X
(中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所, 北京 100050)
摘 要: 黄连为中国传统中药, 药理作用广泛, 应用历史悠久。现代药理学研究新发现其具有治疗糖尿病及其并发
症的作用, 其有效成分为多种生物碱。对黄连及其生物碱抗糖尿病整体实验和分子水平上的研究工作进行了综述。
提出阐明黄连生物碱作用的分子靶点及相关机制是未来研究的方向。
关键词: 黄连; 生物碱; 糖尿病
中图分类号: R286172 文献标识码:A 文章编号: 0253 2670 (2004) 11 附 2 04
An t i -diabet ic mechan ism of a lka lo ids in Cop t is ch inens is
ZOU Chen2 hu i, SHEN Zhu2 fang
( Inst itute ofM ater iaM edica, Ch inese A cademy ofM edical Sciences and Pek ing U nionM edical Co llege,Beijing 100050,Ch ina)
Key words: Cop t is ch inensis F ranch . ; alkalo id; diabetes
糖尿病在中医属于消渴病的范畴, 历代医书记载了大量治
疗消渴病的中药及方剂, 现代研究人员根据古方, 开发了很多
治疗糖尿病的中药复方和单味药。很多中药方剂都含有黄连或
其主要成分黄连生物碱。黄连属毛茛科多年生草本植物, 药用
其干燥根茎, 主要有效成分为多种生物碱。濮社班等[1 ]
对同样
条件下生长的不同黄连植株中的黄连生物碱含量进行了比较,发现其个体之间差异较大, 其中最高的是小檗碱(berber ine) ,又称黄连素, 占6188%～ 13164%; 其次为巴马汀(palmat ine)
占 1128%～ 2112%、药 根 碱 ( jat ro r rh izine ) 占 0177%～
1132%、表小檗碱(ep iberber ine)占 0142%～ 0191%、黄连碱
(cop t isine)占 0142%～ 0185% , 还有一些含量更低的如甲基
黄连碱(wo renine)和木兰碱(magnof lo r ine)。由于这些生物碱
都具有相似的分子结构, 因此统称黄连生物碱。
1 黄连及其生物碱治疗糖尿病总体效果评价
动物实验和临床研究均表明, 黄连及其主要有效成分生
物碱对于改善糖尿病及其并发症的各种症状具有明显效果。
111 黄连及有效成分: 陈其明等[2, 3 ]
在黄连及其生物碱药理
作用的动物实验方面做过系统而详尽的研究, 归纳起来, 有
以下几个方面: 黄连水煎剂和小檗碱都可以降低正常小鼠的
血糖, 且呈现一定的量效关系。小檗碱可以对抗注射葡萄糖
或肾上腺素的升血糖作用, 还可以使正常小鼠肝脏和膈肌糖
原含量降低, 并抑制以丙氨酸为底物的糖原异生作用。对于
注射四氧嘧啶或自发形成的糖尿病小鼠, 小檗碱可以降低其
血糖并改善糖耐量异常。此外, 还发现小檗碱具有降低小鼠
血清胆固醇、抑制二磷酸酰酐(ADP)诱导的家兔血小板聚
积, 也提示小檗碱在防治糖尿病心血管并发症方面具有应用
前景。通过建立高脂饮食胰岛素抵抗大鼠模型观察了小檗碱
对胰岛素敏感性的影响, 结果显示, 小檗碱能够显著增强大
鼠的胰岛素敏感性, 其作用强度与二甲双胍相似, 同时还能
提高大鼠的肝糖原含量[4 ]。何浩等[5, 6 ]
则从自由基损伤晶状
体DNA 的角度探讨了自由基清除剂和抗氧化酶保护剂小
檗胺(小檗碱的结构类似物)对于防治糖尿病白内障的意义。
112 含黄连的中药复方: 千金黄连丸(黄连、生地)原载唐代
孙思邈的《千金方》中, 谢明智[7 ]
参考该方的治则和组方制成
了金芪降糖片, 并对其进行了较系统的药理学研究。发现金
芪降糖片的主要药理学作用有以下几个方面: 改善糖代谢,可降低类型é 型和ê 型糖尿病动物的高血糖, 且降血糖的维
持时间较长; 改善糖耐量; 促进肝糖原合成; 降低血乳酸[8 ];
缓解动物的脂质代谢异常; 明显改善胰岛素抗性, 恢复机体
对胰岛素的敏感性; 还有一定的增强体液免疫及细胞免疫的
功能[9 ]
, 并预测可能有益于糖尿病心血管并发症的防治。金
芪降糖片在 1992 年被批准上市, 在随后的临床应用中进一
步证实了其降血糖和血甘油三酯的作用[7 ]。叶菲等[10 ]
选用
黄连与黄芪、女贞子、麦冬配伍组成复方, 也显示了较好的降
血糖作用。黄连解毒汤(黄连、黄芩、黄柏、栀子)能够明显降
低血糖和调节血脂[11 ]。糖尿宁(小檗碱、生大黄、肉桂)具有
改善糖尿病大鼠的胰岛素抗性, 调节血脂和抗氧化的作
用[12 ]。糖复康(黄连、黄芪、首乌)也有防治糖尿病及其血管
并发症的疗效[12 ]。
2 黄连生物碱治疗糖尿病潜在的分子靶点
211 葡萄糖代谢: 一些研究表明, 黄连生物碱对于影响细胞
糖消耗有着类似于胰岛素的直接作用。殷峻等[13 ]
观察了小檗
·附 2· 中草药 Ch inese T radit ional and HerbalD rugs 第 35 卷第 11 期 2004 年 11 月
X 收稿日期: 2004201218
基金项目: 国家自然科学基金(90209037)
作者简介: 邹晨辉(1974—) , 男, 中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所2002 级博士研究生, 研究方向为中药抗糖尿病药理学。
Tel : (010) 63165194 E2 mail : zch@imm. ac . cn
3 通讯作者 Tel : (010) 83172669
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.碱对HepG2 细胞作用, 结果提示小檗碱的降糖作用部分是通
过增加肝细胞的葡萄糖消耗量来实现的, 与二甲双胍类似, 是
不依赖于胰岛素的独立作用结果。小檗碱不但可以增加脂肪
细胞的葡萄糖消耗量, 还用动态的方法观测脂肪细胞对于外
源葡萄糖的转运能力, 发现其在小檗碱的作用下有明显提
高[14 ]。陈其明等[2 ]
观察到小檗碱对正常动物和四氧嘧啶糖尿
病动物都有明显降血糖作用, 认为其兼有磺酰脲类和双胍类
化合物特点。小檗碱还可以提高大鼠的肝糖原含量[4 ]。
细胞对葡萄糖的消耗增加, 这是一个表象, 可以将其视
为葡萄糖代谢增加和糖原分解释放减少净作用的结果。其中
涉及到很多环节分子水平的变化, 这些生物大分子都有可能
成为黄连生物碱作用的靶点。归纳起来, 比较重要的生物大
分子有以下几个[15, 16 ]
: (1)葡萄糖运载体(GLU T )是肌肉、脂
肪等胰岛素敏感组织细胞膜上的特异性从胞外向胞内转运
葡萄糖的蛋白, 这种蛋白在细胞膜上数量的多少, 以及是否
能在受到外界刺激(例如胰岛素的作用)时被充分激活从胞
浆移位到细胞膜上参与葡萄糖的转运, 直接影响细胞对于葡
萄糖的摄取, 可以说是细胞消耗葡萄糖的第一个关卡。(2)葡
萄糖酵解和Krebs 循环中各代谢步骤中的酶: 酵解和 Krebs
循环是使葡萄糖最终氧化变成水和二氧化碳并产生能量物
质(A TP)的重要生物化学过程 ......
邹晨辉, 申竹芳X
(中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所, 北京 100050)
摘 要: 黄连为中国传统中药, 药理作用广泛, 应用历史悠久。现代药理学研究新发现其具有治疗糖尿病及其并发
症的作用, 其有效成分为多种生物碱。对黄连及其生物碱抗糖尿病整体实验和分子水平上的研究工作进行了综述。
提出阐明黄连生物碱作用的分子靶点及相关机制是未来研究的方向。
关键词: 黄连; 生物碱; 糖尿病
中图分类号: R286172 文献标识码:A 文章编号: 0253 2670 (2004) 11 附 2 04
An t i -diabet ic mechan ism of a lka lo ids in Cop t is ch inens is
ZOU Chen2 hu i, SHEN Zhu2 fang
( Inst itute ofM ater iaM edica, Ch inese A cademy ofM edical Sciences and Pek ing U nionM edical Co llege,Beijing 100050,Ch ina)
Key words: Cop t is ch inensis F ranch . ; alkalo id; diabetes
糖尿病在中医属于消渴病的范畴, 历代医书记载了大量治
疗消渴病的中药及方剂, 现代研究人员根据古方, 开发了很多
治疗糖尿病的中药复方和单味药。很多中药方剂都含有黄连或
其主要成分黄连生物碱。黄连属毛茛科多年生草本植物, 药用
其干燥根茎, 主要有效成分为多种生物碱。濮社班等[1 ]
对同样
条件下生长的不同黄连植株中的黄连生物碱含量进行了比较,发现其个体之间差异较大, 其中最高的是小檗碱(berber ine) ,又称黄连素, 占6188%～ 13164%; 其次为巴马汀(palmat ine)
占 1128%～ 2112%、药 根 碱 ( jat ro r rh izine ) 占 0177%～
1132%、表小檗碱(ep iberber ine)占 0142%～ 0191%、黄连碱
(cop t isine)占 0142%～ 0185% , 还有一些含量更低的如甲基
黄连碱(wo renine)和木兰碱(magnof lo r ine)。由于这些生物碱
都具有相似的分子结构, 因此统称黄连生物碱。
1 黄连及其生物碱治疗糖尿病总体效果评价
动物实验和临床研究均表明, 黄连及其主要有效成分生
物碱对于改善糖尿病及其并发症的各种症状具有明显效果。
111 黄连及有效成分: 陈其明等[2, 3 ]
在黄连及其生物碱药理
作用的动物实验方面做过系统而详尽的研究, 归纳起来, 有
以下几个方面: 黄连水煎剂和小檗碱都可以降低正常小鼠的
血糖, 且呈现一定的量效关系。小檗碱可以对抗注射葡萄糖
或肾上腺素的升血糖作用, 还可以使正常小鼠肝脏和膈肌糖
原含量降低, 并抑制以丙氨酸为底物的糖原异生作用。对于
注射四氧嘧啶或自发形成的糖尿病小鼠, 小檗碱可以降低其
血糖并改善糖耐量异常。此外, 还发现小檗碱具有降低小鼠
血清胆固醇、抑制二磷酸酰酐(ADP)诱导的家兔血小板聚
积, 也提示小檗碱在防治糖尿病心血管并发症方面具有应用
前景。通过建立高脂饮食胰岛素抵抗大鼠模型观察了小檗碱
对胰岛素敏感性的影响, 结果显示, 小檗碱能够显著增强大
鼠的胰岛素敏感性, 其作用强度与二甲双胍相似, 同时还能
提高大鼠的肝糖原含量[4 ]。何浩等[5, 6 ]
则从自由基损伤晶状
体DNA 的角度探讨了自由基清除剂和抗氧化酶保护剂小
檗胺(小檗碱的结构类似物)对于防治糖尿病白内障的意义。
112 含黄连的中药复方: 千金黄连丸(黄连、生地)原载唐代
孙思邈的《千金方》中, 谢明智[7 ]
参考该方的治则和组方制成
了金芪降糖片, 并对其进行了较系统的药理学研究。发现金
芪降糖片的主要药理学作用有以下几个方面: 改善糖代谢,可降低类型é 型和ê 型糖尿病动物的高血糖, 且降血糖的维
持时间较长; 改善糖耐量; 促进肝糖原合成; 降低血乳酸[8 ];
缓解动物的脂质代谢异常; 明显改善胰岛素抗性, 恢复机体
对胰岛素的敏感性; 还有一定的增强体液免疫及细胞免疫的
功能[9 ]
, 并预测可能有益于糖尿病心血管并发症的防治。金
芪降糖片在 1992 年被批准上市, 在随后的临床应用中进一
步证实了其降血糖和血甘油三酯的作用[7 ]。叶菲等[10 ]
选用
黄连与黄芪、女贞子、麦冬配伍组成复方, 也显示了较好的降
血糖作用。黄连解毒汤(黄连、黄芩、黄柏、栀子)能够明显降
低血糖和调节血脂[11 ]。糖尿宁(小檗碱、生大黄、肉桂)具有
改善糖尿病大鼠的胰岛素抗性, 调节血脂和抗氧化的作
用[12 ]。糖复康(黄连、黄芪、首乌)也有防治糖尿病及其血管
并发症的疗效[12 ]。
2 黄连生物碱治疗糖尿病潜在的分子靶点
211 葡萄糖代谢: 一些研究表明, 黄连生物碱对于影响细胞
糖消耗有着类似于胰岛素的直接作用。殷峻等[13 ]
观察了小檗
·附 2· 中草药 Ch inese T radit ional and HerbalD rugs 第 35 卷第 11 期 2004 年 11 月
X 收稿日期: 2004201218
基金项目: 国家自然科学基金(90209037)
作者简介: 邹晨辉(1974—) , 男, 中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所2002 级博士研究生, 研究方向为中药抗糖尿病药理学。
Tel : (010) 63165194 E2 mail : zch@imm. ac . cn
3 通讯作者 Tel : (010) 83172669
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.碱对HepG2 细胞作用, 结果提示小檗碱的降糖作用部分是通
过增加肝细胞的葡萄糖消耗量来实现的, 与二甲双胍类似, 是
不依赖于胰岛素的独立作用结果。小檗碱不但可以增加脂肪
细胞的葡萄糖消耗量, 还用动态的方法观测脂肪细胞对于外
源葡萄糖的转运能力, 发现其在小檗碱的作用下有明显提
高[14 ]。陈其明等[2 ]
观察到小檗碱对正常动物和四氧嘧啶糖尿
病动物都有明显降血糖作用, 认为其兼有磺酰脲类和双胍类
化合物特点。小檗碱还可以提高大鼠的肝糖原含量[4 ]。
细胞对葡萄糖的消耗增加, 这是一个表象, 可以将其视
为葡萄糖代谢增加和糖原分解释放减少净作用的结果。其中
涉及到很多环节分子水平的变化, 这些生物大分子都有可能
成为黄连生物碱作用的靶点。归纳起来, 比较重要的生物大
分子有以下几个[15, 16 ]
: (1)葡萄糖运载体(GLU T )是肌肉、脂
肪等胰岛素敏感组织细胞膜上的特异性从胞外向胞内转运
葡萄糖的蛋白, 这种蛋白在细胞膜上数量的多少, 以及是否
能在受到外界刺激(例如胰岛素的作用)时被充分激活从胞
浆移位到细胞膜上参与葡萄糖的转运, 直接影响细胞对于葡
萄糖的摄取, 可以说是细胞消耗葡萄糖的第一个关卡。(2)葡
萄糖酵解和Krebs 循环中各代谢步骤中的酶: 酵解和 Krebs
循环是使葡萄糖最终氧化变成水和二氧化碳并产生能量物
质(A TP)的重要生物化学过程 ......
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