苦参素药理作用的研究进展
苦参素(marine)是氧化苦参碱(oxymatrine,简称OM)和极少量氧化槐果碱的混合物,广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中,其中OM含量> 98% ,是苦参素中的主要成分。近年来国内外在研究和使用苦参类生物碱的过程中,进一步发现苦参素具有多方面的药理活性,是一类很有前途的药物。
由于历史原因,苦参素与OM在文献中经常互换使用,又由于苦参素的药理作用是由其中的OM产生的,故笔者对苦参素(包括OM)的药理作用及临床研究进展一并予以综述。苦参碱型生物碱均具有以苦参碱(Matrine,简称M)为代表的骨架结构,即属于四环的喹嗪啶类,分子骨架可看作二个喹嗪啶环的稠合体,M分子式为C15 H24N2O ,分子量258. 4。OM是M的N2氧化物,分子式为C15 H24N2O2 ,分子量264. 4。在一定条件下,M和OM可相互转化。
1 抗肝炎病毒作用
, http://www.100md.com 1. 1 药效学实验研究 陈小松等[ 1 ]研究表明: OM有抗乙型肝炎病毒作用,可降低乙型肝炎病毒(HBV)转基因小鼠肝脏内HBsAg和HBcAg的含量,且对两者作用一致,无选择性作用,增大剂量、延长作用时间并不能进一步提高疗效,可能与小鼠处于免疫耐受状态有关。
1. 2 治疗慢性病毒性肝炎的临床研究 我国是病毒性肝炎的高发区,目前应用较多的治疗药物为干扰素,但仅有30% ～50%慢性乙型肝炎(乙肝)患者对干扰素常规治疗有效,而又有相当一部分在治疗停止后复发,对慢性丙型肝炎患者的疗效还要低一点,且用干扰素治疗费用昂贵。近来应用的抗HBV药物———拉米夫定( lamivudine) 尽管口服该药6 个月后, 血清HBV2DNA阴转率达90% ,但HBeAg阴转率仅为29% ,停药后易复发,治疗费用昂贵,治疗过程中易形成耐药病毒株,所以寻找新的有效抗病毒药物,仍为当务之急。漆艳平等[ 2 ]的临床研究表明,苦参素注射液治疗慢性乙肝的疗效比较理想。王堂明等[ 3 ]临床观察单用苦参素注射液作抗乙肝病毒治疗,结果表明:苦参素注射液抗乙肝病毒作用近期疗效满意,血清HBeAg、HBV2DNA阴转率与干扰素相似。王永怡等[ 4 ]总结山西太原传染病医院等38个临床单位对1767例HBV2DNA阳性的慢性乙肝患者,使用OM 注射液3 个月(400 mg·d-1 , im) HBV2DNA转阴率44. 93%。李继强等[ 5 ]采用OM治疗慢性丙型肝炎患者17例,血清HCV2RNA阴转8例,转阴率47. 1%。
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临床上苦参素治疗慢性乙型和丙型病毒性肝炎有较好的疗效,且无明显的不良反应,价格低廉,可推广应用,对其远期疗效尚待进一步随访研究。
2 抗肝纤维化作用
近年来研究发现, OM具有抗肝纤维化作用。成 扬等[ 6 ]研究了OM对小鼠免疫性肝纤维化作用机制认为,OM具有良好的抗小鼠免疫性肝损伤、肝纤维化的作用,推测这种作用是通过包括免疫抑制在内的多种途径而起作用的。蒲云川等[ 7 ]观察了苦参素注射液的抗肝纤维化作用。结果表明苦参素治疗慢性乙肝,在肝功能好转同时,肝纤维化指标如HA、LN、CL IV等均较治疗前显著下降( P < 0. 01) ,显示出良好的抗肝纤维化作用。
3 免疫调节作用
李锐松等报道OM对某些免疫反应和免疫器官有抑制作用。冯亚珍等又报道昆明种小鼠口服苦参提取物(主要为M和OM) 2周后,发现脾细胞和胸腺细胞对ConA和脂多糖刺激的增殖反应、脾细胞产生白细胞介素22和腹腔巨噬细胞产生白细胞介素21的性能都明显低于正常对照组小鼠,这些结果表明苦参提取物在小鼠体内对T细胞、B细胞和腹腔巨噬细胞的免疫功能活性都有抑制作用[ 8 ]。
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临床上,慢性乙型和丙型病毒性肝炎患者常有免疫学异常。HBV 侵袭肝细胞并在其中复制后,可刺激机体的免疫系统,产生致敏淋巴细胞(细胞免疫)和特异性抗体(体液免疫) ,结果将病毒杀灭,同时肝细胞亦遭受损害,引起肝细胞坏死和炎症反应。因此,可利用苦参素的免疫调节作用来治疗慢性病毒性肝炎。
4 抗炎、抗变态反应作用
在临床上,苦参素对湿疹、接触性皮炎等皮肤炎症病变有较高的有效率和治愈率。近年有研究发现OM和M有抗变态反应作用,可抑制炎症递质的释放,可调节小鼠和大鼠腹腔肥大细胞组胺释放,可有效抑制IgE交联及组胺、白三烯等递质释放,并具有稳定细胞膜作用[ 9 ]。5 抗肿瘤作用 苦参素对多种动物的肿瘤有抑制作用,苦参素与环磷酰胺合用对艾氏癌实体型有协同抑制作用,主要机制之一为苦参素提高了环磷酰胺的代谢激活,而环磷酰胺引起白细胞降低的毒性明显降低,增强其抗肿瘤作用[ 10 ]。
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6 其他药理作用
苦参素有明显的强心[ 11 ] 、抗心律失常[ 12 ] 、降血压、平喘、清除自由基、抗辐射、镇静及镇痛作用,除此之外尚用于治疗阴道炎、寄生虫病(如滴虫病、兰氏贾第鞭毛虫病、钩端螺旋体病)及银屑病等,有关此方面的应用尚需积累更多的研究资料。
7 联合用药
文献报道苦参素与多种药物联合用药在临床上治疗慢性乙型肝炎取得了较好的疗效。梁惕湖等[ 13 ]用干扰素2γ联合苦参素治疗慢性乙型肝炎肝纤维化20例,结果合用组HBV2DNA阴转率高于单用组,且从组织纤维化程序及血清纤维化指标的改善来看,合用组的疗效明显优于单用组,表明联合治疗组具有一定的抗病毒和抗纤维化作用。
王幼萍[ 14 ]联合应用苦参素和单磷酸阿糖腺苷,结果显示,苦参素联合单磷酸阿糖腺苷与单用苦参素及单磷酸阿糖腺苷比较,对ALT复常及HBeAg阴转、抗HBe阳转有明显疗效( P <0. 05) ,说明两药联合应用有增强抗病毒作用。随访6及12个月,联合用药总有效率分别为47. 6%和46. 3%。说明有持续的抗病毒作用,疗效显著,与单用药物相比总有效率有显著差异( P < 0. 05) ,值得临床推广。
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辛立民等[ 15 ]用拉米夫定联合苦参素注射液治疗慢性乙型肝炎也取得了较好的疗效。
8 OM的药动学和药效学
动物实验表明,静脉注射OM后,血药浓度2时间曲线呈双指数型,符合二房室模型,血药浓度初期下降很快,以后血药浓度下降减慢。离体小鼠胃和小肠加OM温孵后,药物在胃中的变化比在肠中慢,温孵6 h,胃中尚存给药量的72. 4% ,此时肠中仅存给药量的16. 3% ,而M含量在肠中却增至86. 8%。肠内OM及M的含量相加,以μmol计,为给药量的100% ～103% ,胃中二者含量相加为96. 8% ～100. 0%。说明OM可能以等分子转化为M。小鼠体内实验时,以OM给小鼠灌胃,给药后OM在胃肠道的消失与离体肠实验结果相近,M在整体胃肠中的含量很少,但在离体肠实验中,随温孵时间延长,M的含量明显增高。因此OM口服后,在胃肠道可转化为M,后者较易被肠道吸收[ 16 ]。
王明雷等[ 17 ]通过离体和整体实验观察人肠内菌对OM的代谢,离体实验表明OM可被人肠内菌群代谢成M。给大鼠灌胃OM后,在血清中能同时检测到OM和M,说明在肠道内两种生物碱均可被吸收入血。
, http://www.100md.com
黄圣凯等[ 18 ]报道了OM在兔体内的药动学,实验表明静脉注射后经30 min体内药量达到平衡, 25 h后消除基本结束,为快速消除类药物。OM吸收后分布范围小,半衰期较短,消除快,血药浓度相对较高,这是因为氧的结构改变了药物的极性,从而改变了其药动学行为。在不同剂量给药时[ 19 ] ,M及OM各自的药动学参数均无明显变化,表明二者药动学性质为非剂量依赖性。M和OM的效应均明显滞后于血药浓度,即效应并不与血药浓度直接相关,而与效应室浓度呈良好的相关性,效应与效应室浓度之间的关系符合S型Emax模型。M的效应2效应室浓度S型曲线完全位于OM的上方,M的单位浓度效应强度始终大于OM。同样地在20和40 mg·kg21两种剂量时,M和OM各自的药效学参数也无明显变化,表明它们的药效学性质也为非剂量依赖
性。
9 动物急性毒性的研究
OM小鼠口服的LD50为867. 0 mg· kg -1 , 95%可信限为706. 7～1 064. 0 mg·kg-1 ,小鼠腹腔注射OM的LD50为558. 1mg·kg-1 , 95%可信限为516. 6～602. 9 mg·kg-1。从排泄途径看,OM以原形和M形式经肾排泄为主。提示临床应用该药时,应注意患者的肾功能,肾功能不全时应及时调整剂量。, http://www.100md.com(王新峰 ,李磊 ,韩国柱)
由于历史原因,苦参素与OM在文献中经常互换使用,又由于苦参素的药理作用是由其中的OM产生的,故笔者对苦参素(包括OM)的药理作用及临床研究进展一并予以综述。苦参碱型生物碱均具有以苦参碱(Matrine,简称M)为代表的骨架结构,即属于四环的喹嗪啶类,分子骨架可看作二个喹嗪啶环的稠合体,M分子式为C15 H24N2O ,分子量258. 4。OM是M的N2氧化物,分子式为C15 H24N2O2 ,分子量264. 4。在一定条件下,M和OM可相互转化。
1 抗肝炎病毒作用
, http://www.100md.com 1. 1 药效学实验研究 陈小松等[ 1 ]研究表明: OM有抗乙型肝炎病毒作用,可降低乙型肝炎病毒(HBV)转基因小鼠肝脏内HBsAg和HBcAg的含量,且对两者作用一致,无选择性作用,增大剂量、延长作用时间并不能进一步提高疗效,可能与小鼠处于免疫耐受状态有关。
1. 2 治疗慢性病毒性肝炎的临床研究 我国是病毒性肝炎的高发区,目前应用较多的治疗药物为干扰素,但仅有30% ～50%慢性乙型肝炎(乙肝)患者对干扰素常规治疗有效,而又有相当一部分在治疗停止后复发,对慢性丙型肝炎患者的疗效还要低一点,且用干扰素治疗费用昂贵。近来应用的抗HBV药物———拉米夫定( lamivudine) 尽管口服该药6 个月后, 血清HBV2DNA阴转率达90% ,但HBeAg阴转率仅为29% ,停药后易复发,治疗费用昂贵,治疗过程中易形成耐药病毒株,所以寻找新的有效抗病毒药物,仍为当务之急。漆艳平等[ 2 ]的临床研究表明,苦参素注射液治疗慢性乙肝的疗效比较理想。王堂明等[ 3 ]临床观察单用苦参素注射液作抗乙肝病毒治疗,结果表明:苦参素注射液抗乙肝病毒作用近期疗效满意,血清HBeAg、HBV2DNA阴转率与干扰素相似。王永怡等[ 4 ]总结山西太原传染病医院等38个临床单位对1767例HBV2DNA阳性的慢性乙肝患者,使用OM 注射液3 个月(400 mg·d-1 , im) HBV2DNA转阴率44. 93%。李继强等[ 5 ]采用OM治疗慢性丙型肝炎患者17例,血清HCV2RNA阴转8例,转阴率47. 1%。
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临床上苦参素治疗慢性乙型和丙型病毒性肝炎有较好的疗效,且无明显的不良反应,价格低廉,可推广应用,对其远期疗效尚待进一步随访研究。
2 抗肝纤维化作用
近年来研究发现, OM具有抗肝纤维化作用。成 扬等[ 6 ]研究了OM对小鼠免疫性肝纤维化作用机制认为,OM具有良好的抗小鼠免疫性肝损伤、肝纤维化的作用,推测这种作用是通过包括免疫抑制在内的多种途径而起作用的。蒲云川等[ 7 ]观察了苦参素注射液的抗肝纤维化作用。结果表明苦参素治疗慢性乙肝,在肝功能好转同时,肝纤维化指标如HA、LN、CL IV等均较治疗前显著下降( P < 0. 01) ,显示出良好的抗肝纤维化作用。
3 免疫调节作用
李锐松等报道OM对某些免疫反应和免疫器官有抑制作用。冯亚珍等又报道昆明种小鼠口服苦参提取物(主要为M和OM) 2周后,发现脾细胞和胸腺细胞对ConA和脂多糖刺激的增殖反应、脾细胞产生白细胞介素22和腹腔巨噬细胞产生白细胞介素21的性能都明显低于正常对照组小鼠,这些结果表明苦参提取物在小鼠体内对T细胞、B细胞和腹腔巨噬细胞的免疫功能活性都有抑制作用[ 8 ]。
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临床上,慢性乙型和丙型病毒性肝炎患者常有免疫学异常。HBV 侵袭肝细胞并在其中复制后,可刺激机体的免疫系统,产生致敏淋巴细胞(细胞免疫)和特异性抗体(体液免疫) ,结果将病毒杀灭,同时肝细胞亦遭受损害,引起肝细胞坏死和炎症反应。因此,可利用苦参素的免疫调节作用来治疗慢性病毒性肝炎。
4 抗炎、抗变态反应作用
在临床上,苦参素对湿疹、接触性皮炎等皮肤炎症病变有较高的有效率和治愈率。近年有研究发现OM和M有抗变态反应作用,可抑制炎症递质的释放,可调节小鼠和大鼠腹腔肥大细胞组胺释放,可有效抑制IgE交联及组胺、白三烯等递质释放,并具有稳定细胞膜作用[ 9 ]。5 抗肿瘤作用 苦参素对多种动物的肿瘤有抑制作用,苦参素与环磷酰胺合用对艾氏癌实体型有协同抑制作用,主要机制之一为苦参素提高了环磷酰胺的代谢激活,而环磷酰胺引起白细胞降低的毒性明显降低,增强其抗肿瘤作用[ 10 ]。
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6 其他药理作用
苦参素有明显的强心[ 11 ] 、抗心律失常[ 12 ] 、降血压、平喘、清除自由基、抗辐射、镇静及镇痛作用,除此之外尚用于治疗阴道炎、寄生虫病(如滴虫病、兰氏贾第鞭毛虫病、钩端螺旋体病)及银屑病等,有关此方面的应用尚需积累更多的研究资料。
7 联合用药
文献报道苦参素与多种药物联合用药在临床上治疗慢性乙型肝炎取得了较好的疗效。梁惕湖等[ 13 ]用干扰素2γ联合苦参素治疗慢性乙型肝炎肝纤维化20例,结果合用组HBV2DNA阴转率高于单用组,且从组织纤维化程序及血清纤维化指标的改善来看,合用组的疗效明显优于单用组,表明联合治疗组具有一定的抗病毒和抗纤维化作用。
王幼萍[ 14 ]联合应用苦参素和单磷酸阿糖腺苷,结果显示,苦参素联合单磷酸阿糖腺苷与单用苦参素及单磷酸阿糖腺苷比较,对ALT复常及HBeAg阴转、抗HBe阳转有明显疗效( P <0. 05) ,说明两药联合应用有增强抗病毒作用。随访6及12个月,联合用药总有效率分别为47. 6%和46. 3%。说明有持续的抗病毒作用,疗效显著,与单用药物相比总有效率有显著差异( P < 0. 05) ,值得临床推广。
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辛立民等[ 15 ]用拉米夫定联合苦参素注射液治疗慢性乙型肝炎也取得了较好的疗效。
8 OM的药动学和药效学
动物实验表明,静脉注射OM后,血药浓度2时间曲线呈双指数型,符合二房室模型,血药浓度初期下降很快,以后血药浓度下降减慢。离体小鼠胃和小肠加OM温孵后,药物在胃中的变化比在肠中慢,温孵6 h,胃中尚存给药量的72. 4% ,此时肠中仅存给药量的16. 3% ,而M含量在肠中却增至86. 8%。肠内OM及M的含量相加,以μmol计,为给药量的100% ～103% ,胃中二者含量相加为96. 8% ～100. 0%。说明OM可能以等分子转化为M。小鼠体内实验时,以OM给小鼠灌胃,给药后OM在胃肠道的消失与离体肠实验结果相近,M在整体胃肠中的含量很少,但在离体肠实验中,随温孵时间延长,M的含量明显增高。因此OM口服后,在胃肠道可转化为M,后者较易被肠道吸收[ 16 ]。
王明雷等[ 17 ]通过离体和整体实验观察人肠内菌对OM的代谢,离体实验表明OM可被人肠内菌群代谢成M。给大鼠灌胃OM后,在血清中能同时检测到OM和M,说明在肠道内两种生物碱均可被吸收入血。
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黄圣凯等[ 18 ]报道了OM在兔体内的药动学,实验表明静脉注射后经30 min体内药量达到平衡, 25 h后消除基本结束,为快速消除类药物。OM吸收后分布范围小,半衰期较短,消除快,血药浓度相对较高,这是因为氧的结构改变了药物的极性,从而改变了其药动学行为。在不同剂量给药时[ 19 ] ,M及OM各自的药动学参数均无明显变化,表明二者药动学性质为非剂量依赖性。M和OM的效应均明显滞后于血药浓度,即效应并不与血药浓度直接相关,而与效应室浓度呈良好的相关性,效应与效应室浓度之间的关系符合S型Emax模型。M的效应2效应室浓度S型曲线完全位于OM的上方,M的单位浓度效应强度始终大于OM。同样地在20和40 mg·kg21两种剂量时,M和OM各自的药效学参数也无明显变化,表明它们的药效学性质也为非剂量依赖
性。
9 动物急性毒性的研究
OM小鼠口服的LD50为867. 0 mg· kg -1 , 95%可信限为706. 7～1 064. 0 mg·kg-1 ,小鼠腹腔注射OM的LD50为558. 1mg·kg-1 , 95%可信限为516. 6～602. 9 mg·kg-1。从排泄途径看,OM以原形和M形式经肾排泄为主。提示临床应用该药时,应注意患者的肾功能,肾功能不全时应及时调整剂量。, http://www.100md.com(王新峰 ,李磊 ,韩国柱)