CD137与系统性红斑狼疮
【摘要】 系统性红斑狼疮是自身免疫性疾病的原型，主要表现为T、B淋巴细胞功能异常，产生大量自身抗体，近年来发现，T细胞及其亚群和共刺激分子可能是SLE的发病机制的关键。本文就共刺激分子CD137的结构、配体、生物学功能及其在系统性红斑狼疮发生、发展中的作用作一综述。
【关键词】 红斑狼疮，系统性;T淋巴细胞
CD137and systemic lupus erythematosus
WANG Qian，YE Dong-qing.
Department of Epidemiol-ogy and Statistics，Anhui Medical University，Hefei 230032，China
【Abstract】 Systemic lupus erythematosus(SLE)is prototype of autoimmune disease characterized by disfunction of T cell and B cell and the occurrence of numerous autoantibodies directed against nuclear antigens.In recent years，T cell，its subsets and costimulator may play important role in the process of SLE.The structure of CD137，its ligand，its function in SLE are reviewed.
【Key words】 Lupus erythematosus，systemic;T-lymphocytes(Chin J Dis Control Prev2005，9(6):630-633)
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是CD4 + T细胞依赖的免疫复合物调节的自身免疫性疾病，主要侵袭育龄期女性 [1] 。SLE的病因尚不清楚，现多认为是遗传、环境因素之间复杂的相互作用，造成狼疮易感者细胞免疫和体液免疫的严重失衡，T、B淋巴细胞功能异常，破坏正常的免疫耐受机制，最终导致疾病发生和发展。
近年来发现，T细胞及其亚群和共刺激分子可能是SLE的发病机制的关键 [2] 。CD137是一种新的T细胞共刺激分子，CD137和CD137配体(CD137L)可能为CD28/B7之外的另一对关键的共刺激信号分子。本文就共刺激分子CD137(4-1BB)的生物学特性、功能以及在SLE发生、发展中的作用做一综述。
1 共刺激分子的功能和生物学特性
T细胞通过T细胞受体(T cell receptor，TCR)和CD3复合物对抗原进行识别。T细胞所识别的是MHCⅠ或Ⅱ类分子和被呈递抗原肽的复合物。
单纯的抗原肽是不能直接被T细胞识别。T细胞的活化除了上述识别条件外，还必须有共刺激分子参与 [3] 。在T细胞激活诱导阶段缺乏共刺激信号，不仅不能活化T细胞，还会引起T细胞克隆特异性无反应性，导致免疫耐受。若共刺激信号表达过度，则可激活自身反应性T细胞，导致自身免疫反应 [4] 。不同的共刺激分子与其相应的配体结合，发挥共刺激作用，参与T细胞的免疫应答，包括T细胞的活化、增殖、分泌细胞因子以及凋亡。
1.1 CD137的结构及其配体
1989年Kwon等 [5] 报道用差异筛选法从小鼠活化T细胞cDNA文库中克隆出一组基因，其中证明有一个序号为4-1BB的基因编码一种新的T细胞活化基因。4-1BB基因位于小鼠第4号染色体上，与TNFRII和CD30的基因相邻。人CD137基因位于1p36，是一簇相关的基因，该染色体区域与多种恶性肿瘤的突变有关。
1993年，Schwarz等 [6] 从人外周血单个核细胞中克隆到一段358bp的序列，与4-1BB在氨基酸水平上有59.6%的同源性，称为ILA(induced by lym-phocyte activation)。目前认为ILA是小鼠4-1BB的人类同源分子。ILA前体有255aa，去掉信号肽后成熟分子为208个残基，其中胞膜外有169个残基，跨膜区27个残基，胞浆区42个残基。
CD137属于肿瘤坏死因子超家族成员，是可诱导的T细胞共刺激受体，表达于CD4 + 和CD8 + T细胞、活化的自然杀伤细胞(natural killercell，NK)和树突状细胞 [7] ，鼠B细胞不表达CD137，多以二硫键结合成50kD的双体，也可以30kD的单体形式存在。可溶性CD137(sCD137)分子量为16kD，由活化的淋巴细胞产生，与膜结合CD137相比，sCD137的表达受淋巴细胞限制 [8] 。CD137配体是4-1BBL，为Ⅱ型跨膜糖蛋白，跨膜区21个氨基酸，胞浆内有82aa，单体分子量为50kD。4-1BBL还可由137位的半胱氨酸以二硫键连接形成同源二聚体。主要表达于抗原呈递细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和静止的B细胞表面。
1.2 CD137的生物学作用
Guinn等 [9] 发现T细胞表面抗原4-1BB(CD137)与APC表面的特异性配体4-1BBL结合，可导致T细胞活化(在缺乏B7:CD28共刺激的同时)。CD137主要是协同CD28来发挥共刺激作用，两者相互促进;另一方面，CD137也可不依赖CD28，在免疫应答中发挥作用 [10] 。CD137与其配体或抗CD137单抗结合，对不同状态T细胞具有不同的作用，一方面可协同PHA或CD3单抗刺激静止的T细胞，使T细胞增殖，另一方面可诱导慢性活化T细胞发生诱导活化凋亡，促使细胞因子释放，参与细胞凋亡 [11] 。
4-1BB受体缺陷模型鼠发育正常，生育功能正常，对滤泡口炎病毒的体液免疫应答可与野生型鼠的相比，但是对钥孔血蓝蛋白的IgG2a和IgG3同种型应答减弱。即使释放生长刺激因子(IL-2和IL-4)的能力减弱，仍存在丝分裂素和抗CD3应答引起的T细胞增殖。虽然4-1BB缺失鼠的T细胞增殖，但T细胞免疫应答消失，如细胞因子生成和细胞毒性淋巴细胞活性。此外，4-1BB缺失在骨髓原始细胞生长调控中发挥重要作用，导致外周血细胞、骨髓移植和脾细胞中的这些前体细胞升高 [12] 。
体外实验发现 [13] ，4-1BB和4-1BB配体的相互作用可增强CD8 + T细胞介导的抗病毒和抗肿瘤免疫应答。但是4-1BB调控CD8 + T细胞的机制尚不明了，尤其在人类。初始T细胞和人类静息CD8 + T细胞不表达4-1BB受体，体外TCR刺激后可表达。共刺激通过增加抗原特异性和效应CD8 + T细胞来发挥作用，可产生IFN-r。CD3单克隆抗体应答可阻止细胞死亡，提示CD8 + T细胞增殖需要两个相互独立的条件，一是在佐细胞缺失的情况下，4-1BB与CD8 + T细胞结合可直接刺激IL-2的产生，二是佐细胞可不同程度的引起CD25表达。因此，不理想的佐细胞和4-1BB结合可促进IL-2的产生和增殖。佐细胞存在时的共刺激后，细胞凋亡减少， CD8 + T细胞的Bcl-xl水平升高，但Bcl-2表达不变 [13] 。
2 CD137与系统性红斑狼疮
2.1 CD137的表达 研究发现 [14] ，正常人组，未经PHA活化的T细胞表面无CD137表达，而SLE病人组，在未经PHA活化的T细胞表面已有CD137表达，经PHA刺激后，CD137在T细胞上的表达率明显高于正常人，T细胞亚群分析显示，CD137在CD4 + T细胞和CD8 + T细胞上均有表达，并发现在CD4 + T细胞上的表达多于CD8 + T细胞，但二者的比例无规律性，且正常人和SLE患者比较，CD137表达的T细胞亚群差异无显著性。这说明SLE病人体内已有自身活化T细胞的存在。这为进一步探讨CD137在SLE发病中的作用，揭示SLE的发病机理有重大的理论价值。
Jung等 [15] 发现，SLE患者血清s4-1BB和s4-1BBL水平升高，高循环水平的s4-1BB可能通过调制凋亡逃脱免疫监控，从而抑制免疫应答。s4-1BB上升还限制了宿主淋巴细胞的共刺激作用，减少了4-1BB介导的细胞凋亡信号，导致细胞逃脱免疫监控。
有研究发现 [16] ，4-1BB与CD4 + CD2 + T细胞呈显著负相关，而与CD8 + CD28 + 细胞无显著相关性。SLE患者4-1BB表达显著增加，且与患者的ANA滴度、尿蛋白定量等提示疾病活动程度的实验室指标呈正相关，CD28分子表达下降，推测SLE患者虽然T细胞的CD28表达下降，但由于4-1BB分子表达上调可起主要的共刺激信号，使得自身反应性T细胞持续异常活化，最终导致SLE病情不易治愈。
2.2 CD137与信号转导
CD137受体/配体系统存在双向信号转导。CD137交联可活化T细胞，CD137配体交联具有反作用。CD137作为配体提供的反信号抑制T细胞增殖，诱发凋亡 [17] 。
单核细胞也存在这种反信号，这些细胞中的CD137配体交联可导致活化。有关这一现象的深入机制有待进一步研究。4-1BB通过TRAF2-NIK途径转导信号，激活NF-кB。有学者发现，SLE病人外周血淋巴细胞中存在NF-кB活性表达异常。这个过程中具体的信号转导通路尚不清楚，但TRAF2/TRAF1和TRAF2/TRADD复合物的形成可能是其中重要的一环，推测4-1BB可能在其中发挥重要作用。TRAF2是发现最早，也是研究最深入的TRAF蛋白，TRAF2可以与TNFRII和LT-b R直接以高亲和力结合，还可以通过TRADD与TN-FRI发生联系。过度表达的TRAF2可以活化NF-кB，抑制活化诱导的细胞死亡，在后CD28阶段可保护免疫系统。在TNFRI与配体结合之后，一方面通过TRADD/FADD向细胞内发送凋亡信号，引发程序性细胞死亡;另一方面，还可以通过TRADD/TRAF2/c-IAP1的相互作用，介导抗凋亡过程，这可能是TNFRI介导的细胞凋亡比Fas介导的凋亡过程缓慢的原因之一。
Kim等 [18] 采用抗人4-1BB和4-1BBL的多克隆抗体研究4-1BB的信号转导途径发现，h4-1BB过表达可导致人胚肾细胞线293的JNK活化，从而介导细胞内的一系列生化反应，发挥生物学效应。
干扰4-1BB-4-1BBL通路可能有助于HIV感染的治疗，4-1BB缺陷鼠的免疫应答紊乱，T细胞依赖抗原的免疫球蛋白应答上升。在T细胞杂交瘤中，仅4-1BB聚集可活化p38，但是，在正常T细胞中，稳定的抗CD3和4-1BB配体同时存在可协同激活p38MAPK。在T细胞杂交瘤和鼠T细胞中，特异性p38抑制剂SB203580可抑制4-1BB诱导的p38MAPK活化。
2.3 CD137与细胞凋亡
与APO-1/Fas(CD95)介导的细胞凋亡不同，CD137介导的凋亡是由其特异性配体的交联提供死亡信号，而不是受体。许多研究证实，SLE患者体内存在外周血单个核细胞凋亡紊乱，并伴有mFas和sFas的表达异常。CD95和CD137均参与淋巴细胞的凋亡过程，有研究发现 [19] ，稳定的CD137蛋白可诱发静止原发T细胞和B细胞表面的APO-1/Fas表达，而且CD137介导的凋亡不依赖于APO-1/Fas，推测CD137引起CD95表达异常，并通过CD95途径诱导凋亡，参与SLE的发病机制。
Lee等 [20] 研究发现CD137介导的T细胞共刺激可上调CD8 + T细胞活性，延长CD8 + T细胞寿命，多克隆活化，产生各种自身抗体;通过介导NF-кB的活化提高抗凋亡基因Bcl-x(L)和bfl-1的表达，该信号途径可被吡咯二疏氨基甲酰酯特异性的抑制，而且不同于CD8 + T细胞的增殖途径。提示Bcl-x(L)和Bfl-1蛋白抗凋亡活性在4-1BB体外介导的CD8 + T生存中发挥重要作用。
暴露于CD137/4-1BB配体也可上调抗凋亡蛋白c-FLIP(short)，抑制活化诱导的凋亡。磷脂酰肌醇(-3)激酶或AKT/蛋白激酶B可以阻抑4-1BB配体引起的T细胞死亡抑制和c-FLIP(short)and Bcl-x(L)的上调。
2.4 CD137与治疗
CD137信号增强T细胞活 化，随即引起T细胞产生高水平的IFN-γ，活化巨噬细胞和粒细胞，从而引起自身反应性B细胞活化引起的凋亡，最终导致自身抗体产生下降，另外，CD4 + T细胞群的下调引起T辅助细胞缺失，也有助于自身抗体产生减少。
在NZB×NZW F1模型，对26～35w龄的鼠给予抗CD137单克隆抗体注射，结果发现，疾病活动性减轻，鼠寿命延长(10个月～2a)，自身抗体产生抑制，且不引起免疫耐受 [21] 。
为了解抗CD137单抗治疗对NZB×NZW F1狼疮易感鼠肾脏的影响，Foell等 [22] 在14w龄时开始治疗，每3周一次，直到25w龄，做鼠肾脏冰冻切片，用免疫荧光标记的羊抗鼠IgG单克隆抗体染色，荧光显微镜检查发现，与对照组相比，抗CD137单抗治疗组在停止治疗10～20w后免疫复合物沉积减少。苏木素和伊红染色，光镜下发现，抗CD137单抗治疗组鼠肾血管小球的解剖结构和正常BALB/c鼠相似，而同种型匹配的单抗治疗组出现严重的解剖结构破坏，包括弥漫性增生性肾小球肾炎、病灶额外毛细血管增生、肾小球系膜增厚等，未治疗组也出现相同症状。
使用抗CD137单抗治疗B6/lpr或MRL/lpr成年鼠发现，该疗法可阻止MRL/lpr狼疮样疾病和淋巴结病的发展，加速活化引起的异常DNTCs的凋亡，促进IFN-γ介导的活化B细胞衰竭。研究显示 [23] ，采用一种融合蛋白A′-h4-1BBIg阻断4-1BB/4-1BBL的相互作用，在体外试验中能显著降低外周血单个核细胞对抗原的反应性。因而h4-1BBIg可在CTLA-4Ig以外起辅助的阻断共刺激信号的作用。
由于CD137和CD137L共刺激分子途径控制抗原依赖性抗体的产生，并且参与SLE的发生、发展。因此，阻断两者间的相互作用，能够阻止T细胞活化及依赖T细胞抗原的B细胞应答，减少自身抗体的形成，可成为SLE的免疫学治疗方法。
近来对共刺激分子研究较多，但大多是对SLE小鼠模型的研究，而对人类SLE的4-1BB研究尚未充分，一些研究结果有待进一步研究证实。但深入研究共刺激分子4-1BB在T细胞亚群的分布以及与SLE的关系，将对阐明SLE的发病机制，探讨新的治疗方法等具有重要意义。
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【作者单位】安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，安徽合肥 230032
【作者简介】王茜(1980-)，女，安徽宿州人，在读博士研究生。主要研究方向:慢性非传染性疾病流行病学。
【通讯作者】叶冬青，男，教授，博士生导师。E-mail:cjdcp@ mail.hf.ah.cn
(董万群校), http://www.100md.com(王茜，叶冬青)
【关键词】 红斑狼疮，系统性;T淋巴细胞
CD137and systemic lupus erythematosus
WANG Qian，YE Dong-qing.
Department of Epidemiol-ogy and Statistics，Anhui Medical University，Hefei 230032，China
【Abstract】 Systemic lupus erythematosus(SLE)is prototype of autoimmune disease characterized by disfunction of T cell and B cell and the occurrence of numerous autoantibodies directed against nuclear antigens.In recent years，T cell，its subsets and costimulator may play important role in the process of SLE.The structure of CD137，its ligand，its function in SLE are reviewed.
【Key words】 Lupus erythematosus，systemic;T-lymphocytes(Chin J Dis Control Prev2005，9(6):630-633)
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是CD4 + T细胞依赖的免疫复合物调节的自身免疫性疾病，主要侵袭育龄期女性 [1] 。SLE的病因尚不清楚，现多认为是遗传、环境因素之间复杂的相互作用，造成狼疮易感者细胞免疫和体液免疫的严重失衡，T、B淋巴细胞功能异常，破坏正常的免疫耐受机制，最终导致疾病发生和发展。
近年来发现，T细胞及其亚群和共刺激分子可能是SLE的发病机制的关键 [2] 。CD137是一种新的T细胞共刺激分子，CD137和CD137配体(CD137L)可能为CD28/B7之外的另一对关键的共刺激信号分子。本文就共刺激分子CD137(4-1BB)的生物学特性、功能以及在SLE发生、发展中的作用做一综述。
1 共刺激分子的功能和生物学特性
T细胞通过T细胞受体(T cell receptor，TCR)和CD3复合物对抗原进行识别。T细胞所识别的是MHCⅠ或Ⅱ类分子和被呈递抗原肽的复合物。
单纯的抗原肽是不能直接被T细胞识别。T细胞的活化除了上述识别条件外，还必须有共刺激分子参与 [3] 。在T细胞激活诱导阶段缺乏共刺激信号，不仅不能活化T细胞，还会引起T细胞克隆特异性无反应性，导致免疫耐受。若共刺激信号表达过度，则可激活自身反应性T细胞，导致自身免疫反应 [4] 。不同的共刺激分子与其相应的配体结合，发挥共刺激作用，参与T细胞的免疫应答，包括T细胞的活化、增殖、分泌细胞因子以及凋亡。
1.1 CD137的结构及其配体
1989年Kwon等 [5] 报道用差异筛选法从小鼠活化T细胞cDNA文库中克隆出一组基因，其中证明有一个序号为4-1BB的基因编码一种新的T细胞活化基因。4-1BB基因位于小鼠第4号染色体上，与TNFRII和CD30的基因相邻。人CD137基因位于1p36，是一簇相关的基因，该染色体区域与多种恶性肿瘤的突变有关。
1993年，Schwarz等 [6] 从人外周血单个核细胞中克隆到一段358bp的序列，与4-1BB在氨基酸水平上有59.6%的同源性，称为ILA(induced by lym-phocyte activation)。目前认为ILA是小鼠4-1BB的人类同源分子。ILA前体有255aa，去掉信号肽后成熟分子为208个残基，其中胞膜外有169个残基，跨膜区27个残基，胞浆区42个残基。
CD137属于肿瘤坏死因子超家族成员，是可诱导的T细胞共刺激受体，表达于CD4 + 和CD8 + T细胞、活化的自然杀伤细胞(natural killercell，NK)和树突状细胞 [7] ，鼠B细胞不表达CD137，多以二硫键结合成50kD的双体，也可以30kD的单体形式存在。可溶性CD137(sCD137)分子量为16kD，由活化的淋巴细胞产生，与膜结合CD137相比，sCD137的表达受淋巴细胞限制 [8] 。CD137配体是4-1BBL，为Ⅱ型跨膜糖蛋白，跨膜区21个氨基酸，胞浆内有82aa，单体分子量为50kD。4-1BBL还可由137位的半胱氨酸以二硫键连接形成同源二聚体。主要表达于抗原呈递细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和静止的B细胞表面。
1.2 CD137的生物学作用
Guinn等 [9] 发现T细胞表面抗原4-1BB(CD137)与APC表面的特异性配体4-1BBL结合，可导致T细胞活化(在缺乏B7:CD28共刺激的同时)。CD137主要是协同CD28来发挥共刺激作用，两者相互促进;另一方面，CD137也可不依赖CD28，在免疫应答中发挥作用 [10] 。CD137与其配体或抗CD137单抗结合，对不同状态T细胞具有不同的作用，一方面可协同PHA或CD3单抗刺激静止的T细胞，使T细胞增殖，另一方面可诱导慢性活化T细胞发生诱导活化凋亡，促使细胞因子释放，参与细胞凋亡 [11] 。
4-1BB受体缺陷模型鼠发育正常，生育功能正常，对滤泡口炎病毒的体液免疫应答可与野生型鼠的相比，但是对钥孔血蓝蛋白的IgG2a和IgG3同种型应答减弱。即使释放生长刺激因子(IL-2和IL-4)的能力减弱，仍存在丝分裂素和抗CD3应答引起的T细胞增殖。虽然4-1BB缺失鼠的T细胞增殖，但T细胞免疫应答消失，如细胞因子生成和细胞毒性淋巴细胞活性。此外，4-1BB缺失在骨髓原始细胞生长调控中发挥重要作用，导致外周血细胞、骨髓移植和脾细胞中的这些前体细胞升高 [12] 。
体外实验发现 [13] ，4-1BB和4-1BB配体的相互作用可增强CD8 + T细胞介导的抗病毒和抗肿瘤免疫应答。但是4-1BB调控CD8 + T细胞的机制尚不明了，尤其在人类。初始T细胞和人类静息CD8 + T细胞不表达4-1BB受体，体外TCR刺激后可表达。共刺激通过增加抗原特异性和效应CD8 + T细胞来发挥作用，可产生IFN-r。CD3单克隆抗体应答可阻止细胞死亡，提示CD8 + T细胞增殖需要两个相互独立的条件，一是在佐细胞缺失的情况下，4-1BB与CD8 + T细胞结合可直接刺激IL-2的产生，二是佐细胞可不同程度的引起CD25表达。因此，不理想的佐细胞和4-1BB结合可促进IL-2的产生和增殖。佐细胞存在时的共刺激后，细胞凋亡减少， CD8 + T细胞的Bcl-xl水平升高，但Bcl-2表达不变 [13] 。
2 CD137与系统性红斑狼疮
2.1 CD137的表达 研究发现 [14] ，正常人组，未经PHA活化的T细胞表面无CD137表达，而SLE病人组，在未经PHA活化的T细胞表面已有CD137表达，经PHA刺激后，CD137在T细胞上的表达率明显高于正常人，T细胞亚群分析显示，CD137在CD4 + T细胞和CD8 + T细胞上均有表达，并发现在CD4 + T细胞上的表达多于CD8 + T细胞，但二者的比例无规律性，且正常人和SLE患者比较，CD137表达的T细胞亚群差异无显著性。这说明SLE病人体内已有自身活化T细胞的存在。这为进一步探讨CD137在SLE发病中的作用，揭示SLE的发病机理有重大的理论价值。
Jung等 [15] 发现，SLE患者血清s4-1BB和s4-1BBL水平升高，高循环水平的s4-1BB可能通过调制凋亡逃脱免疫监控，从而抑制免疫应答。s4-1BB上升还限制了宿主淋巴细胞的共刺激作用，减少了4-1BB介导的细胞凋亡信号，导致细胞逃脱免疫监控。
有研究发现 [16] ，4-1BB与CD4 + CD2 + T细胞呈显著负相关，而与CD8 + CD28 + 细胞无显著相关性。SLE患者4-1BB表达显著增加，且与患者的ANA滴度、尿蛋白定量等提示疾病活动程度的实验室指标呈正相关，CD28分子表达下降，推测SLE患者虽然T细胞的CD28表达下降，但由于4-1BB分子表达上调可起主要的共刺激信号，使得自身反应性T细胞持续异常活化，最终导致SLE病情不易治愈。
2.2 CD137与信号转导
CD137受体/配体系统存在双向信号转导。CD137交联可活化T细胞，CD137配体交联具有反作用。CD137作为配体提供的反信号抑制T细胞增殖，诱发凋亡 [17] 。
单核细胞也存在这种反信号，这些细胞中的CD137配体交联可导致活化。有关这一现象的深入机制有待进一步研究。4-1BB通过TRAF2-NIK途径转导信号，激活NF-кB。有学者发现，SLE病人外周血淋巴细胞中存在NF-кB活性表达异常。这个过程中具体的信号转导通路尚不清楚，但TRAF2/TRAF1和TRAF2/TRADD复合物的形成可能是其中重要的一环，推测4-1BB可能在其中发挥重要作用。TRAF2是发现最早，也是研究最深入的TRAF蛋白，TRAF2可以与TNFRII和LT-b R直接以高亲和力结合，还可以通过TRADD与TN-FRI发生联系。过度表达的TRAF2可以活化NF-кB，抑制活化诱导的细胞死亡，在后CD28阶段可保护免疫系统。在TNFRI与配体结合之后，一方面通过TRADD/FADD向细胞内发送凋亡信号，引发程序性细胞死亡;另一方面，还可以通过TRADD/TRAF2/c-IAP1的相互作用，介导抗凋亡过程，这可能是TNFRI介导的细胞凋亡比Fas介导的凋亡过程缓慢的原因之一。
Kim等 [18] 采用抗人4-1BB和4-1BBL的多克隆抗体研究4-1BB的信号转导途径发现，h4-1BB过表达可导致人胚肾细胞线293的JNK活化，从而介导细胞内的一系列生化反应，发挥生物学效应。
干扰4-1BB-4-1BBL通路可能有助于HIV感染的治疗，4-1BB缺陷鼠的免疫应答紊乱，T细胞依赖抗原的免疫球蛋白应答上升。在T细胞杂交瘤中，仅4-1BB聚集可活化p38，但是，在正常T细胞中，稳定的抗CD3和4-1BB配体同时存在可协同激活p38MAPK。在T细胞杂交瘤和鼠T细胞中，特异性p38抑制剂SB203580可抑制4-1BB诱导的p38MAPK活化。
2.3 CD137与细胞凋亡
与APO-1/Fas(CD95)介导的细胞凋亡不同，CD137介导的凋亡是由其特异性配体的交联提供死亡信号，而不是受体。许多研究证实，SLE患者体内存在外周血单个核细胞凋亡紊乱，并伴有mFas和sFas的表达异常。CD95和CD137均参与淋巴细胞的凋亡过程，有研究发现 [19] ，稳定的CD137蛋白可诱发静止原发T细胞和B细胞表面的APO-1/Fas表达，而且CD137介导的凋亡不依赖于APO-1/Fas，推测CD137引起CD95表达异常，并通过CD95途径诱导凋亡，参与SLE的发病机制。
Lee等 [20] 研究发现CD137介导的T细胞共刺激可上调CD8 + T细胞活性，延长CD8 + T细胞寿命，多克隆活化，产生各种自身抗体;通过介导NF-кB的活化提高抗凋亡基因Bcl-x(L)和bfl-1的表达，该信号途径可被吡咯二疏氨基甲酰酯特异性的抑制，而且不同于CD8 + T细胞的增殖途径。提示Bcl-x(L)和Bfl-1蛋白抗凋亡活性在4-1BB体外介导的CD8 + T生存中发挥重要作用。
暴露于CD137/4-1BB配体也可上调抗凋亡蛋白c-FLIP(short)，抑制活化诱导的凋亡。磷脂酰肌醇(-3)激酶或AKT/蛋白激酶B可以阻抑4-1BB配体引起的T细胞死亡抑制和c-FLIP(short)and Bcl-x(L)的上调。
2.4 CD137与治疗
CD137信号增强T细胞活 化，随即引起T细胞产生高水平的IFN-γ，活化巨噬细胞和粒细胞，从而引起自身反应性B细胞活化引起的凋亡，最终导致自身抗体产生下降，另外，CD4 + T细胞群的下调引起T辅助细胞缺失，也有助于自身抗体产生减少。
在NZB×NZW F1模型，对26～35w龄的鼠给予抗CD137单克隆抗体注射，结果发现，疾病活动性减轻，鼠寿命延长(10个月～2a)，自身抗体产生抑制，且不引起免疫耐受 [21] 。
为了解抗CD137单抗治疗对NZB×NZW F1狼疮易感鼠肾脏的影响，Foell等 [22] 在14w龄时开始治疗，每3周一次，直到25w龄，做鼠肾脏冰冻切片，用免疫荧光标记的羊抗鼠IgG单克隆抗体染色，荧光显微镜检查发现，与对照组相比，抗CD137单抗治疗组在停止治疗10～20w后免疫复合物沉积减少。苏木素和伊红染色，光镜下发现，抗CD137单抗治疗组鼠肾血管小球的解剖结构和正常BALB/c鼠相似，而同种型匹配的单抗治疗组出现严重的解剖结构破坏，包括弥漫性增生性肾小球肾炎、病灶额外毛细血管增生、肾小球系膜增厚等，未治疗组也出现相同症状。
使用抗CD137单抗治疗B6/lpr或MRL/lpr成年鼠发现，该疗法可阻止MRL/lpr狼疮样疾病和淋巴结病的发展，加速活化引起的异常DNTCs的凋亡，促进IFN-γ介导的活化B细胞衰竭。研究显示 [23] ，采用一种融合蛋白A′-h4-1BBIg阻断4-1BB/4-1BBL的相互作用，在体外试验中能显著降低外周血单个核细胞对抗原的反应性。因而h4-1BBIg可在CTLA-4Ig以外起辅助的阻断共刺激信号的作用。
由于CD137和CD137L共刺激分子途径控制抗原依赖性抗体的产生，并且参与SLE的发生、发展。因此，阻断两者间的相互作用，能够阻止T细胞活化及依赖T细胞抗原的B细胞应答，减少自身抗体的形成，可成为SLE的免疫学治疗方法。
近来对共刺激分子研究较多，但大多是对SLE小鼠模型的研究，而对人类SLE的4-1BB研究尚未充分，一些研究结果有待进一步研究证实。但深入研究共刺激分子4-1BB在T细胞亚群的分布以及与SLE的关系，将对阐明SLE的发病机制，探讨新的治疗方法等具有重要意义。
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【作者单位】安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，安徽合肥 230032
【作者简介】王茜(1980-)，女，安徽宿州人，在读博士研究生。主要研究方向:慢性非传染性疾病流行病学。
【通讯作者】叶冬青，男，教授，博士生导师。E-mail:cjdcp@ mail.hf.ah.cn
(董万群校), http://www.100md.com(王茜，叶冬青)