多靶向、单一靶向 未来孰更优——军事医学科学院吕秋军教授谈药物研发应用新趋势
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药靶是指与疾病的发生(有因果关系)和发展(仅参与)相关的分子。现代药理学研究已经深入到细胞和分子水平，更加强调药物作用的靶点。随着相关研究的深入，针对单一分子靶点的药物越来越多，有不少在临床中疗效显著。但经过近十年的发展，针对单一靶点的┪镌诹菩Х矫娌⒎窃认胂蟮哪敲蠢硐耄?br>大部分靶向抗肿瘤药物的有效率仅为10%左右。另外，使用单一靶向药物也存在明显的不良反应。因此，体现‘多靶向’思路的同时作用于多个分子靶点药物的研发应用，以及单一分子靶点药物之间的联合应用成为大势所趋。军事医学科学院放射与辐射医学研究所吕秋军教授多年从事新药的研究和开发，近年来重点进行新药发现和开发的技术平台建设。日前，他在接受记者采访时就多靶向药物的研发、应用现状和发展进行了详细的阐述。
图为吕秋军教授。
美中不足：单一靶向药物仍有缺陷
随着对疾病相关分子机制研究的深入和以药靶研究、高通量药物筛选、组合化学技术为代表的现代药物研发技术的迅速发展和生物技术药物的兴起，针对单一分子靶点的药物越来越多，而且部分在临床中发挥出显著疗效，如抗肿瘤药物的DNA拓朴异构酶抑制剂、蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(如Gleevec)和靶向细胞表面受体的药物(如VEGF、CD20、Her-2受体)、抗炎药物的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂、抗肿瘤坏死因子琢(TNF琢)或其受体的抗体、胰岛素增敏剂PPAR酌激动剂(马来酸罗格列酮)等。研究和开发这些以分子靶标为中心的现代药物的思路，在于寻求它们能与某一受体或酶高亲和力结合，以期在人体内产生显著的疗效。那么，这一理论是否还存在不完善之处？面对记者的提问，吕教授的回答是肯定的。他向记者列举了四点理由。
一是现有的药靶，常常不是疾病独有，且不是具有单一的生物学功能或与其他维持正常生理功能的蛋白无相互影响的生物大分子。生物大分子常具有多功能性，强烈抑制或激活体内某一生物大分子，极有可能影响其本身承担的某些正常生理功能，或影响其他生物大分子的正常功能，从而导致副作用的产生，如长期使用TNF琢抑制剂可以诱发淋巴瘤和易感染结核杆菌。
第二个原因是，人类多数重大疾病并不是单基因或单一靶点导致的疾病。对人类而言，单基因疾病仅占少数，诊断也明确，而对人类健康危害最大的疾病是一些慢性疾病和传染性疾病，如恶性肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病和乙型肝炎病毒感染、艾滋病病毒-1(HIV-1)感染等病毒性疾病。这些疾病发病机制复杂且相互影响，病程漫长，存在器质性病理变化，多数有多基因相关性(如肿瘤细胞与正常细胞比较，有多达1万个基因表达异常) ......
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