[第三章]针刺镇痛与针刺麻醉－针灸效应及机理(1)(7)
(2) 针刺镇痛的神经化学机制
①内阿片肽在针刺镇痛中的作用 针刺镇痛是由许多递质或调质共同参与下实现的。针刺镇痛时，脑内内阿片肽释放增加，其中β-内啡肽和脑啡肽在脑内具有很强的镇痛效应，脑啡肽与强啡肽在脊髓内有镇痛作用。针刺激活脑内的内阿片肽系统，主要通过以下三个方面发挥镇痛作用：一是脊髓内的内阿片肽神经元释放相应递质，作用于初级感觉传入末梢的阿片受体，抑制传入末梢释放P物质，抑制脊髓伤害性感受神经元的痛反应；其次，脑内有关核团中内阿片肽能神经元兴奋，释放递质并通过有关神经元复杂的换元，参与下行抑制系统，起了抑制痛觉传递的作用；三是垂体β-内啡肽释放至血液内也起一定的作用。已有实验证明： 2Hz电针主要激活脑和脊髓中的脑啡肽能系统和脑内的β-内啡肽能系统介导镇痛效应；100 Hz电针主要由脊髓强啡肽能介导镇痛效应。
②经典神经递质在针刺镇痛中的作用 针刺镇痛时，脑内5-羟色胺的合成、释放和利用都增加，合成超过利用，因此脑内5-羟色胺含量增加。参与脑内镇痛的中缝背核和中缝大核中含有丰富的5-羟色胺能神经元，前者的轴突组成上行投射纤维，后者的轴突(即下行抑制系统的一部分)下行至脊髓，损毁此两核团及投射纤维，或用5-羟色胺受体阻断剂阻断5-羟色胺能通路，都将减弱针刺镇痛效果。去甲肾上腺素上、下行纤维分别投射至脑和脊髓。激活脑内去甲肾上腺素能上行投射系统，对抗针刺镇痛；激活低位脑干发出的去甲肾上腺素能下行投射系统则加强针刺镇痛。但针刺激活多巴胺能系统时，却削弱或对抗针刺镇痛作用。中枢乙酰胆碱能系统被激活时也增加针刺镇痛。递质与调质间的作用是相互影响的，如内阿片肽释放可以通过抑制去甲肾上腺素能神经元的活动而实现其镇痛效应，而多巴胺系统对内阿片肽系统的释放有一定的抑制性作用。
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③针刺镇痛耐受与八肽胆囊收缩素(CCK-8) 针刺镇痛耐受是指由于长时间针刺或反复多次针刺后，针刺镇痛效应降低的一种现象，或简称针刺耐受(acupuncture tolerance)。实际上，这种耐受现象在针灸临床上是常见的。常规门诊中，针灸隔日一次的治疗、每次针灸的时程、每个疗程的间隔等，均是这一现象的表现形式。目前的研究表明，电针退热过程中也有耐受现象。所以，针刺耐受应为针灸耐受 (acupuncture and moxibustion tolerance)的一部分，针灸耐受是指长时间或反复多次针灸过程中出现的针灸效应降低的现象。韩济生教授等于1979年提出 “多次电针可能引起某种程度的耐受”的观点。他们认为，既然脑内存在介导电针镇痛的内源性阿片肽，那么也就可能存在其对立面抗阿片肽。针对这一设想，经过十五年的研究，他们得出“中枢八肽胆囊收缩素是决定针刺镇痛和吗啡镇痛有效性的重要因素”、“电针镇痛有效性的个体差异决定于中枢阿片肽与八肽胆囊收缩素的相对平衡”的科学结论，其它的神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素也参与针刺耐受的过程。
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CCK-8在中枢神经系统中，抗阿片的作用及机制如图3-4。研究表明，CCK-8是对阿片作用的一种负反馈机制，不论是外源性摄入的阿片样物质，或是内源性的阿片肽，如由于电针刺激引起的阿片肽加速释放，都会作用于中枢神经系统的CCK神经元，使之释放CCK-8，从而削弱阿片样物质作用。这种反应可以看作是机体对阿片作用的一种负反馈反应，是一种自动的制约机制。不同的个体，CCK负反馈作用的速度和强度各不相同。速度越快，强度越大，则电针和吗啡的作用就越微弱(称为电针镇痛无效者或吗啡镇痛无效者)，镇痛的持续时间也越短暂(容易产生吗啡耐受和电针耐受)。CCK-8抗阿片的分子机制研究表明，无论在脑或脊髓，CCK-8都有抗阿片作用，这种作用有受体特异性(抗μ和抗κ，而不抗δ阿片镇痛作用)。CCK受体与阿片受体除了在细胞膜上发生交互影响，还可以在G蛋白水平发生交互影响，继而在调节细胞内钙水平上发生相互作用，即阿片类物质抑制细胞外钙通过钙通道内流，而CCK-8可通过IP3促进胞内钙库释放出游离钙，两者的作用恰恰相反。通过这些途径，CCK-8对阿片镇痛发生对抗作用，并促进了阿片耐受的发生。
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4.针刺镇痛的分子机制研究
(1)不同频率电针对中枢c-fos表达的影响：研究者采用2Hz和100Hz的电针、以c-fos表达作为神经元兴奋的标志，通过计数Fos样免疫组织化学(FIL)阳性细胞核的方法观察FOS蛋白，研究了针刺镇痛的神经通路，取得了与用经典生理学和神经药理学方法研究相同的结果。研究表明：①2Hz电针使下丘脑弓状核中出现大量的FIL，而100Hz电针信息很少到达此核；相反，100Hz电针使臂旁核中出现大量FIL细胞，而2Hz电针不引起该核团任何阳性反应。②许多核团显示出了频率响应的特异性，下丘脑的许多核团都对2Hz有较好的响应性，没有一个核团对高频有较好的响应性；而脑干网状结构的许多核团都对高频有较好的反应。③脑内的β内啡肽能神经元主要集中在弓状核，少量集中在孤束核，后者发出的纤维可下达脊髓，因此2Hz电针激活的β内啡肽系统不仅在脑内，也可能在脊髓内发挥镇痛作用。④脑干的中脑导水管周围灰质、中缝大核和中缝背核在内源性镇痛系统中起重要作用，无论是2Hz和100Hz的电针都激活这些核团，它们可能是两者共用的最后通路。⑤一般主为在刺激强度固定的情况下，频率越高则刺激越强，反应越大，但实验的结果并不支持这种假设。前脑的很多区域对高、低频率有同样强度的反应；在下丘脑和脑干的一些核团，2Hz电针引起的反应远远大于100Hz电针，表明不同脑区对不同频率信号有所偏好，也可称之为频率响应特异性。⑥有研究者将电针刺激归结为应激刺激，实际上实验中所用的电针强度是有限的(最大不超过3毫安)，对比于强烈应激刺激所引起的立即早期基因(IEGs)的表达，电针引起的反应要弱得多，中枢反应的范围也要窄得多。2Hz与100Hz的电针反应有如此明显的脑区差别，说明这不是一般的应激反应，而是有某种选择性的特定刺激。
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(2)不同频率电针对中枢3类阿片肽基因表达的影响：研究者利用原位杂交技术，观察了电针对中枢前脑啡肽原(PPE)、前强啡肽原(PPD)、前阿黑皮素(POMC)mRNA 的影响。结果表明：①2Hz电针促进PPE表达的作用大于100Hz电针。②100Hz电针促进PPD表达的作用大于2Hz电针。③总的说来，2Hz电针在脑内作用广泛，但它只能促进PPE表达；100Hz电针在脑内作用范围较窄，但主要促进PPD表达，但在某些脑区也可促进PPE的表达。④两种频率的电针均未能诱导POMCmRNA的显著增加。
以上研究表明不同频率电针针刺镇痛效应的差异与中枢相关基因的特异性表达有关，说明应用分子生物学理论和技术，可以从更深层次上阐明针刺镇痛的原理。
5.针刺镇痛原理研究的作用和意义 针刺镇痛原理研究，第一次用现代科学的理论和方法证明了我国传统医学针刺疗法的科学性，这极大地推动了针灸学科的现代化进程，使针灸疗法逐渐被世界主流医学所认同；同时，也促进了我国在疼痛生理学方面的研究，所以说，针刺镇痛的原理研究对促进我国生命科学的发展起到了积极作用。
针刺镇痛原理研究是针灸学走向世界的基础。针刺镇痛原理研究的成功推动了针灸学术的发展：(1)传统的针灸技术是可以与现代科学相融合的，只要选准研究切入点，针灸学的实践经验和观点是可以被现代科学所认识的。(2)传统针灸学所蕴含的对生命活动及疾病治疗规律性的认识，可以给研究者以独到的启示；挖掘、整理及揭示传统针灸学的科学内涵，是针灸学发展的必由之路。(3)针刺镇痛原理的研究培养了一支既有一定的传统针灸学基础又掌握现代科学理论和研究技术的针灸研究队伍，这是针灸学术深入发展的决定性因素。
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①内阿片肽在针刺镇痛中的作用 针刺镇痛是由许多递质或调质共同参与下实现的。针刺镇痛时，脑内内阿片肽释放增加，其中β-内啡肽和脑啡肽在脑内具有很强的镇痛效应，脑啡肽与强啡肽在脊髓内有镇痛作用。针刺激活脑内的内阿片肽系统，主要通过以下三个方面发挥镇痛作用：一是脊髓内的内阿片肽神经元释放相应递质，作用于初级感觉传入末梢的阿片受体，抑制传入末梢释放P物质，抑制脊髓伤害性感受神经元的痛反应；其次，脑内有关核团中内阿片肽能神经元兴奋，释放递质并通过有关神经元复杂的换元，参与下行抑制系统，起了抑制痛觉传递的作用；三是垂体β-内啡肽释放至血液内也起一定的作用。已有实验证明： 2Hz电针主要激活脑和脊髓中的脑啡肽能系统和脑内的β-内啡肽能系统介导镇痛效应；100 Hz电针主要由脊髓强啡肽能介导镇痛效应。
②经典神经递质在针刺镇痛中的作用 针刺镇痛时，脑内5-羟色胺的合成、释放和利用都增加，合成超过利用，因此脑内5-羟色胺含量增加。参与脑内镇痛的中缝背核和中缝大核中含有丰富的5-羟色胺能神经元，前者的轴突组成上行投射纤维，后者的轴突(即下行抑制系统的一部分)下行至脊髓，损毁此两核团及投射纤维，或用5-羟色胺受体阻断剂阻断5-羟色胺能通路，都将减弱针刺镇痛效果。去甲肾上腺素上、下行纤维分别投射至脑和脊髓。激活脑内去甲肾上腺素能上行投射系统，对抗针刺镇痛；激活低位脑干发出的去甲肾上腺素能下行投射系统则加强针刺镇痛。但针刺激活多巴胺能系统时，却削弱或对抗针刺镇痛作用。中枢乙酰胆碱能系统被激活时也增加针刺镇痛。递质与调质间的作用是相互影响的，如内阿片肽释放可以通过抑制去甲肾上腺素能神经元的活动而实现其镇痛效应，而多巴胺系统对内阿片肽系统的释放有一定的抑制性作用。
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③针刺镇痛耐受与八肽胆囊收缩素(CCK-8) 针刺镇痛耐受是指由于长时间针刺或反复多次针刺后，针刺镇痛效应降低的一种现象，或简称针刺耐受(acupuncture tolerance)。实际上，这种耐受现象在针灸临床上是常见的。常规门诊中，针灸隔日一次的治疗、每次针灸的时程、每个疗程的间隔等，均是这一现象的表现形式。目前的研究表明，电针退热过程中也有耐受现象。所以，针刺耐受应为针灸耐受 (acupuncture and moxibustion tolerance)的一部分，针灸耐受是指长时间或反复多次针灸过程中出现的针灸效应降低的现象。韩济生教授等于1979年提出 “多次电针可能引起某种程度的耐受”的观点。他们认为，既然脑内存在介导电针镇痛的内源性阿片肽，那么也就可能存在其对立面抗阿片肽。针对这一设想，经过十五年的研究，他们得出“中枢八肽胆囊收缩素是决定针刺镇痛和吗啡镇痛有效性的重要因素”、“电针镇痛有效性的个体差异决定于中枢阿片肽与八肽胆囊收缩素的相对平衡”的科学结论，其它的神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素也参与针刺耐受的过程。
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CCK-8在中枢神经系统中，抗阿片的作用及机制如图3-4。研究表明，CCK-8是对阿片作用的一种负反馈机制，不论是外源性摄入的阿片样物质，或是内源性的阿片肽，如由于电针刺激引起的阿片肽加速释放，都会作用于中枢神经系统的CCK神经元，使之释放CCK-8，从而削弱阿片样物质作用。这种反应可以看作是机体对阿片作用的一种负反馈反应，是一种自动的制约机制。不同的个体，CCK负反馈作用的速度和强度各不相同。速度越快，强度越大，则电针和吗啡的作用就越微弱(称为电针镇痛无效者或吗啡镇痛无效者)，镇痛的持续时间也越短暂(容易产生吗啡耐受和电针耐受)。CCK-8抗阿片的分子机制研究表明，无论在脑或脊髓，CCK-8都有抗阿片作用，这种作用有受体特异性(抗μ和抗κ，而不抗δ阿片镇痛作用)。CCK受体与阿片受体除了在细胞膜上发生交互影响，还可以在G蛋白水平发生交互影响，继而在调节细胞内钙水平上发生相互作用，即阿片类物质抑制细胞外钙通过钙通道内流，而CCK-8可通过IP3促进胞内钙库释放出游离钙，两者的作用恰恰相反。通过这些途径，CCK-8对阿片镇痛发生对抗作用，并促进了阿片耐受的发生。
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4.针刺镇痛的分子机制研究
(1)不同频率电针对中枢c-fos表达的影响：研究者采用2Hz和100Hz的电针、以c-fos表达作为神经元兴奋的标志，通过计数Fos样免疫组织化学(FIL)阳性细胞核的方法观察FOS蛋白，研究了针刺镇痛的神经通路，取得了与用经典生理学和神经药理学方法研究相同的结果。研究表明：①2Hz电针使下丘脑弓状核中出现大量的FIL，而100Hz电针信息很少到达此核；相反，100Hz电针使臂旁核中出现大量FIL细胞，而2Hz电针不引起该核团任何阳性反应。②许多核团显示出了频率响应的特异性，下丘脑的许多核团都对2Hz有较好的响应性，没有一个核团对高频有较好的响应性；而脑干网状结构的许多核团都对高频有较好的反应。③脑内的β内啡肽能神经元主要集中在弓状核，少量集中在孤束核，后者发出的纤维可下达脊髓，因此2Hz电针激活的β内啡肽系统不仅在脑内，也可能在脊髓内发挥镇痛作用。④脑干的中脑导水管周围灰质、中缝大核和中缝背核在内源性镇痛系统中起重要作用，无论是2Hz和100Hz的电针都激活这些核团，它们可能是两者共用的最后通路。⑤一般主为在刺激强度固定的情况下，频率越高则刺激越强，反应越大，但实验的结果并不支持这种假设。前脑的很多区域对高、低频率有同样强度的反应；在下丘脑和脑干的一些核团，2Hz电针引起的反应远远大于100Hz电针，表明不同脑区对不同频率信号有所偏好，也可称之为频率响应特异性。⑥有研究者将电针刺激归结为应激刺激，实际上实验中所用的电针强度是有限的(最大不超过3毫安)，对比于强烈应激刺激所引起的立即早期基因(IEGs)的表达，电针引起的反应要弱得多，中枢反应的范围也要窄得多。2Hz与100Hz的电针反应有如此明显的脑区差别，说明这不是一般的应激反应，而是有某种选择性的特定刺激。
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(2)不同频率电针对中枢3类阿片肽基因表达的影响：研究者利用原位杂交技术，观察了电针对中枢前脑啡肽原(PPE)、前强啡肽原(PPD)、前阿黑皮素(POMC)mRNA 的影响。结果表明：①2Hz电针促进PPE表达的作用大于100Hz电针。②100Hz电针促进PPD表达的作用大于2Hz电针。③总的说来，2Hz电针在脑内作用广泛，但它只能促进PPE表达；100Hz电针在脑内作用范围较窄，但主要促进PPD表达，但在某些脑区也可促进PPE的表达。④两种频率的电针均未能诱导POMCmRNA的显著增加。
以上研究表明不同频率电针针刺镇痛效应的差异与中枢相关基因的特异性表达有关，说明应用分子生物学理论和技术，可以从更深层次上阐明针刺镇痛的原理。
5.针刺镇痛原理研究的作用和意义 针刺镇痛原理研究，第一次用现代科学的理论和方法证明了我国传统医学针刺疗法的科学性，这极大地推动了针灸学科的现代化进程，使针灸疗法逐渐被世界主流医学所认同；同时，也促进了我国在疼痛生理学方面的研究，所以说，针刺镇痛的原理研究对促进我国生命科学的发展起到了积极作用。
针刺镇痛原理研究是针灸学走向世界的基础。针刺镇痛原理研究的成功推动了针灸学术的发展：(1)传统的针灸技术是可以与现代科学相融合的，只要选准研究切入点，针灸学的实践经验和观点是可以被现代科学所认识的。(2)传统针灸学所蕴含的对生命活动及疾病治疗规律性的认识，可以给研究者以独到的启示；挖掘、整理及揭示传统针灸学的科学内涵，是针灸学发展的必由之路。(3)针刺镇痛原理的研究培养了一支既有一定的传统针灸学基础又掌握现代科学理论和研究技术的针灸研究队伍，这是针灸学术深入发展的决定性因素。
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