健康人群血浆纤维蛋白原与心血管危险因素的关系
Relationship between plasma fibrinogen and cardiovascular risk factors in apparently healthy Chinese subjects
FANG Yuan, LIU ZhiQuan, WANG BoTao
1Department of Cardiovasology, First Hospital, Xian Jiaotong University, Xian 710061, China, 2Department of Otorhinolaryngology, Shannxi Corp Hospital, Chinese Peoples Armed Police Force, Xian 710054, China
【Abstract】 AIM: To study the relationship between plasma fibrinogen and cardiovascular risk factors in healthy Chinese subjects. METHODS: The plasma fibrinogen in blood sample from 500 subjects in a mass screening examination was measured by the method of Clauss. The serum CRP level was measured using the latex immunonephelometric method and the total cholesterol and highdensity lipoprotein (HDL) cholesterol were analyzed by biochemical analyzer. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for Social Science (SPSS 10.0). RESULTS: The fibrinogen levels tended to be associated positively with the body mass index in both genders and negatively with exercise habits in men. After adjusting the CRP levels, the fibrinogen was positively associated with age, smoking status and total cholesterol in men, and with age and total cholesterol in women. The HDL cholesterol was negatively correlated to fibrinogen in both genders. CONCLUSION: Apparently healthy people with cardiovascular risk factors tend to have higher fibrinogen levels, suggesting that the elevated plasma fibrinogen concentration in those with risk factors may further increase the risk of the development of cardiovascular disease.
【Keywords】 fibrinogen; cardiovascular disease; inflammation
【摘要】 目的: 通过横断面研究来探明我国健康人群血浆纤维蛋白原(FIB)和其他心血管危险因素之间的相互关系. 方法: 筛查时入选500名健康受试者, 询问生活习惯(吸烟、饮酒、体育锻炼);血浆FIB用Clauss法测定;血清C反应蛋白(CRP)用免疫比浊法测量;总胆固醇,高密度脂蛋白(HDL)用生化分析仪测量;最后进行统计学分析. 结果: 男性血浆FIB水平和年龄、吸烟、总胆固醇水平呈正相关关系;女性血浆FIB则只和年龄、总胆固醇成正相关. 对整体研究对象而言,血浆FIB和HDL、运动状况呈负相关关系，而和体质量指数(BMI)、总胆固醇、CRP呈正相关. 结论: 有心血管危险因素的健康人群体内FIB水平升高，可以通过促进动脉粥样硬化和血栓形成使患心血管疾病的危险性升高.
【关键词】 纤维蛋白原; 心血管疾病; 炎症
0引言
近年来,很多研究发现冠心病(coronary heart disease, CHD)高危人群患者体内的炎症反应增多，证明炎性机制在CHD的发生发展中起着不可忽视的作用[1]. 炎症从动脉粥样硬化斑块形成的早期阶段到斑块急性破裂导致心脏事件乃至猝死都起着重要作用[2]. 作为一种炎症标志物, 纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)是决定血小板聚集性和血液黏度的主要因素，可促进血栓的形成. 其血浆浓度过高会加重血管壁粥样斑块的不稳定性从而导致心血管疾病的发生，故它与CHD或中风有着非常密切的关系[3]. 一些流行病学研究发现血浆中FIB水平偏高的心血管疾病患者发生心脏事件的危险性比偏低者高2~4倍[3]，鉴于FIB在心血管事件的预测、治疗和预后判断等方面的重要价值，很多医生和研究人员也都开始将其作为危险评估的常规指标. 由于目前有关我国健康人群血浆FIB和其他心血管危险因素之间相互关系的研究较少，我们拟通过横断面研究来探明其与心血管危险因素之间的联系，为心血管疾病的防治提供一定的依据.
1对象和方法
1.1对象
2004年在西安市附近某郊县做健康筛查，经询问病史、生活习惯(吸烟、饮酒、体育锻炼)，体检(人体测量、生理和实验室指标)后入选500名健康受试者，其他凡患有严重感染性疾病、恶性肿瘤、糖尿病、心脏病、中风及近期手术或创伤患者均排除在本研究范围之外. 入选受试者500(男256，女244)例，年龄25～55(39.5±7.4)岁. 吸烟者分为正在吸烟、已戒烟和从不吸烟三类. 饮酒者也按饮酒的频率分为三类：不饮酒、1 wk中饮酒在3 d以内，1 wk中饮酒在3 d以上. 体育锻炼分为：1 wk内少于1次，1 wk内1~2次，1 wk内3次或以上. 按体质量指数(BMI)将人群分为偏瘦(BMI<18.5)， 正常(18.5≤BMI<25)，肥胖(BMI≥25)三类.
1.2方法
清晨空腹肘静脉采血1.8 mL,置于含0.2 mL枸椽酸钠(38 g/L)的专用真空管中抗凝, 3000 r/min离心10 min后收取上层血浆,应用ACL200型全自动血凝分析仪检测,以Clauss法得出测定结果,试验在(20±5)℃条件下完成. 血清中的CRP测定用免疫浊度法,采用美国Beckmann Arrzy360测定仪及其相关试剂. 总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)用日立7060C型生化分析仪测定.
统计学处理：应用SPSS 10.0统计软件进行分析，实验数据以x±s表示. 组间比较，计量资料用方差分析.用多元回归分析来评估FIB和心血管疾病相关因素(年龄，肥胖，吸烟，饮酒，体育锻炼，总胆固醇，HDL)之间的关系.
2结果
血浆中FIB平均水平随着年龄增长而升高(P<0.01). 35岁以上的男性FIB水平显著升高(P<0.05),而女性则在45岁以后FIB水平明显升高(P<0.05),三个年龄段女性的FIB平均水平均高于男性(P<0.05, Tab 1).表1不同年龄、性别下血浆纤维蛋白原的平均水平(略)
Tab 2显示了血浆FIB在不同的BMI、吸烟、饮酒、运动情况下的变化. 在男性，肥胖者(BMI≥25)FIB高于正常者；吸烟也与FIB明显相关(P<0.001)，运动和FIB的水平呈负相关(P<0.05),女性未发现此类关联. 饮酒者血浆FIB水平变化不显著. 对整体研究对象而言， FIB的水平和CRP密切相关(P<0.001, Tab 3)，和总胆固醇(P<0.01)呈正相关，与HDL呈负相关(P<0.01).表2血浆纤维蛋白原在不同的BMI、吸烟、饮酒、运动情况下的变化(略)表3血浆纤维蛋白原相对于总胆固醇、高密度脂蛋白和C反应蛋白的变化(略)表4以血浆纤维蛋白原为应变量的多元回归分析(略)
3讨论
近年来大量临床及流行病学研究[4]发现血浆FIB水平升高是CHD发病的一个独立危险因素,与冠状动脉粥样硬化程度密切相关. 新近临床研究[5]表明血FIB升高的UAP患者急性心肌梗死和心脏性猝死的发生率显著增高. 因此，从疾病的防治角度讲，我们不仅要关注高危人群和患者体内FIB的变化情况，更要深入了解其在相对健康人群中的变化趋势和心血管疾病危险因素之间的互动关系，为疾病的预防提供信息和依据，达到全面防治的目的.
我们针对我国健康人群的横断面的研究结果发现，男性血浆FIB水平和年龄、吸烟、总胆固醇水平呈正相关关系，女性FIB则只和年龄、总胆固醇相关; 也和HDL、运动状况呈负相关关系，而和BMI呈正相关，此趋势在两性之间没有显著差异.
血中FIB的浓度随着年龄的增长而升高，而且女性高于男性，并且在>45岁的绝经期妇女其升高更为显著，此结果和以前报道的绝经后妇女FIB水平高于未绝经妇女相一致[6]. 以BMI来评估的肥胖和FIB有正相关趋势，以前针对欧美人群的研究提出FIB水平和BMI、腰围、腰臀比均相关联[6]，与此结果一致. 和我们的研究结果不同的是，以前的调查显示在整个人群中吸烟对FIB的影响非常显著，烟龄或烟量和FIB成正性的剂量—反应关系，和戒烟时间则呈反相关[7]. Framingham研究认为吸烟引起的心血管疾病危险性50%是由血浆中FIB升高导致的[8].其机制可能为长期吸烟对机体肺脏产生慢性刺激,促使巨噬细胞释放IL6，后者进一步促进转录调控因子与FIB基因启动区的IL6反应元结合,从而引起FIB基因转录效应增强,最终导致血浆FIB浓度增加. 我们只在男性发现吸烟和FIB有关联，考虑可能是因为此次的研究对象较少和本国女性吸烟者不多所致. 本研究还发现运动与FIB之间成负相关关系，有调查显示6 mo的规律运动锻炼可以降低血中FIB的水平，提示养成体育锻炼的生活习惯有助于通过改善FIB而降低心血管疾病的危险性[9].
血浆中FIB的水平和总胆固醇成正相关，和HDL成负相关，这与Lam等[10]的研究结果相一致.这次的调查还发现HDL同FIB呈显著的独立负相关，提示HDL水平降低对CHD而言是个独立的危险因素. 有日本的脂质干预实验指出HDL浓度每升高100 mg/L，CHD的危险性降低28.3%[11].
多元回归分析发现，即使校正了CRP对分析结果的影响，FIB与心血管疾病的危险性仍有着密切联系. 有心血管危险因素的高危人群其体内FIB水平也较正常人高，从而促进了动脉粥样硬化的发展使心血管疾病的发病率升高. 所以，通过改变一些不良的生活习惯，如减肥、戒烟和规律运动等对降低血浆中FIB的水平从而减少心血管疾病的发生有很大帮助. 而医生在临床实践中对于血浆FIB明显升高的相对健康人群也应密切监测,积极预防,以避免或减少心血管疾病的发生.
【参考文献】
[1] Ross R. AtherosclerosisAn inflammatory disease[J]. N Engl J Med,1999;340:115-126.
[2] Libby P，Ridker PM，Maseri A. Inflammation and atherosclerosis [J]. Circulation, 2002；105：1135-1143.
[3] Maresca G, Blasio AD, Marchili R, et al. Measuring plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction, an update[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999; 19:1368-1377.
[4] James JS, Halit S, Geoffrey HT, et al. Association of fibrinogen with cardiovascular risk factors and cardiovascular disease in the Framingham offspring population [J]. Circulation,2000;102:1634-1638.
[5] 薛书峰,赵建华,金军,等. 血浆纤维蛋白原对不稳定性心绞痛危险分层的价值[J]. 临床心血管病杂志,2002;18(1):8-9.
Xue SF, Zhao JH, Jin J. The value of plasma fibrinogen in risk stratification of unstable angina[J]. J Clin Cardiol(China), 2002;18(1):8-9.
[6] Stefanick ML, Legault C, Tracy RP, et al. Distribution and correlation of plasma fibrinogen in middleaged women, PEPI Study [J]. Arterioscler Thromb, 1995;15:2085-2093.
[7] Scarabin PV, Aillaud MF, Amouyel P, et al. Associations of fibrinogen, factor VII and PAI1 with baseline findings among 10 500 male participants in a prospective study of myocardial infarction. The Prime Study [J]. Thromb Haemost, 1998;80:749-756.
[8] Kannel WB, DAgostino RB, Belanger AJ. Fibrinogen, cigarette smoking, and risk of cardiovascular disease: Insights from the Framingham Study [J]. Am Heart J,1987;113:1006-1010.
[9] Stratton JR, Chandler WL, Schwartz RS, et al. Effect of physical conditioning on fibrinolytic variables and fibrinogen in young and old healthy adults [J]. Circulation, 1991;83:1692-1697.
[10] Lam TH, Liu LJ, Janus ED, et al. The relationship between fibrinogen and other coronary heart disease risk factors in a Chinese population [J]. Atherosclerosis, 1999;143:405-413.
[11] Mabuchi H, Kita T, Matsuzaki M, et al. JLIT study group of Japan Lipid Intervention Trial. Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with lowdose simvastin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia and coronary heart disease: Secondary prevention cohort study of the Japan Lipid Intervention Trial (JLIT) [J]. Circ J, 2002;66:1096-1100.
作者简介：方媛(1979)，女(汉族)，陕西省汉中市人. 博士生(导师刘治全). Tel.(029)82651241Email.fangyuanwbt@163.com
(1西安交通大学第一医院心内科，陕西 西安 710061，2武警陕西总队医院五官科，陕西 西安 710054)
编辑井晓梅, 百拇医药(方媛,刘治全，王波涛)
FANG Yuan, LIU ZhiQuan, WANG BoTao
1Department of Cardiovasology, First Hospital, Xian Jiaotong University, Xian 710061, China, 2Department of Otorhinolaryngology, Shannxi Corp Hospital, Chinese Peoples Armed Police Force, Xian 710054, China
【Abstract】 AIM: To study the relationship between plasma fibrinogen and cardiovascular risk factors in healthy Chinese subjects. METHODS: The plasma fibrinogen in blood sample from 500 subjects in a mass screening examination was measured by the method of Clauss. The serum CRP level was measured using the latex immunonephelometric method and the total cholesterol and highdensity lipoprotein (HDL) cholesterol were analyzed by biochemical analyzer. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for Social Science (SPSS 10.0). RESULTS: The fibrinogen levels tended to be associated positively with the body mass index in both genders and negatively with exercise habits in men. After adjusting the CRP levels, the fibrinogen was positively associated with age, smoking status and total cholesterol in men, and with age and total cholesterol in women. The HDL cholesterol was negatively correlated to fibrinogen in both genders. CONCLUSION: Apparently healthy people with cardiovascular risk factors tend to have higher fibrinogen levels, suggesting that the elevated plasma fibrinogen concentration in those with risk factors may further increase the risk of the development of cardiovascular disease.
【Keywords】 fibrinogen; cardiovascular disease; inflammation
【摘要】 目的: 通过横断面研究来探明我国健康人群血浆纤维蛋白原(FIB)和其他心血管危险因素之间的相互关系. 方法: 筛查时入选500名健康受试者, 询问生活习惯(吸烟、饮酒、体育锻炼);血浆FIB用Clauss法测定;血清C反应蛋白(CRP)用免疫比浊法测量;总胆固醇,高密度脂蛋白(HDL)用生化分析仪测量;最后进行统计学分析. 结果: 男性血浆FIB水平和年龄、吸烟、总胆固醇水平呈正相关关系;女性血浆FIB则只和年龄、总胆固醇成正相关. 对整体研究对象而言,血浆FIB和HDL、运动状况呈负相关关系，而和体质量指数(BMI)、总胆固醇、CRP呈正相关. 结论: 有心血管危险因素的健康人群体内FIB水平升高，可以通过促进动脉粥样硬化和血栓形成使患心血管疾病的危险性升高.
【关键词】 纤维蛋白原; 心血管疾病; 炎症
0引言
近年来,很多研究发现冠心病(coronary heart disease, CHD)高危人群患者体内的炎症反应增多，证明炎性机制在CHD的发生发展中起着不可忽视的作用[1]. 炎症从动脉粥样硬化斑块形成的早期阶段到斑块急性破裂导致心脏事件乃至猝死都起着重要作用[2]. 作为一种炎症标志物, 纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)是决定血小板聚集性和血液黏度的主要因素，可促进血栓的形成. 其血浆浓度过高会加重血管壁粥样斑块的不稳定性从而导致心血管疾病的发生，故它与CHD或中风有着非常密切的关系[3]. 一些流行病学研究发现血浆中FIB水平偏高的心血管疾病患者发生心脏事件的危险性比偏低者高2~4倍[3]，鉴于FIB在心血管事件的预测、治疗和预后判断等方面的重要价值，很多医生和研究人员也都开始将其作为危险评估的常规指标. 由于目前有关我国健康人群血浆FIB和其他心血管危险因素之间相互关系的研究较少，我们拟通过横断面研究来探明其与心血管危险因素之间的联系，为心血管疾病的防治提供一定的依据.
1对象和方法
1.1对象
2004年在西安市附近某郊县做健康筛查，经询问病史、生活习惯(吸烟、饮酒、体育锻炼)，体检(人体测量、生理和实验室指标)后入选500名健康受试者，其他凡患有严重感染性疾病、恶性肿瘤、糖尿病、心脏病、中风及近期手术或创伤患者均排除在本研究范围之外. 入选受试者500(男256，女244)例，年龄25～55(39.5±7.4)岁. 吸烟者分为正在吸烟、已戒烟和从不吸烟三类. 饮酒者也按饮酒的频率分为三类：不饮酒、1 wk中饮酒在3 d以内，1 wk中饮酒在3 d以上. 体育锻炼分为：1 wk内少于1次，1 wk内1~2次，1 wk内3次或以上. 按体质量指数(BMI)将人群分为偏瘦(BMI<18.5)， 正常(18.5≤BMI<25)，肥胖(BMI≥25)三类.
1.2方法
清晨空腹肘静脉采血1.8 mL,置于含0.2 mL枸椽酸钠(38 g/L)的专用真空管中抗凝, 3000 r/min离心10 min后收取上层血浆,应用ACL200型全自动血凝分析仪检测,以Clauss法得出测定结果,试验在(20±5)℃条件下完成. 血清中的CRP测定用免疫浊度法,采用美国Beckmann Arrzy360测定仪及其相关试剂. 总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)用日立7060C型生化分析仪测定.
统计学处理：应用SPSS 10.0统计软件进行分析，实验数据以x±s表示. 组间比较，计量资料用方差分析.用多元回归分析来评估FIB和心血管疾病相关因素(年龄，肥胖，吸烟，饮酒，体育锻炼，总胆固醇，HDL)之间的关系.
2结果
血浆中FIB平均水平随着年龄增长而升高(P<0.01). 35岁以上的男性FIB水平显著升高(P<0.05),而女性则在45岁以后FIB水平明显升高(P<0.05),三个年龄段女性的FIB平均水平均高于男性(P<0.05, Tab 1).表1不同年龄、性别下血浆纤维蛋白原的平均水平(略)
Tab 2显示了血浆FIB在不同的BMI、吸烟、饮酒、运动情况下的变化. 在男性，肥胖者(BMI≥25)FIB高于正常者；吸烟也与FIB明显相关(P<0.001)，运动和FIB的水平呈负相关(P<0.05),女性未发现此类关联. 饮酒者血浆FIB水平变化不显著. 对整体研究对象而言， FIB的水平和CRP密切相关(P<0.001, Tab 3)，和总胆固醇(P<0.01)呈正相关，与HDL呈负相关(P<0.01).表2血浆纤维蛋白原在不同的BMI、吸烟、饮酒、运动情况下的变化(略)表3血浆纤维蛋白原相对于总胆固醇、高密度脂蛋白和C反应蛋白的变化(略)表4以血浆纤维蛋白原为应变量的多元回归分析(略)
3讨论
近年来大量临床及流行病学研究[4]发现血浆FIB水平升高是CHD发病的一个独立危险因素,与冠状动脉粥样硬化程度密切相关. 新近临床研究[5]表明血FIB升高的UAP患者急性心肌梗死和心脏性猝死的发生率显著增高. 因此，从疾病的防治角度讲，我们不仅要关注高危人群和患者体内FIB的变化情况，更要深入了解其在相对健康人群中的变化趋势和心血管疾病危险因素之间的互动关系，为疾病的预防提供信息和依据，达到全面防治的目的.
我们针对我国健康人群的横断面的研究结果发现，男性血浆FIB水平和年龄、吸烟、总胆固醇水平呈正相关关系，女性FIB则只和年龄、总胆固醇相关; 也和HDL、运动状况呈负相关关系，而和BMI呈正相关，此趋势在两性之间没有显著差异.
血中FIB的浓度随着年龄的增长而升高，而且女性高于男性，并且在>45岁的绝经期妇女其升高更为显著，此结果和以前报道的绝经后妇女FIB水平高于未绝经妇女相一致[6]. 以BMI来评估的肥胖和FIB有正相关趋势，以前针对欧美人群的研究提出FIB水平和BMI、腰围、腰臀比均相关联[6]，与此结果一致. 和我们的研究结果不同的是，以前的调查显示在整个人群中吸烟对FIB的影响非常显著，烟龄或烟量和FIB成正性的剂量—反应关系，和戒烟时间则呈反相关[7]. Framingham研究认为吸烟引起的心血管疾病危险性50%是由血浆中FIB升高导致的[8].其机制可能为长期吸烟对机体肺脏产生慢性刺激,促使巨噬细胞释放IL6，后者进一步促进转录调控因子与FIB基因启动区的IL6反应元结合,从而引起FIB基因转录效应增强,最终导致血浆FIB浓度增加. 我们只在男性发现吸烟和FIB有关联，考虑可能是因为此次的研究对象较少和本国女性吸烟者不多所致. 本研究还发现运动与FIB之间成负相关关系，有调查显示6 mo的规律运动锻炼可以降低血中FIB的水平，提示养成体育锻炼的生活习惯有助于通过改善FIB而降低心血管疾病的危险性[9].
血浆中FIB的水平和总胆固醇成正相关，和HDL成负相关，这与Lam等[10]的研究结果相一致.这次的调查还发现HDL同FIB呈显著的独立负相关，提示HDL水平降低对CHD而言是个独立的危险因素. 有日本的脂质干预实验指出HDL浓度每升高100 mg/L，CHD的危险性降低28.3%[11].
多元回归分析发现，即使校正了CRP对分析结果的影响，FIB与心血管疾病的危险性仍有着密切联系. 有心血管危险因素的高危人群其体内FIB水平也较正常人高，从而促进了动脉粥样硬化的发展使心血管疾病的发病率升高. 所以，通过改变一些不良的生活习惯，如减肥、戒烟和规律运动等对降低血浆中FIB的水平从而减少心血管疾病的发生有很大帮助. 而医生在临床实践中对于血浆FIB明显升高的相对健康人群也应密切监测,积极预防,以避免或减少心血管疾病的发生.
【参考文献】
[1] Ross R. AtherosclerosisAn inflammatory disease[J]. N Engl J Med,1999;340:115-126.
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Xue SF, Zhao JH, Jin J. The value of plasma fibrinogen in risk stratification of unstable angina[J]. J Clin Cardiol(China), 2002;18(1):8-9.
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[7] Scarabin PV, Aillaud MF, Amouyel P, et al. Associations of fibrinogen, factor VII and PAI1 with baseline findings among 10 500 male participants in a prospective study of myocardial infarction. The Prime Study [J]. Thromb Haemost, 1998;80:749-756.
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[9] Stratton JR, Chandler WL, Schwartz RS, et al. Effect of physical conditioning on fibrinolytic variables and fibrinogen in young and old healthy adults [J]. Circulation, 1991;83:1692-1697.
[10] Lam TH, Liu LJ, Janus ED, et al. The relationship between fibrinogen and other coronary heart disease risk factors in a Chinese population [J]. Atherosclerosis, 1999;143:405-413.
[11] Mabuchi H, Kita T, Matsuzaki M, et al. JLIT study group of Japan Lipid Intervention Trial. Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with lowdose simvastin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia and coronary heart disease: Secondary prevention cohort study of the Japan Lipid Intervention Trial (JLIT) [J]. Circ J, 2002;66:1096-1100.
作者简介：方媛(1979)，女(汉族)，陕西省汉中市人. 博士生(导师刘治全). Tel.(029)82651241Email.fangyuanwbt@163.com
(1西安交通大学第一医院心内科，陕西 西安 710061，2武警陕西总队医院五官科，陕西 西安 710054)
编辑井晓梅, 百拇医药(方媛,刘治全，王波涛)