中药药代动力学研究的难点和热点(3)
http://www.100md.com
2006年3月2日
3.2 中药药代动力学研究的热点
中药药代动力学研究近二十年取得了很大成绩,获得了大量有价值的研究成果和发表了有参考价值的研究论文。特别是近十年来,由于许多微量、特异的分析测定方法的应用,为单味和复方中药的药代动力学研究开辟了新的局面。
3.2.1 新理论和新方法的研究
新理论和新方法是任何学科发展的基础,对于复杂的中药药代动力学研究更需要以新理论为基础、以新方法为手段,才可能有所突破。如近些年发展的新理论“证治药动学”、“辨证药动学”、“复方散弹理论”等,对于促进宏酆臀⒐廴鲜吨幸┑囊├碜饔玫挠谢?岷虾屯骋?促进现代科学与传统医学的结合来认识中药作用的整体观念起着重要作用。血清药理学拓展了中药药理研究理论的思路,为提出和研究中药的药动学2药效学(2),提供了有价值的理论基础。
“九五”期间,国家曾将中药的血清药理学研究列为重点研究课题,今后有必要继续引起国家的重视和支持。可以认为血清药理学的理论和方法,对中药的药代动力学与中医理论结合研究,特别是认识中药药理作用的物质基础具有推动作用,也为新药的研究开发,为从中发现新的先导化合物提供新思路。药物代谢的基础理论研究在中药研究中大有作为,已知不少中药,特别是含苷类化合物成分,能在肠道菌的作用下激活,有的成分能在肝酶的作用下发生结构转化,产生新的活性代谢物,通过代谢基础研究,阐明代谢的生化途径、代谢转化途径、代谢产物的化学结构,这些都可为认识中药作用的物质基础和创新设计提供基础信息。中药及其复方与化学合成药物区别在于中药及其复方本身就是一种复杂制剂,在体外,复方的煎制过程就可能发生复杂的成分变化。在体内,组成成分相互作用对吸收、分布、代谢等转运环节发生变化,如按化学药物的药理
, 百拇医药
研究方法和思路,仅仅单从化学成分的药理作用来认识中药,可能难以说明中药的作用特点,可能在活性成分的研究过程(如筛选、药效实验)中丢失真正的有效成分。对此,要求研究者必须学习中医中药的相关理论,运用多学科的研究手段,研究中药的现代内涵,创造新理论,使中医药理论为各国药学同行所理解,促进中药的国际化。
3.2.2 中药药理作用的物质基础研究
对中药活性成分的研究已有近百年的历史,有的药物的活性成分化学结构已经阐明。据统计我国的中药、草药、民族药近13000种,而进行过化学成分研究的不过1000种,发现的有效活性单体化合物约500。还有相当多的中药,由于成分的复杂性、制备过程与体内过程的复杂性、微量成分的药理活性难以发现等原因,其活性成分并未完全阐明。目前很多中药的质量控制标准物,或“指纹成分”并不都是活性成分,而且其含量的多少也并不一定能代表它的内在质量。因此对中药活性成分的基础研究,不仅是控制药物质量研究的必做工作,也是中药现代化研究关键之一。如能设计新的有效成分的研究方法,阐明活性成分的产生、吸收、分布和代谢过程,确定活性物质存在,采用HPLC，HPLC MS，MSMS等现代分析方法,建立中药提取物、胃肠道代谢物、血清或肝代谢物等化学指纹谱。通过中药的物质基础研究,认识中药的活性成分与作用机制,为中药的现代化研究奠定科学基础。
, 百拇医药
3.2.3 药物的相互作用与药物代谢酶的诱导和抑制
细胞色素450(450)是一组含有亚铁血红素的蛋白酶,可以催化多种类型的反应,对外源性物质的代谢起重要作用。大多数药物在肝代谢,其代CYP450IA2,2A6,2C8,2C9,2CI9,2D6,2EIHE3A4等含量和活性有关。研究表明诱导和抑制药物代谢酶是药物相互作用的主要机制。一些中药与其他药物合用时产生的不良反应,如当归、丹参和银杏与华法令合用出现的副作用,小柴胡汤使泼尼松的浓度减低,连翘使地高辛等的生物利用度降低,都可能与药物代谢酶的诱导和抑制有关[29-32]。因此深入研究中药对药物代谢酶的影响,发现它们的影响规律,解释它们相互作用的机制,认识中药的十八反、十九畏等的科学内涵,是中药合理用药的现代研究的重要课题。国际上,一般采用肝微粒体内的天然450与药物作用,然后用不同的分离分析方法(如HPLC，LC/MS)测定药物及其代谢产物,以研究药物对代谢酶的诱导和抑制,研究药物的相互作用[33]。黄酮类化合物广泛存在于中药和植物中,是具有广泛药理活性的天然化合物。如在银杏叶中由双黄酮、黄酮醇和黄酮苷等组成黄酮类化合物对450的影响,有人在动物和人肝微粒体系统进行过研究[34]。槲皮素、山萘素可以抑制CYP4503A4,研究藤黄中的双黄酮化合物可以上调CYP4503A4。研究[35]发现上调CYP4503A4可以促进黄曲霉素1的细胞毒性和基因毒性。白芷中含有大量的呋喃香豆素化合物,它的提取物可以抑制大鼠肝微粒体酶CYP4503A4的活性[36]。葡萄汁中也含有大量呋喃香豆素化合物,可以抑制许多心血管药物在体内的代谢[37-40]。, 百拇医药
中药药代动力学研究近二十年取得了很大成绩,获得了大量有价值的研究成果和发表了有参考价值的研究论文。特别是近十年来,由于许多微量、特异的分析测定方法的应用,为单味和复方中药的药代动力学研究开辟了新的局面。
3.2.1 新理论和新方法的研究
新理论和新方法是任何学科发展的基础,对于复杂的中药药代动力学研究更需要以新理论为基础、以新方法为手段,才可能有所突破。如近些年发展的新理论“证治药动学”、“辨证药动学”、“复方散弹理论”等,对于促进宏酆臀⒐廴鲜吨幸┑囊├碜饔玫挠谢?岷虾屯骋?促进现代科学与传统医学的结合来认识中药作用的整体观念起着重要作用。血清药理学拓展了中药药理研究理论的思路,为提出和研究中药的药动学2药效学(2),提供了有价值的理论基础。
“九五”期间,国家曾将中药的血清药理学研究列为重点研究课题,今后有必要继续引起国家的重视和支持。可以认为血清药理学的理论和方法,对中药的药代动力学与中医理论结合研究,特别是认识中药药理作用的物质基础具有推动作用,也为新药的研究开发,为从中发现新的先导化合物提供新思路。药物代谢的基础理论研究在中药研究中大有作为,已知不少中药,特别是含苷类化合物成分,能在肠道菌的作用下激活,有的成分能在肝酶的作用下发生结构转化,产生新的活性代谢物,通过代谢基础研究,阐明代谢的生化途径、代谢转化途径、代谢产物的化学结构,这些都可为认识中药作用的物质基础和创新设计提供基础信息。中药及其复方与化学合成药物区别在于中药及其复方本身就是一种复杂制剂,在体外,复方的煎制过程就可能发生复杂的成分变化。在体内,组成成分相互作用对吸收、分布、代谢等转运环节发生变化,如按化学药物的药理
, 百拇医药
研究方法和思路,仅仅单从化学成分的药理作用来认识中药,可能难以说明中药的作用特点,可能在活性成分的研究过程(如筛选、药效实验)中丢失真正的有效成分。对此,要求研究者必须学习中医中药的相关理论,运用多学科的研究手段,研究中药的现代内涵,创造新理论,使中医药理论为各国药学同行所理解,促进中药的国际化。
3.2.2 中药药理作用的物质基础研究
对中药活性成分的研究已有近百年的历史,有的药物的活性成分化学结构已经阐明。据统计我国的中药、草药、民族药近13000种,而进行过化学成分研究的不过1000种,发现的有效活性单体化合物约500。还有相当多的中药,由于成分的复杂性、制备过程与体内过程的复杂性、微量成分的药理活性难以发现等原因,其活性成分并未完全阐明。目前很多中药的质量控制标准物,或“指纹成分”并不都是活性成分,而且其含量的多少也并不一定能代表它的内在质量。因此对中药活性成分的基础研究,不仅是控制药物质量研究的必做工作,也是中药现代化研究关键之一。如能设计新的有效成分的研究方法,阐明活性成分的产生、吸收、分布和代谢过程,确定活性物质存在,采用HPLC，HPLC MS，MSMS等现代分析方法,建立中药提取物、胃肠道代谢物、血清或肝代谢物等化学指纹谱。通过中药的物质基础研究,认识中药的活性成分与作用机制,为中药的现代化研究奠定科学基础。
, 百拇医药
3.2.3 药物的相互作用与药物代谢酶的诱导和抑制
细胞色素450(450)是一组含有亚铁血红素的蛋白酶,可以催化多种类型的反应,对外源性物质的代谢起重要作用。大多数药物在肝代谢,其代CYP450IA2,2A6,2C8,2C9,2CI9,2D6,2EIHE3A4等含量和活性有关。研究表明诱导和抑制药物代谢酶是药物相互作用的主要机制。一些中药与其他药物合用时产生的不良反应,如当归、丹参和银杏与华法令合用出现的副作用,小柴胡汤使泼尼松的浓度减低,连翘使地高辛等的生物利用度降低,都可能与药物代谢酶的诱导和抑制有关[29-32]。因此深入研究中药对药物代谢酶的影响,发现它们的影响规律,解释它们相互作用的机制,认识中药的十八反、十九畏等的科学内涵,是中药合理用药的现代研究的重要课题。国际上,一般采用肝微粒体内的天然450与药物作用,然后用不同的分离分析方法(如HPLC，LC/MS)测定药物及其代谢产物,以研究药物对代谢酶的诱导和抑制,研究药物的相互作用[33]。黄酮类化合物广泛存在于中药和植物中,是具有广泛药理活性的天然化合物。如在银杏叶中由双黄酮、黄酮醇和黄酮苷等组成黄酮类化合物对450的影响,有人在动物和人肝微粒体系统进行过研究[34]。槲皮素、山萘素可以抑制CYP4503A4,研究藤黄中的双黄酮化合物可以上调CYP4503A4。研究[35]发现上调CYP4503A4可以促进黄曲霉素1的细胞毒性和基因毒性。白芷中含有大量的呋喃香豆素化合物,它的提取物可以抑制大鼠肝微粒体酶CYP4503A4的活性[36]。葡萄汁中也含有大量呋喃香豆素化合物,可以抑制许多心血管药物在体内的代谢[37-40]。, 百拇医药