人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系

    于冬雁 宁波大学医学院(315211)

    薛新春 宁波出入境检验检疫局(315012)

    摘要 在妇女的肿瘤病中 ,宫颈癌的发生率仅次于乳腺癌 ,位居第二位。全世界每年都有约

    20万妇女死于这种疾病。在发展中国家 ,宫颈癌的发生率是发达国家的 6 倍 ,而且 80 %的患者在

    确诊时已经发展为浸润癌。原因很可能是这些国家的宫颈疾病筛查工作不甚完善。近年来的统计

    表明 ,我国每年新增宫颈癌病人在13. 15万人左右 ,而且年轻宫颈癌患者的上升趋势明显。据专家

    介绍 ,宫颈癌患者年轻化的原因 ,与人乳头瘤病毒(HPV)感染的增加关系密切。人乳头瘤病毒感染

    在过去常被认为是性病的一种 ,研究已经证实 ,HPV的感染 50 %是由于性生活传播 ,而另外一半则

    是因为交叉感染。感染了某些类型的人乳头病毒很有可能最终导致宫颈癌变。所以 ,从某种角度

    上说 ,宫颈癌也可以被看成是一种感染性疾病。HPV 的感染正在趋向于年轻化 ,而且感染率也在

    逐年升高。20至25 岁为高发年龄 ,40 岁以后会相对稳定下来。据美国统计 ,在就诊的女性中 ,HPV的平均感染率大约在20 %左右。

    关键词 人乳头瘤病毒(HPV) 宫颈癌

    人乳头瘤病毒(HPV)是一种小的 DNA 病毒 ,直

    径45～55nm ,衣壳呈二十面体立体对称 ,含 72 个壳

    微粒 ,没有囊膜 ,完整的病毒颗粒在氯化铯中浮密度

    为1134g ml ,在密度剃度离心时易与无DNA的空壳

    (密度 1129g m1) 分开。按功能可分为早期区 ( E

    区) 、晚期区(L 区)和非编码区(NCR)三个区域。到

    目前已发现有60余个亚型 ,可感染人的皮肤和粘摸

    上皮细胞诱发细胞增生 ,产生乳头瘤样的病变。近

    年来 ,国内外一些研究表明 ,人乳头瘤病毒与宫颈癌

    的发生有关。尤其是人生殖道 HPVl6 和 18 型与宫

    颈癌发生更加密切 ,在浸润前或浸润期宫颈癌中存

    在 HPVl6、 18、 31 和 33 型 ,宫颈良性扁平疣中存在

    HPV6和11 型。美国 513 例宫颈癌患者的两年随访

    发现 HPV感染消退者为 25 % ,持续不变者为 60 % ,加重者为 14 %。几个癌基因对宫颈癌的发生是有

    关的 ,如 c - myc 基因过度表达 ,远处转移的危险性

    估计增加了 6 倍 ,ras基因表达增加与淋巴结转移有

    关。例如中国医学科学院肿瘤研究所等 ,对宫颈癌

    组织中 HPVl6型DNA相关序列进行检测研究;江西

    医学院采用 PAP免疫酶染色法 ,对各类宫颈组织进

    行 HPV特异性抗原的检测 ,均提示宫颈癌的发病与

    HPV 感染有关。大量研究表明 ,人乳头瘤病毒

    (HPV)感染在宫颈癌发生中起重要作用。根据我国

    六省市不同地区的调查结果 ,用核酸杂交法检测宫

    颈癌组织中 HPVl6 型 DNA 阳性率为 36 %～64 %。

    高发区山西省为64 % ,低发区四川省为 36 %。两地

    间 HPVl6型检出率之间有显著性差异。在拉丁美洲

    四国进行的一级大数据病例对照研究发现 ,HPVl6

    18和宫颈癌间有明显的相系性。

    人们早就发现人宫颈癌的发生与感染了某种通

    过性接触传播的因子有关。曾一度认为单纯疱疹病

    毒2型(HSV - 2)的感染与宫颈癌的发生有关 ,然而

    很少能在子宫颈癌细胞检测到该病毒的 DNA。后

    来发现人宫颈癌与人乳头瘤病毒(HPV)有着更直接

    的关系 ,90 %以上宫颈癌患者癌细胞中可找到 HPV。

    HPV - 16 主要在宫颈鳞状上皮细胞癌中发现 ,而

    HPV - 18主要见于宫颈腺癌。用分子生物学技术可

    在宫颈癌组织中检测到 HPV的DNA ,用免疫学技术

    可在宫颈癌患者血中检测到 HPV 抗体。HPV 致宫

    颈癌的辅助因素有吸烟、 HSV - 2、紫外线等。近十

    几年来的研究发现 ,与宫颈癌关系最为密切的病原

    体是人乳头瘤病毒(HPV) ,约 90 %的宫颈癌组织和

    宫颈癌细胞系中可以检测到 HPVDNA ,尤以 HPV -

    16型最为常见。

    1 病因

    子宫颈癌的发病因素至今尚不明确。目前认为

    是多种因素协同综合作用的结果 ,其发病与早婚、早

    · 04 · 口 岸 卫 生 控 制

    PORT HEALTH CONTROL

    第8卷 第1期

    Vol . 8 No. 1

    育、多产、宫颈糜烂、性交过频、包皮垢及性激素失调

    等因素有关。也与社会经济状况和精神刺激有关。

    引起女性下生殖道感染的病毒种类较多 ,研究

    病毒感染与宫颈癌发生的关系已有数十年的历史 ,至今认为下列3种病毒可能与宫颈癌的发生有关。

    111 单纯疱疹 Ⅱ型病毒感染(HSV - 2)

    HSV - 2是首先被认为与宫颈癌发生有关系的

    一种病毒。认为 HSV - 2为宫颈癌的致病因素的间

    接证据是:根据临床检查、病毒分离以及血清转化等

    已证实 HSV - 2 为性传播的病毒;宫颈癌常见于妇

    女有早年性生活、与多个男子发生性关系者以及妓

    女和性病患者(如梅毒、淋病及滴虫性阴道炎等) ,现

    在宫颈癌也已被列入性传播性疾病之一;如果一个

    男子其前妻患宫颈癌 ,其后妻患宫颈癌的危险性至

    少要增加2～3 倍。认为 HSV - 2 为宫颈癌致病因

    素的直接证据是:从 15 %泌尿门诊男子以及男子性

    病患者的生殖泌尿道都可分离出 HSV - 2 型病毒 ,从妇女的尿沉淀中也已分离出 HSV - 2 型病毒;从

    宫颈活检中已证实 1 4 患活动性病毒感染的患者 ,将来会发生宫颈癌前病变或宫颈癌。

    随着肿瘤分子生物学的不断发展 ,对 HSV - 2

    可能的致癌机理的研究也较为深入。Jones 用 DNA

    转染的方法证实 HSV - 2的DNA有两个片段能够诱

    导培养细胞发生转化 ,一为形态转化区 — 2 (mtr -

    2) ,它能够转化 BALB c3T3 细胞、 NIH3T3 细胞和大

    鼠胚胎成纤维细胞 ,不过并非是致瘤性转化;另一片

    段为mtr - 3 ,能够诱导致瘤性转化。从功能上 ,HSV

    - 2的基因可分为“促癌基因”和“病毒转化基因”。

    AG- e 可能为 HSV - 2 的促癌基因的编码蛋白 ,包

    括早期蛋白 ICPl2和晚期结构蛋白 ICPl4。尽管其表

    达与致瘤性并不相关 ,但在宫颈癌发生的启动阶段

    可能起一定作用。而 HSV - 2 的另一种病毒抗原

    ICP— 10 AG - 4 则可能是病毒转化基因的表达产

    物 ,其表达与致瘤性有关。这两种基因表达产物与

    宿主细胞相互作用 ,导致宿主细胞演变为肿瘤细胞。

    此外 ,研究表明 ,HSV - 2 的早期蛋白 ICSPll 12

    的持续表达对于已感染 HPV 的组织可能是一种诱

    癌因素 ,也就是说 , HSV - 2 与其它诱癌因素 (如

    HPV)之间可能存在复杂的协同作用。

    112 人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus ,HPV)

    HPV感染常见的局部表现为乳头状湿疣 ,70 年

    代后期人们发现宫颈癌与 HPV引起的生殖道湿疣 ,两者的形态学征象相同 ,从而研究 HPV与宫颈癌发

    生的关系。现已间接证实 HPV 对动物和人体具有

    致癌作用 ......